• -Concernant l'arrêt des bêtabloquants, cf. «Mises en garde et précautions».
• +Concernant l'arrêt des bêtabloquants, voir «Mises en garde et précautions».
• -Contenant les principes actifs valsartan, hydrochlorothiazide et amlodipine, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant les principes actifs valsartan, hydrochlorothiazide et amlodipine, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des troubles des voies biliaires. Il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contenant comme principe actif de l'hydrochlorothiazide, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (voir «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En raison de l'amlodipine qui est contenue dans Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +En raison de l'amlodipine qui est contenue dans Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, il convient d'envisager de commencer le traitement avec la plus faible dose disponible d'amlodipine. La posologie la plus faible d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha contient 5 mg d'amlodipine (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• +En l'absence de données sur la sécurité et l'efficacité, l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
• -Grossesse, allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).
• +Grossesse, allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Angio-œdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +Angiœdème héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• -Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable à la suite d'un infarctus du myocarde aigu.
• +Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable suite à un infarctus du myocarde aigu.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): cf. «Interactions»
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA): voir «Interactions».
• -Electrolytes sériques
• +Électrolytes sériques
• -Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne contient pas de bêtabloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours ce faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne contient pas de bêtabloquant et ne protège donc pas contre les risques liés à l'arrêt abrupt d'un traitement par bêtabloquant. Un tel arrêt doit toujours se faire par réduction progressive de la dose du bêtabloquant.
• -Comme il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et les taux de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• +En l'absence de données disponibles concernant l'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être utilisé avec une prudence particulière dans le traitement de l'hypertension chez les patients atteints d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou d'une sténose en présence d'un seul rein. Comme d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent augmenter les taux d'urée dans le sang et les taux de créatinine sérique chez les patients ayant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, il est recommandé de surveiller ces patients par mesure de sécurité.
• -Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Posologie/Mode d'emploi») et les patients atteints d'affections biliaires obstructives. Contenant comme principes actifs du valsartan, de l'hydrochlorothiazide et de l'amlodipine, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être administré avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (cf. Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Angio-œdème
• -Des angio-œdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angio-œdème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne doit plus leur être administré.
• +Une prudence particulière est recommandée en cas d'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi») et les patients atteints d'affections biliaires obstructives. Contenant comme principes actifs du valsartan, de l'hydrochlorothiazide et de l'amlodipine, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être administré avec une prudence particulière chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Angiœdème
• +Des angiœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une gêne au passage de l'air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angiœdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha doit être immédiatement interrompue chez les patients développant un angiœdème et un traitement adéquat ainsi qu'une surveillance doivent être effectués, jusqu'à la disparition complète et durable des signes et symptômes. L'administration d'adrénaline est nécessaire si la langue, la glotte ou le larynx sont atteints. Par ailleurs, des mesures doivent être prises pour maintenir la perméabilité des voies respiratoires du patient et Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne doit plus leur être administré.
• -Une aggravation d'une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde peuvent survenir après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• +Une aggravation d'une angine de poitrine ou la survenue d'un infarctus aigu du myocarde peut être observée après le début de l'administration ou après une augmentation de la dose d'amlodipine, en particulier chez les patients présentant une pathologie occlusive sévère des artères coronaires.
• -Lupus érythémateux disséminé
• -Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été observées au cours d'un traitement par diurétiques thiazidiques, y compris par hydrochlorothiazide.
• +Lupus érythémateux systémique
• +Une exacerbation ou une activation d'un lupus érythémateux systémique ont été observées au cours d'un traitement par diurétiques thiazidiques, y compris par hydrochlorothiazide.
• -Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été observée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• +Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre national danois du cancer, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été observée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.
• -Toxicité respiratoire aigüe
• +Toxicité respiratoire aiguë
• -Valsartan – Hydrochlorothiazide: Interactions concernant les deux composants
• +Valsartan – Hydrochlorothiazide: interactions concernant les deux composants
• -Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clearance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'utilisation concomitante.
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de thiazides. Les thiazides réduisant la clairance rénale du lithium, la toxicité du lithium peut être plus élevée après l'utilisation d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'utilisation concomitante.
• -Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline, respectivement de l'ergotamine en cas d'administration concomitante.
• +Les antagonistes du calcium peuvent interférer avec la théophylline et l'ergotamine, dont le métabolisme passe par le système du cytochrome P450. Comme on ne dispose actuellement d'aucune étude d'interactions avec la théophylline ou l'ergotamine et l'amlodipine, ni in vitro, ni in vivo, il est conseillé de contrôler régulièrement en début de traitement les taux sanguins de théophylline et de l'ergotamine en cas d'administration concomitante.
• -Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450. Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence des interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• +Comme le valsartan n'est que très légèrement métabolisé, on ne s'attend pas à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sous forme d'induction ou d'inhibition du métabolisme du système du cytochrome P450.
