• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Ramipril.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten Ramipril-Mepha 1.25 mg
• -1,25 mg Ramipril.
• -Teilbare Tabletten Ramipril-Mepha 2.5 mg
• -2,5 mg Ramipril.
• -Teilbare Tabletten Ramipril-Mepha 5 mg
• -5 mg Ramipril.
• -Teilbare Tabletten Ramipril-Mepha 10 mg
• -10 mg Ramipril.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hypertonie.
• -Langzeitprophylaxe nach Myokardinfarkt bei Patienten mit klinisch manifester Herzinsuffizienz.
• -Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz zur Unterstützung einer Behandlung mit Diuretika mit oder ohne Herzglykoside.
• -Verminderung des Risikos von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Patienten mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2.
• -Glomeruläre Nephropathie mit Proteinurie von über 3 g/Tag.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die Dosierung orientiert sich am erwünschten Effekt und individueller Verträglichkeit.
• -Hypertonie
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei Patienten, die nicht mit Diuretika vorbehandelt sind, 2,5 mg Ramipril 1× täglich. Eine Erhöhung der Dosis auf 5 mg bzw. auf 10 mg Ramipril 1× täglich kann in Abständen von 2-3 Wochen in Abhängigkeit vom therapeutischen Erfolg vorgenommen werden. Ãœbliche Erhaltungsdosis sind 2,5 mg bis 5 mg Ramipril täglich.
• -Falls der therapeutische Erfolg nach einer Behandlung mit 10 mg (höchst zulässige Tagesdosis) ungenügend ist, wird eine Kombination mit einem anderen Antihypertensivum, z.B. einem Diuretikum oder Kalziumantagonisten, empfohlen.
• -Herzinsuffizienz
• -Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis gesteigert werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 1 bis 2 Wochen zu verdoppeln. Ist eine Tagesdosis von 2,5 mg Ramipril oder mehr erforderlich, so kann diese auf einmal eingenommen oder auf zwei Gaben verteilt werden.
• -Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 10 mg Ramipril.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, kann gelegentlich nach der Initialdosis von Ramipril eine symptomatische Hypotonie auftreten. Das Diuretikum sollte deshalb, falls möglich, 2-3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden. Falls das Diuretikum nicht vorher abgesetzt werden kann, sollte die Initialdosis von Ramipril 1,25 mg betragen. Ãœber die Möglichkeit und Dauer einer solchen Therapiepause oder Dosisreduktion entscheidet im Einzelfall der Arzt.
• -Post-Myokardinfarkt
• -Ab 3. Tag nach Infarkt beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5 mg Ramipril täglich, aufgeteilt in zwei Einzeldosen von 2,5 mg morgens und abends. Bei Unverträglichkeit wird eine Anfangsdosierung von 1,25 mg Ramipril zweimal täglich für zwei Tage empfohlen. In beiden Fällen sollte die Dosierung in Abhängigkeit vom Ansprechen des Patienten erhöht werden. Eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril täglich ist zu erwägen bei Patienten, die mit einem Diuretikum vorbehandelt sind. Für die Erhaltungsdosierung wird eine zweimalige Gabe pro Tag von 5 mg Ramipril empfohlen. Eine Verdoppelung der Dosierung sollte nach Intervallen von 1-3 Tagen erfolgen. Zu einem späteren Zeitpunkt kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden. Die Maximaldosis beträgt 10 mg Ramipril täglich. Zur Behandlung der schweren Herzinsuffizienz (NYHA IV) unmittelbar nach dem Myokardinfarkt besteht noch zuwenig Erfahrung. Sollten diese Patienten dennoch behandelt werden, so wird empfohlen, mit der kleinst möglichen Tagesdosierung von 1,25 mg Ramipril zu beginnen. Die Dosierung darf dann nur mit äusserster Vorsicht erhöht werden.
• -Prävention bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und/oder Diabetes mellitus Typ 2
• -In Kombination mit Betablockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Lipidsenkern und Acetylsalicylsäure senkt Ramipril die Häufigkeit eines Myokardinfarktes, Schlaganfalls oder kardiovaskulärem Tod:
• -Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 2,5 mg Ramipril täglich. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit ist die Dosierung stufenweise zu erhöhen. Es wird empfohlen, die Dosis nach einer Woche Behandlung und dann nach weiteren drei Behandlungswochen zu verdoppeln, bis zu 10 mg täglich (1 Tablette Ramipril-Mepha 10 mg).
• -Hinweis: Dosierungsempfehlungen für die unten stehenden Risikogruppen sind identisch wie diese in Verbindung mit den anderen Indikationen, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»:
• -Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion;
• -Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel;
• -Patienten mit schwerer Hypertonie;
• -Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde;
• -Patienten mit Diuretika Vorbehandlung.