• +Bien que le valsartan soit fortement lié aux protéines plasmatiques, les essais in vitro n'ont pas mis en évidence des interactions reposant sur ce mécanisme avec une série d'autres substances également fortement liées aux protéines, telles que le diclofénac, le furosémide et la warfarine.
• -Autres antihypertenseurs: les thiazides renforcent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs (p.ex. guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR).
• +Autres antihypertenseurs: les thiazides renforcent l'effet antihypertenseur d'autres médicaments hypotenseurs p.ex., guanéthidine, méthyldopa, bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et inhibiteurs directs de la rénine (IDR).
• -Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium: l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être renforcé par l'administration concomitante d'autres diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium: l'administration concomitante de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Glucosides cardiotoniques (digitaliques): une hypokaliémie ou une hypomagnésémie provoquées par des thiazides peuvent favoriser des arythmies induites par les digitaliques (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium: l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide peut être renforcé par l'administration concomitante d'autres diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium: l'administration concomitante de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Glucosides cardiotoniques (digitaliques): une hypokaliémie ou une hypomagnésémie provoquées par des thiazides peuvent favoriser des arythmies induites par les digitaliques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Anticholinergiques: les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, vraisemblablement à cause de la diminution du péristaltisme gastrointestinal et du ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Anticholinergiques: les anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, vraisemblablement à cause de la diminution du péristaltisme gastrointestinal et du ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques, tels que le cisapride, peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• -Dantrolène (perfusion): lors d'expérimentations animales, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire en rapport avec une hyperkaliémie ont été observés suite à l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux.
• -En raison du risqué d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter d'administrer de manière concomitante des antagonistes du calcium tels que l'amlodipine aux patients chez qui un risque accru d'hyperthermie maligne est connu ou qui sont traités en raison d'une hyperthermie maligne.
• +Dantrolène (perfusion): lors d'expérimentations animales, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire en rapport avec une hyperkaliémie ont été observés suite à l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter d'administrer de manière concomitante des antagonistes du calcium tels que l'amlodipine aux patients chez qui un risque accru d'hyperthermie maligne est connu ou qui sont traités en raison d'une hyperthermie maligne.
• -On n'a pas trouvé d'interactions importantes avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Aucune interaction importante n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• -L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IEC), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène:
• -Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +L'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA II peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez ces patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA (IECA), des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou l'aliskirène
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des troubles de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) ont été observés plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARA, des IECA ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• -Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications»).
• +Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• -Les inhibiteurs de mTOR tels que, p.ex. le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• +Les inhibiteurs de mTOR, tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A et l'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A. Lors de l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR.
• -Tacrolimus: lors de l'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque accru de taux accrus de tacrolimus dans le sang. Pour éviter que le tacrolimus ne soit toxique, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus.
• +Tacrolimus: lors de l'administration concomitante avec l'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux de tacrolimus dans le sang. Pour éviter que le tacrolimus ne soit toxique, les taux sanguins de tacrolimus doivent être surveillés et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire lors de l'administration d'amlodipine à des patients traités par le tacrolimus.
• -Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.
• -Des études réalisées chez l'animal avec l'amlodipine ont montré une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombopénie chez le fœtus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• -Comme tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (cf. «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• +Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +En raison du mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Des lésions et la mort du fœtus ont été rapportées en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA (une classe spécifique de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)) chez des femmes enceintes au cours du deuxième et du troisième tiers de leur grossesse. En outre, sur la base de données rétrospectives, l'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au premier trimestre a été associé à un risque potentiel de malformations congénitales. Il existe des rapports d'avortements spontanés, d'oligohydramnios et de trouble de la fonction rénale du nouveau-né chez des femmes ayant pris accidentellement du valsartan.
• +Des études réalisées chez l'animal avec l'amlodipine ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'exposition in utero aux diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peut provoquer un ictère ou une thrombopénie chez le fœtus ou le nouveau-né et est éventuellement associée à d'autres effets indésirables qui sont survenus chez l'adulte. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut diminuer la perfusion utéro-placentaire. Ces médicaments n'étant pas en mesure de prévenir ou de modifier l'évolution d'une pré-éclampsie ou gestose EPH (en angl. edema, proteinuria, hypertension), ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• +Comme tous les principes actifs qui agissent directement au niveau du SRAA, Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha ne doit pas être pris par des femmes prévoyant une grossesse (voir «Contre-indications»). Les professionnels de la santé prescrivant des médicaments agissant sur le SRAA doivent informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel de ces médicaments pendant la grossesse.
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faut prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero doivent être soigneusement surveillés pour s'assurer d'une excrétion urinaire suffisante, de l'absence d'hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faut prendre toutes les mesures médicales nécessaires, telles qu'une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation.
• -Occasionnels: anorexie, hypercalcémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyponatrémie, prise de poids.
• +Occasionnels: anorexie, hypercalcémie, hyperlipidémie, hyperuricémie, hyponatrémie, gain pondéral.
• -Occasionnels: dorsalgies, gonflement articulaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgies, douleurs des extrémités.
• +Occasionnels: dorsalgies, gonflement articulaire, crampes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, douleurs aux extrémités.
• -Information supplémentaires sur les principes actifs isolés
• +Informations supplémentaires sur les principes actifs isolés
• -Occasionnels: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris peur).
• +Occasionnels: dépression, insomnie, sautes d'humeur (y compris anxiété).
• -Fréquents: envie de dormir, vertiges, céphalées.
• +Fréquents: somnolence, vertiges, céphalées.
• -Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modifications des habitudes d'aller à la selle (y compris diarrhée et constipation).
• +Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modifications des habitudes de défécation (y compris diarrhée et constipation).
• -Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, rash, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire.
• -Très rares: angio-œdème, érythème polymorphe, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité.
• +Occasionnels: alopécie, exanthème, purpura, décoloration cutanée, hyperhidrose, prurit, rash cutané, urticaire.
• +Très rares: angiœdème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermite exfoliative, photosensibilité.
• -Occasionnels: prise de poids, perte de poids.
• +Occasionnels: gain pondéral,, perte de poids.
• -Rares: sensation de vertiges.
• +Rares: endormissement.
• -Très rares: tests hépatiques anormaux, y compris augmentation de la bilirubine dans le sang.
• +Très rares: tests hépatiques anormaux, y compris augmentation de la bilirubine sanguine.
• -Très rares: angio-œdème, rash, exanthème.
• +Très rares: angiœdème, rash, exanthème.
• -Très rares: complications fœtale.
• +Très rares: complications fœtales.
• -Fréquence indéterminée: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
• +Fréquence inconnue: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
• -Très fréquents: (surtout en cas des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang.
• +Très fréquents: (surtout avec des doses plus élevées) hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang.
• -Rares: céphalées, vertiges, dépression.
• +Rares: céphalées, vertiges et dépression.
• -Fréquent: hypotension orthostatique qui peut être potentialisée par la prise d'alcool, des anesthésiques ou des sédatifs.
• +Fréquent: hypotension orthostatique qui peut être potentialisée par la prise d'alcool, d'anesthésiques ou de sédatifs.
• -Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème polymorphe, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.
• +Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème polymorphe, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé.
• -On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne les conséquences d'un surdosage avec Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges. Un surdosage avec l'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique grave et potentiellement prolongée a été rapportée, pouvant aboutir à un choc dont l'issue est fatale.
• -Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc dont l'issue est fatale a été décrite. Lors d'un surdosage d'hydrochlorothiazide, des nausées, une envie de dormir une hypovolémie, des troubles électrolytiques associés à des arythmies et des spasmes musculaires peuvent survenir.
• +On ne dispose actuellement d'aucune expérience en ce qui concerne les conséquences d'un surdosage avec Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha. Le symptôme prépondérant d'un surdosage avec du valsartan est vraisemblablement l'hypotension avec vertiges.
• +Suite à un surdosage d'amlodipine, des cas rares d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés, lesquels se sont manifestés tardivement (24 à 48 heures après la prise) et ont nécessité une assistance respiratoire. Des mesures de réanimation précoces (incluant un excès liquidien) visant à maintenir la circulation cardiaque et le débit cardiaque peuvent en être des déclencheurs.
• +Un surdosage d'amlodipine peut entraîner une vasodilatation périphérique marquée et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et éventuellement persistante pouvant aller jusqu'à un choc dont l'issue est fatale a été décrite.
• +Lors d'un surdosage d'hydrochlorothiazide, des nausées, une somnolence, une hypovolémie, des troubles électrolytiques associés à des arythmies et des spasmes musculaires peuvent survenir.
• -L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques. L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• +L'amlodipine inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans les cellules myocardiques et les cellules des muscles vasculaires lisses. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine repose sur un effet relaxant direct sur les cellules des muscles vasculaires lisses, ce qui aboutit à une réduction de la résistance vasculaire périphérique et à une baisse de la tension artérielle. Des données expérimentales laissent supposer que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaison dihydropyridine qu'aux sites de liaison non dihydropyridine. Les contractions des muscles du cœur et de la musculature vasculaire lisse dépendent du flux des ions calcium extracellulaires vers ces cellules à travers des canaux ioniques spécifiques.
• +L'administration de doses thérapeutiques d'amlodipine à des patients hypertendus déclenche une vasodilatation qui entraîne une baisse de la tension artérielle aussi bien en position allongée qu'en position assise. Cette réduction de la tension artérielle ne s'accompagne pas, en cas d'utilisation à long terme, d'une modification significative de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique en catécholamines.