• -Nephropathie
• -Die empfohlene Anfangsdosierung von Ramipril-Mepha beträgt 1,25 mg Ramipril einmal täglich. Abhängig von der Verträglichkeit sollte die Dosis erhöht werden. Hierzu wird empfohlen, die Dosis im Abstand von 2 bis 3 Wochen zu verdoppeln. Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 5 mg Ramipril.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, sollte das Diuretikum 2 bis 3 oder mehr Tage (falls von der Wirkdauer des Diuretikums her erforderlich) vor Therapiebeginn abgesetzt werden oder zumindest die Dosis des Diuretikums verringert werden.
• -Patienten mit gleichzeitiger Leberinsuffizienz, siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Ramipril-Mepha bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 20 bis 50 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche) beträgt die Anfangsdosierung 1,25 mg Ramipril täglich. Die höchst zulässige Tagesdosis beträgt in diesen Fällen 5 mg.
• -Ist es nicht möglich, die Kreatinin-Clearance zu messen, so kann sie auf Grundlage des Serum-Kreatinin nach der folgenden Formel (Cockcroft-Formel) errechnet werden:
• -Männer: Kreatinin-Clearance (ml/min.) = KG (kg) × (140 – Alter [J]): 72 × Serum-Kreatinin (mg/dl).
• -Frauen: Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85.
• -Bei der Behandlung der Hypertonie oder nach Myokardinfarkt ist eine reduzierte Anfangsdosis von 1,25 mg Ramipril zu erwägen bei:
• -Patienten mit nicht vollständig korrigiertem Flüssigkeits- oder Salzmangel.
• -Patienten mit schwerer Hypertonie.
• -Patienten, bei denen eine hypotensive Reaktion ein besonderes Risiko bedeuten würde (z.B. bei relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefässe oder der Koronargefässe).
• -Bei älteren Patienten muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden. Die Nierenfunktion muss vor einer Behandlung mit Ramipril-Mepha abgeklärt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Bildung von Ramiprilat verzögert sein, wodurch es zu erhöhten Ramipril-Plasmaspiegeln kommt. Zudem kann die Elimination von Ramiprilat verzögert sein. Die Wirkung von Ramipril-Mepha kann erhöht oder erniedrigt sein.
• -Daher darf die Behandlung bei diesen Patienten nur unter strenger ärztlicher Ãœberwachung eingeleitet werden.
• -Maximale zulässige Tagesdosis: 2,5 mg.
• -Therapiedauer
• -Zumeist eine Langzeittherapie: die Dauer der Therapie bestimmt im Einzelfall der Arzt.
• -Korrekte Art der Einnahme
• -Ramipril-Mepha Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (etwa einem Glas Wasser) vor, während oder nach dem Essen einzunehmen.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte Allergie gegen Ramipril, andere ACE-Hemmer oder einen Hilfsstoff.
• -·Vorgeschichte von hereditärem oder idiopatischem Angioödem. Vorgeschichte von Angioödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist.
• -·Hämodynamisch relevante Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere) und bei hypotensiv oder hämodynamisch instabilen Patienten.
• -·Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <20 ml/min.) und Dialysepatienten liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• -·Eine gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und extrakorporalen Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führt, muss vermieden werden, da sonst schwere lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum Schock auftreten könnten. Solche extrakorporale Behandlungen schliessen Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux Membranen (z.B. Polyacrilnitril) und LDL-Apheresen mit Dextransulfat ein (Hinweise der Membranhersteller beachten).
• -·Einnahme von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Diabetikern (Typ 1 und Typ 2) oder Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
• -·Kombination mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
• -·Ramipril-Mepha darf im Falle einer Schwangerschaft nicht angewandt werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Behandlung mit Ramipril erfordert regelmässige ärztliche Kontrollen.
• -Von der Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die Kombination von Ramipril-Mepha mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) oder mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln wird abgeraten, da hierdurch im Vergleich zu einer Monotherapie insbesondere bei Patienten, die mit einer Behandlung beginnen und einen normalen bis hohen Blutdruck haben, das Risiko für Hypertonie, Synkopen, Hyperkaliämie sowie für Veränderungen der Nierenfunktion (bis hin zur akuten Niereninsuffizienz) steigt.
• -Die Anwendung von Ramipril-Mepha in Kombination mit Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten, die an Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) leiden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Ramipril-Mepha stellt keine First-line-Therapie des primären Hyperaldosteronismus dar.
• -Hyperstimuliertes Renin-Angiotensin-System
• -Bei der Behandlung von Patienten mit hyperstimuliertem Renin-Angiotensin-System ist besondere Vorsicht angezeigt. Es besteht ein erhöhtes Risiko eines akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion infolge der ACE-Hemmung. Eine erste Dosis oder eine erste Dosiserhöhung muss durch eine Blutdrucküberwachung solange begleitet werden bis dass keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
• -Eine Dehydratation, Hypovolämie oder Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden (bei Patienten mit Herzinsuffizienz muss dies allerdings gegenüber der Gefahr einer Volumenüberlastung abgewogen werden). Ist ein solcher Zustand klinisch relevant, darf die Behandlung mit Ramipril nur begonnen oder fortgesetzt werden, wenn gleichzeitig angemessene Vorkehrungen zur Verhinderung eines übermässigen Blutdruckabfalles und einer Verschlechterung der Nierenfunktion getroffen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems kann bei folgenden Patienten erwartet werden:
• -Patienten mit schwerer, insbesondere aber maligner Hypertonie;
• -Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen oder entwickeln könnten;
• -Patienten mit vorbestehender Diuretikatherapie;
• -Patienten mit Herzinsuffizienz (insbesondere einer schweren) und besonders dann, wenn diese noch zusätzlich mit anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential behandelt sind;
• -Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Mitralklappen- oder Aortenklappenstenose).