• -Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale et traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisé à doses thérapeutiques sur des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.
• +Comme pour d'autres antagonistes du calcium, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et en mouvement (ou sous stimulation) ont révélé, en général, dans le cas de patients présentant une fonction ventriculaire normale et traités par amlodipine, une légère hausse de l'index cardiaque sans effet significatif sur le taux de contraction dP/dt, la pression ventriculaire gauche en fin de phase diastolique ou le volume. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine, utilisée à doses thérapeutiques chez des animaux et des êtres humains sains, n'a pas eu d'effet inotrope négatif, même lors d'une administration chez l'être humain en association avec des bêtabloquants.
• -Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la baisse tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent l'administration. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagnée d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• +Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur d'une dose orale unique se manifeste dans les 2 heures qui suivent la prise, la baisse tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent l'administration. En cas d'administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, pour tous les dosages, et elle se maintient en cas de traitement à long terme. L'arrêt brutal du valsartan ne s'est pas accompagné d'hypertension de rebond ou d'autres effets cliniques indésirables.
• -L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% étaient des Noirs.
• +L'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, chez des patients hypertendus. Au total, 2271 patients atteints d'une hypertension modérée à sévère (pression artérielle systolique/diastolique moyenne de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par amlodipine/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipine/valsartan 10/320 mg ou HCT/amlodipine 25/10 mg. L'association de principes actifs a été plus faiblement dosée au début de l'étude et les patients ont reçu la pleine dose dans la deuxième semaine. Au total, 55% des patients étaient de sexe masculin, 14% avaient 65 ans ou plus, 72% étaient caucasiens et 17% avaient la peau noire.
• -Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé (tmax = 3 h), la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23% ± 7%). Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme. La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 h environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• +Après administration orale, le valsartan est rapidement absorbé (tmax = 3 h), la quantité de substance absorbée variant cependant considérablement. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (variabilité 23% ± 7%). Le valsartan s'accumule peu en cas de prise journalière unique. Les concentrations plasmatiques étaient comparables chez l'homme et la femme.
• +La prise du valsartan pendant un repas diminue l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques (AUC) du valsartan d'environ 48% et sa Cmax d'environ 59%. Les concentrations plasmatiques du valsartan mesurées 8 heures environ après son administration sont toutefois semblables à jeun ou avec un repas. La diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, ce qui permet la prise de valsartan avec ou sans aliments.
• -Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 h et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h. Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• +Le valsartan présente une cinétique d'élimination multiexponentielle (demi-vie primaire alpha <1 heure et demi-vie terminale bêta env. 9 heures). La clairance plasmatique est d'environ 2 l/h. Environ 70% du valsartan résorbé sont éliminés par les fèces et 30% dans l'urine, principalement sous forme inchangée.
• -Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (cf. «Mises en garde de précautions»).
• +Les hépatopathies n'influencent pas sensiblement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide et n'imposent habituellement pas de réduction de la dose. Une prudence particulière est cependant recommandée lors de l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez des patients atteints de maladies biliaires obstructives et d'insuffisance hépatique sévère (voir «Mises en garde de précautions»).
• -La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est aussi fortement diminuée par rapport à celle de patients ayant une fonction rénale normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min). La prudence est donc recommandée lors de l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»). L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.
• +La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est aussi fortement diminuée par rapport à celle de patients ayant une fonction rénale normale (clairance rénale d'environ 300 ml/min). La prudence est donc recommandée lors de l'administration d'Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»). L'hydrochlorothiazide peut être éliminé par dialyse.
• -Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• +Des études de mutagénicité, de carcinogénicité et de toxicité sur la reproduction n'ont pas été réalisées avec l'association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car, il n'existe aucun indice d'interactions entre ces médicaments qui sont présents depuis longtemps sur le marché. Mais des études ont été conduites séparément avec l'amlodipine, le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité ou de carcinogénicité.
• -Sur la base des études classiques visant à évaluer la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'être humain.
• +Mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan 600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
• +Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan de 600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin. Lors d'une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), la progéniture de rates traitées par 600 mg/kg/jour au cours du dernier trimestre de la gestation et durant la lactation a présenté un taux de survie légèrement diminué et un léger retard de développement.
• -L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'être humain de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +L'hydrochlorothiazide ne s'est pas avéré être tératogène et n'a pas eu d'impact sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n'a été mis en évidence chez 3 espèces animales étudiées qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l'être humain de ~1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l'être humain) et à l'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• -Flacons en plastique:
• -Jeter tout contenu non utilisé six mois après la première ouverture du flacon en plastique.
• +Flacons en plastique: Jeter tout contenu non utilisé six mois après la première ouverture du flacon en plastique.
• -Janvier 2023.
• -Numéro de version interne: 5.1
• +Mars 2023.
• +Numéro de version interne: 6.1