• -Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose. Ein Abbruch der Diuretikabehandlung kann erforderlich werden.
• -Patienten mit Lebererkrankungen; siehe weiter unten.
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen ausgeprägten Blutdruckabfall
• -Eine besonders sorgfältige Ãœberwachung zu Beginn der Behandlung ist auch erforderlich bei Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären (z.B. bei hämodynamisch relevanten Koronarstenosen oder cerebrovaskulären Stenosen).
• -Um das Ausmass einer akuten Blutdrucksenkung erfassen und nötigenfalls Gegenmassnahmen treffen zu können, muss im allgemeinen:
• -nach erstmaliger Gabe von Ramipril;
• -nach jeder ersten erhöhten Dosis;
• -nach erstmaliger zusätzlicher Gabe eines Diuretikums sowie
• -bei Erhöhung der Dosis eines zusätzlichen Diuretikums der Blutdruck so lange kontrolliert werden, bis keine weitere bedeutsame akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.
• -Bei schwerer begleitender Herzinsuffizienz und maligner Hypertonie sollte der Therapiebeginn sowie jede Dosisanpassung stationär erfolgen.
• -Ein zu starker Blutdruckabfall kann eine Flachlagerung des Patienten mit Anheben der Beine, Flüssigkeits- oder Volumenersatz sowie weitere Massnahmen erfordern.
• -Patienten mit Nierenerkrankungen
• -Besonders in den Anfangswochen der Behandlung sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, renovaskulärer Erkrankung (z.B. mit hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose oder bei hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose), vorbestehender Nierenfunktionsstörung und bei nierentransplantierten Patienten ist eine besonders sorgfältige Ãœberwachung im Hinblick auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion erforderlich. Weiterhin besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz ein Risiko zur Hyperkaliämie.
• -Patienten mit Lebererkrankungen
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann die Wirkung von Ramipril-Mepha entweder erhöht oder erniedrigt sein. Zusätzlich kann bei vorliegender schwerer Leberzirrhose mit Ödeme und/oder Aszites das Renin-Angiotensin-System signifikant aktiviert sein. Deshalb ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht angezeigt.
• -Laborwerte
• -Es werden regelmässige Kontrollen des Serum-Kaliums und des Serum-Natriums empfohlen. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind häufigere, bei gleichzeitiger Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika (z.B. Spironolacton) engmaschige Kontrollen erforderlich.
• -Bei gleichzeitiger Diuretikabehandlung sind regelmässige Kontrollen des Serum-Natriums notwendig.
• -Da bei älteren Patienten ebenfalls eine verminderte Nierenfunktion vorliegen kann, sollte die Ramiprilbehandlung der Nierenfunktion angepasst werden.
• -Chirurgie/Anästhesie
• -Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- oder Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin-II-Bildung und Aldosteronausschüttung reduziert sind. Als vorbeugende und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht.
• -Kaliumzusätze und kaliumsparende Diuretika: siehe «Interaktionen».
• -Leukopenie/Thrombozytopenie
• -Die Leukozyten sollten kontrolliert werden. Besonders zu Beginn der Therapie und bei den im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen, sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z B. Lupus erythermatodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können.
• -Treten Leukopenie- (z.B. Fieber, Lymphknotenschwellungen oder Tonsilitis) oder Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (Petechien, Purpura, oder schwer stillbares Zahnfleischbluten) auf, so ist Ramipril abzusetzen.
• -Angioödem
• -Ein Angioödem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») kann lebensbedrohlich werden und Notfallmassnahmen erfordern. Die Behandlung mit einem ACE-Hemmer muss unverzüglich abgebrochen werden. Ein Angioödem kann das Gesicht, die Zunge, die Lippe, den Stimmapparat und den Kehlkopf miteinbeziehen.
• -Auch intestinale Angioödeme sind unter ACE-Hemmern beobachtet worden.
• -Anaphylaktische Reaktionen während Hymenoptera-Desensibilisierung
• -In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung gegenüber Insektengift aufgetreten. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn die Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor der Desensibilisierung vorübergehend unterbrochen wurde. In diesem Fall darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.
• +Composition
• +Principe actif: Ramipril.
• +Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés Ramipril-Mepha 1.25 mg
• +1,25 mg ramipril.
• +Comprimés sécables Ramipril-Mepha 2.5 mg
• +2,5 mg ramipril.
• +Comprimés sécables Ramipril-Mepha 5 mg
• +5 mg ramipril.
• +Comprimés sécables Ramipril-Mepha 10 mg
• +10 mg ramipril.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypertension.
• +Prophylaxie à long terme après un infarctus du myocarde chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque cliniquement manifeste.
• +Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique pour soutenir un traitement diurétique avec ou sans glucoside cardiotonique.
• +Diminution du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral ou de décès d'origine cardio-vasculaire chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire élevé et/ou un diabète de type 2.
• +Néphropathie glomérulaire avec protéinurie supérieure à 3 g/jour.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie habituelle
• +La posologie est fixée cas par cas, suivant l'effet souhaité et la tolérance.
• +Hypertension
• +Sans traitement préalable par des diurétiques, la posologie initiale est de 2,5 mg par jour. En fonction du succès thérapeutique, la dose sera doublée au bout de 2 à 3 semaines environ, soit 5 mg resp. 10 mg par jour. En traitement d'entretien, la dose est généralement de 2,5 à 5 mg de ramipril par jour.
• +Dans le cas où l'effet thérapeutique attendu n'a pas été obtenu avec les 10 mg (la dose quotidienne maximale), on conseille d'associer à Ramipril-Mepha un autre antihypertenseur, p.ex. un diurétique ou un antagoniste du calcium.
• +Insuffisance cardiaque
• +La posologie de départ recommandée est de 1,25 mg de ramipril une fois par jour. Selon la réponse du patient, la posologie peut être augmentée. A cet effet, il est conseillé de doubler la dose en l'espace de 1 à 2 semaines. Si une dose journalière de 2,5 mg de ramipril ou plus est nécessaire, celle-ci peut être prise en une ou deux fois.
• +La dose journalière maximale autorisée s'élève à 10 mg de ramipril.
• +Une hypotension peut survenir à la suite de la première prise de ramipril chez les patients traités également par un diurétique. C'est pourquoi il est conseillé d'interrompre le traitement diurétique 2 à 3 jours ou plus (selon la durée d'action du diurétique) avant la première administration du ramipril. Si cet arrêt n'est pas possible, on devra commencer le traitement avec une dose de 1,25 mg de ramipril. Le médecin décide pour chaque cas de la possibilité et de la durée d'une telle pause thérapeutique ou d'une réduction de la dose.
• +A la suite d'un infarctus du myocarde
• +3 jours après l'infarctus, la posologie de départ est de 5 mg de ramipril par jour, répartie en deux prises, une dose de 2,5 mg le matin et une dose de 2,5 mg le soir. Lors d'intolérance, on conseillera une posologie de départ de 1,25 mg de ramipril deux fois par jour durant deux jours. Dans les deux cas, la posologie doit être augmentée selon la réponse du patient. Une posologie de départ réduite à 1,25 mg de ramipril par jour est à envisager lors d'un prétraitement par un diurétique. On conseille 5 mg deux fois par jour pour un traitement d'entretien. Un doublement de la posologie ne devrait se faire que dans l'intervalle de 1 à 3 jours. Plus tard, la dose journalière ne nécessite qu'une seule prise. La dose maximale s'élève à 10 mg par jour. Il n'y a pas encore suffisamment d'expérience pour le traitement d'une insuffisance cardiaque sévère (NYHA IV) suite à un infarctus du myocarde. Si ces patients devraient malgré tout être traités, il faut commencer par la plus petite dose journalière s'élevant à 1,25 mg de ramipril. La posologie ne peut alors être augmentée qu'avec une très grande prudence.
• +Prévention chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire élevé et/ou un diabète de type 2
• +Associé à des bêtabloquants, des diurétiques, des antagonistes du calcium, des hypolipidémiants et l'acide acétylsalicylique, le ramipril diminue la fréquence des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ou des décès d'origine cardio-vasculaire:
• +la dose initiale recommandée est de 2,5 mg de ramipril par jour. Augmenter progressivement la posologie en fonction de la tolérance. Il est recommandé de doubler la dose au bout d'une semaine de traitement puis de trois semaines supplémentaires de traitement, pour arriver à une dose de 10 mg par jour (un comprimé de Ramipril-Mepha 10 mg).
• +Remarque: les recommandations posologiques pour les groupes à risque cités ci-dessous sont identiques à celles relatives aux autres indications (voir «Posologies spéciales»):
• +Patients insuffisants rénaux ou hépatiques;
• +Patients présentant un déficit hydrique ou salé incomplètement compensé;
• +Patients atteints d'hypertension artérielle sévère;
• +Patients, chez lesquels une réaction hypotensive représenterait un risque particulier;
• +Patients ayant été traités auparavant par des diurétiques.
• +Néphropathie
• +La posologie de départ recommandée de Ramipril-Mepha est de 1,25 mg de ramipril une fois par jour. Selon la tolérance, la posologie doit être augmentée. A cet effet, il est conseillé de doubler la dose en l'espace de 2 à 3 semaines. La dose journalière maximale autorisée s'élève à 5 mg de ramipril.
• +Chez les patients traités simultanément par un diurétique, il faut arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant le début du traitement (ou plus si la durée d'action du diurétique l'exige) ou tout au moins diminuer la dose du diurétique.
• +En cas d'insuffisance hépatique concomitante, voir «Posologies spéciales».
• +Posologies spéciales
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de Ramipril-Mepha chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée, en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
• +Insuffisance rénale
• +Pour les patients avec une perturbation modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min/1,73 m² de surface corporelle), la dose initiale devra être de 1,25 mg par jour et la dose maximale de 5 mg par jour.
• +S'il est impossible de mesurer la clairance de la créatinine, on peut la calculer à partir du taux sérique de créatinine en utilisant la formule suivante (formule de Cockcroft):
• +Chez l'homme: Clairance de la créatinine (en ml/min) = PC (kg) × (140 – âge en années) : 72 × taux sérique de créatinine (mg/dl).
• +Chez la femme: Multiplier le résultat par 0,85.
• +Lors du traitement de l'hypertension ou suite à un infarctus du myocarde, il faut envisager une dose initiale plus faible (1,25 mg de ramipril par jour):
• +en cas de déficit hydrique ou sodé incomplètement compensé,
• +d'hypertension artérielle sévère,
• +de même que dans les cas où une diminution excessive de la pression artérielle risquerait d'être dangereuse (p.ex. en présence de sténose vasculaire compromettant la perfusion du myocarde et du cerveau).
• +Chez les patients âgés, il faut effectuer un bilan de la fonction rénale avant d'instaurer un traitement par Ramipril-Mepha (voir «Mises en garde et précautions») et adapter la posologie en conséquence.
• +Insuffisance hépatique
• +En cas de perturbation de la fonction hépatique, la transformation du ramipril en ramiprilate peut être retardée, ce qui peut provoquer une augmentation du taux plasmatique de ramipril. L'excrétion du ramiprilate peut en outre être ralentie. L'effet de Ramipril-Mepha peut être renforcé ou amoindri. Chez ces malades, le début du traitement exige donc une surveillance médicale stricte.
• +La dose quotidienne maximale: 2,5 mg.
• +Durée du traitement
• +Pour la plupart des traitements à long terme: le médecin décide pour chaque cas de la durée du traitement.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés Ramipril-Mepha doivent être pris sans les croquer avant, pendant ou après les repas avec suffisamment de liquide (environ un verre d'eau).
• +Contre-indications
• +·Allergie connue au ramipril, aux autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (ECA) ou à l'un des excipients
• +·Antécédents d'angiooedème héréditaire ou idiopathique.
• +·Antécédents d'Å“dème de Quincke lors d'un traitement avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +·Une sténose de l'artère rénale hémodynamiquement sévère (sténose bilatérale ou rein unique) et des patients instables au niveau hypotension ou hémodynamique.
• +·L'expérience acquise avec Ramipril-Mepha chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) et chez les malades dialysés est insuffisante.
• +·Il faut éviter un traitement simultané par des inhibiteurs de l'ECA et des traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, car des réactions anaphylactoïdes sévères mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aller jusqu'à un choc, risqueraient sinon de se produire. De tels traitements extracorporels comprennent une dialyse, une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit (p.ex. polyacrylnitrile) et des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane (respecter les indications du fabricant de la membrane).
• +·Association avec des médicaments contenant de l'aliskiren chez des patients diabétiques (type 1 et type 2) ou souffrant d'une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min).
• +·Association avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +·Ramipril-Mepha ne doit pas être employé pendant la grossesse.
• +Mises en garde et précautions
• +Le traitement par le ramipril impose une surveillance médicale régulière.
• +Le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) en combinant le Ramipril-Mepha avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou avec des médicaments contenant de l'aliskiren n'est pas recommandé en raison de l'augmentation du risque d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë) comparé à une monothérapie, surtout chez les patients qui débutent un traitement et dont la tension est normale à élevée.
• +L'utilisation de Ramipril-Mepha en association avec l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir section «Contre-indications»).
• +Ramipril-Mepha ne représente pas un traitement de première intention pour l'hyperaldostéronisme primaire.
• +Hyperstimulation du système rénine-angiotensine
• +Une prudence particulière est recommandée lors du traitement des patients présentant une hyperstimulation du système rénine-angiotensine. Le risque de chute brutale de la tension artérielle et d'aggravation de la fonction rénale suite à l'inhibition de l'ECA est en effet élevé. L'administration de la première dose ou une première élévation de la dose doit s'accompagner d'une surveillance de la tension artérielle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus lieu de craindre une chute brutale de la tension artérielle.
• +Avant le début du traitement, corriger toute éventuelle déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée. (Chez les patients insuffisants cardiaques, il faut cependant mettre en balance le bénéfice de cette correction avec le risque d'une surcharge volémique.) Si ces anomalies sont cliniquement notables, le traitement par le ramipril ne peut être entrepris ou poursuivi que si l'on prend en même temps des mesures visant à éviter une hypotension excessive et une atteinte de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une activation significative du système rénine-angiotensine peut être attendue chez les patients suivants:
• +malades présentant une hypertension artérielle sévère, et en particulier maligne;
• +malades présentant ou risquant de présenter une déshydratation ou une déplétion sodée;
• +malades antérieurement traités par des diurétiques;
• +patients souffrant d'une insuffisance cardiaque (particulièrement sévère) et principalement lorsque ceux-ci doivent de plus être traités par d'autres substances à potentiel hypotenseur.
• +patients ayant une diminution du débit du ventricule gauche hémodynamiquement importante (p.ex. sténose de la valve aortique ou mitrale),
• +malades présentant une sténose de l'artère rénale à retentissement hémodynamique. Un arrêt du traitement diurétique peut être nécessaire.
• +Patients présentant des maladies hépatiques; voir ci-dessous.
• +Patients ayant un risque accru d'une chute tensionnelle prononcée
• +Une surveillance particulièrement importante doit être effectuée au début chez les patients qui seraient particulièrement mis en danger par une importante chute de pression indésirable (p.ex. lors de coronarosténoses hémodynamiquement importantes ou lors de sténoses cérébrovasculaires).
• +Pour pouvoir apprécier l'ampleur d'une hypotension aiguë et, au besoin, mettre en Å“uvre les mesures qui s'imposent, il faut généralement:
• +après la première prise et
• +après toute augmentation de la dose,
• +surveiller la tension artérielle jusqu'à ce qu'il n'y ait plus lieu d'attendre une diminution tensionnelle aiguë supplémentaire. Cela vaut également après la première prise d'un diurétique associé ou après l'augmentation de la dose de ce diurétique.
• +Lors d'une insuffisance cardiaque concomitante grave et dans le cas d'une hypertension maligne, le début du traitement ainsi que toute adaptation du dosage doivent se faire sous hospitalisation.
• +Une hypotension excessive peut nécessiter les mesures suivantes: allongement du malade avec les jambes surélevées, apport liquidien ou remplissage vasculaire, voire d'autres mesures thérapeutiques.
• +Patients présentant des maladies rénales
• +Il faut surveiller la fonction rénale, surtout pendant les premières semaines du traitement. La surveillance doit être particulièrement étroite en cas d'insuffisance cardiaque, en cas de maladie vasculaire rénale (p.ex. sténose de l'artère rénale n'ayant pas encore de retentissement hémodynamique ou sténose unilatérale de l'artère rénale, à retentissement hémodynamique), d'atteinte rénale préexistante ou d'antécédents de greffe du rein. En outre, le risque d'une hyperkaliémie demeure chez tout patient souffrant d'une insuffisance rénale.
• +Patients présentant des maladies hépatiques
• +Chez les patients présentant une fonction hépatique réduite l'effet de Ramipril-Mepha peut être renforcé ou amoindri. En outre le système rénine-angiotensine peut être activé significativement en cas de cirrhose hépatique sévère avec des Å“dèmes et/ou des ascites. Pour cette raison une prudence particulière est indiquée chez ces patients.
• +Valeurs de laboratoire
• +Il faut régulièrement contrôler le potassium et le sodium sérique. Ces contrôles doivent être particulièrement fréquents en cas d'atteinte rénale, de même qu'en cas d'association aux diurétiques épargneurs de potassium (p.ex. spironolactone).
• +En cas d'association aux diurétiques, il faut contrôler régulièrement le taux sérique de sodium.
• +Les personnes âgées peuvent présenter une diminution de leur fonction rénale, c'est pourquoi il convient d'adapter les doses à cette fonction rénale.
• +Chirurgie/anesthésie
• +En cas d'anesthésie (générale ou régionale) et d'hémorragie ou d'hypovolémie (p.ex. pendant une opération), il faut, lors de l'évaluation et du traitement de l'hypotension et de l'hypovolémie, tenir compte du fait que l'inhibition de l'enzyme de conversion diminue la synthèse d'angiotensine II et la sécrétion d'aldostérone. Pour le traitement préventif et curatif, on peut être amené à envisager un remplissage vasculaire ou l'administration d'angiotensine II.
• +Sels de potassium et diurétiques épargnant du potassium (voir «Interactions»).
• +Leucopénie/thrombocytopénie
• +Il faut contrôler la numération-formule leucocytaire; ces contrôles doivent être particulièrement fréquents en début de traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), ou ceux traités avec d'autres médicaments pouvant modifier la formule sanguine et chez les malades à risque définis à la rubrique «Effets indésirables».
• +S'il apparaît des signes de déficit immunitaire en rapport avec une leucopénie (p.ex. fièvre, tuméfactions ganglionnaires ou angine), il faut arrêter le traitement avec ramipril. Il en va de même s'il apparaît une tendance aux hémorragies, par suite d'une thrombopénie; elle se manifeste p.ex. par de pétéchies, purpura, ou bien des hémorragies gingivales difficiles à contrôler.
• +Å’dème de Quincke
• +Un Å“dème angioneurotique (voir «Effets indésirables») peut mettre la vie en danger et exiger des mesures d'urgence. Le traitement par un inhibiteur de l'ECA doit être arrêté immédiatement. Un syndrome angioneurotique peut aussi atteindre le visage, la langue, l'appareil vocal et le larynx.
• +Des Å“dèmes angioneurotiques intestinaux peuvent être observés lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA.
• +Réactions anaphylactiques durant une désensibilisation aux hyménoptères
• +Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques mettant la vie en danger peuvent survenir chez des patients traités par un inhibiteur de l'ECA lors d'une désensibilisation au venin d'un insecte. Ces réactions peuvent être diminuées lorsque l'on interrompt provisoirement le traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. Auquel cas le ramipril ne doit en outre pas être substitué par un bêtabloquant. Il peut arriver que des réactions anaphylactiques surviennent après des piqûres d'insectes.
• -Da dieses Arzneimittel Lactose enthält, ist bei Patienten mit seltener erblicher Galactose-Unverträglichkeit, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Vorsicht geboten.
• -Hypoglykämie bei Diabetikern
• -Siehe «Interaktionen».
• -Interaktionen
• -Kontraindizierte und nicht empfohlene Kombinationen
• -Extrakorporale Behandlungen, die zu einem Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, wie z.B. Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen oder LDL-Apheresen mit Dextransulfat: Gefahr von schweren anaphylaktoiden Reaktionen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsalze: Gefahr einer Hyperkaliämie. Gleichzeitige Behandlung mit kaliumretinierenden Diuretika oder Kaliumsalzen erfordert eine enge Ãœberwachung des Serumkaliumspiegels.
• -Die Kombination von Ramipril-Mepha mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 und Typ 2) oder mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz kontrainidiziert. Ebenfalls wird bei anderen Patientenkategorien davon abgeraten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Die Kombination von Ramipril-Mepha mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA-II) ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Kombination unter Vorsichtsmassnahmen oder besonderer Aufmerksamkeit
• -Die Kombination von Ramipril mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, trizyklische Antidepressiva, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung potenzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vermehrte Kochsalzzufuhr mit der Nahrung kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril vermindern.
• -Gefässverengende Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Ramipril-Mepha beeinträchtigen; eine engmaschige Blutdruckkontrolle wird empfohlen.
• -Wie bei anderen ACE-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung bei Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika einnehmen (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), vermindert werden. Zudem kann eine gleichzeitige Behandlung von ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und zu einer Zunahme des Serumkaliums führen.
• -Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren und so zu erhöhtem Lithiumspiegel und erhöhter Lithiumtoxizität führen. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.
• -Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.
• -Bei Patienten, die Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika und andere blutbildverändernde Substanzen einnehmen, können Blutbildveränderungen auftreten.
• -Mit Antidiabetika (Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide) besteht die Möglichkeit einer verstärkten Blutzuckersenkung. Es wird vermutet, dass ACE-Hemmer die Insulinsensititivät des Gewebes erhöhen. Diabetiker sollten daher auf das Auftreten hypoglykämischer Reaktionen hingewiesen und entsprechend überwacht werden.
• -Ramipril kann die Wirkung von Alkohol verstärken.
• -Desensibilisierungstherapie: Die Wahrscheinlichkeit von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und deren Schweregrad ist unter ACE-Hemmung erhöht.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Vildagliptin behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und mTOR-Hemmern (mTor: Ziel des Rapamycins bei Säugetieren) behandelt wurden, kam es zu einem verstärkten Auftreten von Angioödemen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Ramipril-Mepha darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Eine Einnahme von Ramipril-Mepha im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt.
• -Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht. Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Ramipril ist daher eine Schwangerschaft auszuschliessen. Wenn auf die ACE-Hemmer-Therapie nicht verzichtet werden kann, sind Verhütungsmassnahmen zu ergreifen.
• -Ist eine Schwangerschaft beabsichtigt, so muss die Behandlung der Hypertonie mit ACE-Hemmern beendet oder durch eine andere Behandlungsform ersetzt werden.
• -Stillzeit
• -Im Tierversuch wurde gezeigt, dass Ramipril in die Muttermilch übergeht. Zwar induzierte eine orale Einzeldosis Ramipril nicht nachweisbare Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch, aber die Auswirkungen multipler Dosen sind nicht bekannt. Angesichts der unzureichenden Datenlage zur Anwendung von Ramipril in der Stillzeit wird Ramipril-Mepha nicht empfohlen, weshalb in der Stillzeit eine Behandlungsalternative mit besser abgesichertem Sicherheitsprofil in Betracht zu ziehen ist, insbesondere beim Stillen von Früh- oder Neugeborenen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Eine Senkung des Blutdrucks kann Konzentrationsfähigkeit und Reaktionsvermögen und somit z.B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Auftretenshäufigkeit unerwünschter Wirkungen wird nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (lässt sich anhand der verfügbaren Daten nicht einschätzen). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge nachlassender Schwere genannt.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Gelegentlich: Eosinophilie.
• -Selten: Abnahme der Anzahl der Leukozyten einschliesslich Neutropenie oder Agranulozytose, Abnahme der Anzahl der Erythrozyten, Sinken des Hämoglobinspiegels, Abnahme der Anzahl der Thrombozyten.
• -Unbekannte Häufigkeit: Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, hämolytische Anämie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen (die Verabreichung von ACE-Hemmern begünstigt schwere anaphylaktische bzw. anaphylaktoide Reaktionen auf Insektenstiche), erhöhte Spiegel antinukleärer Antikörper.
• -Endokrine Störungen
• -Unbekannte Häufigkeit: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: erhöhte Kaliumspiegel im Blut.
• -Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit.
• -Unbekannte Häufigkeit: Hyponatriämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: depressive Verstimmung, Angstzustände, Nervosität, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen einschliesslich Schläfrigkeit.
• -Selten: Verwirrungszustände.
• -Unbekannte Häufigkeit: Aufmerksamkeitsstörungen (Konzentrationsschwierigkeiten).
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, leichte Benommenheit.
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksverlust, Geschmacksstörungen.
• -Selten: Zittern, Gleichgewichtsstörungen.
• -Unbekannte Häufigkeit: Minderdurchblutung des Gehirns einschliesslich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke, gestörte psychomotorische Fähigkeiten (verminderte Reaktionsfähigkeit), brennendes Gefühl, Parosmie (Geruchstäuschung).
• -Augenleiden
• -Gelegentlich: Sehstörungen einschliesslich verschwommenes Sehen.
• -Selten: Konjunktivitis.
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Selten: Hörstörungen, Ohrgeräusche.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Gelegentlich: Minderdurchblutung des Herzmuskels einschliesslich Angina pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Herzklopfen, peripheres Ödem.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Senkung des Blutdrucks, orthostatische Hypotonie (Störung des orthostatischen Regelsystems), Ohnmacht.
• -Gelegentlich: Flush.
• -Selten: Gefässstenose, Hypoperfusion (Verschlimmerung von Durchblutungsstörungen), Vaskularisation.
• -Unbekannte Häufigkeit: Raynaud-Syndrom.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Häufig: trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Atemnot.
• -Gelegentlich: Bronchospasmus einschliesslich Verschlimmerung von Asthma, verstopfte Nase.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: entzündliche Reaktionen des Magen-Darm-Trakts, Verdauungsstörungen, abdominale Beschwerden, Dyspepsie, Durchfall, Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Pankreatitis (es liegen vereinzelte Berichte über Fälle mit tödlichem Ausgang unter ACE-Hemmer-Therapie vor), erhöhte Pankreasenzyme, intestinales Angioödem, Schmerzen im Oberbauch einschliesslich Gastritis, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Selten: Glossitis.
• -Unbekannte Häufigkeit: Gingivostomatitis herpetica (entzündliche Reaktion in der Mundhöhle).
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme und/oder Bilirubinkonzentration.
• -Selten: cholestatischer Ikterus, Leberzellläsionen.
• -Unbekannte Häufigkeit: akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis (in seltenen Ausnahmefällen mit Todesfolge).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Ausschlag, insbesondere makulopapulös.
• -Gelegentlich: Angioödem (in seltenen Ausnahmefällen kann die Verlegung der Atemwege aufgrund eines Angioödems den Tod zur Folge haben), Juckreiz, Hyperhidrose (übermässiges Schwitzen).
• -Selten: Dermatitis exfoliativa, Urtikaria, Onycholysis.
• -Sehr selten: Photosensibilitätsreaktion.
• -Unbekannte Häufigkeit: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, psoriasiforme Dermatitis, psoriasiforme oder pemphigoide Exantheme und Enantheme, Alopezie.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen.
• -Gelegentlich: Gelenkschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion einschliesslich akuter Niereninsuffizienz, Erhöhung der Harnausscheidung, Verschlimmerung einer vorbestehenden Proteinurie, erhöhte Harnstoff- und Kreatininspiegel im Serum.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Gelegentlich: transitorische erektile Dysfunktion, verminderte Libido.
• -Unbekannte Häufigkeit: Gynäkomastie.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Fieber.
• -Selten: Asthenie.
• -Ãœberdosierung
• -Die klinischen Symptome einer Ãœberdosierung zeigen sich in der Regel in Form von übermässiger peripherer Vasodilatation (mit ausgeprägter Hypotonie und Schock), Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Als Massnahme, die der Elimination von noch nicht resorbiertem Ramipril dienen (wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbantien und Natriumsulfat, möglichst innerhalb der 1. halben Stunde) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die Vital- und Organfunktionen überwacht und nötigenfalls gesichert werden. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von α-adrenergen Agonisten und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Effektivität von forcierter Diurese, Änderungen des Urin pH, einer Dialyse oder Hämofiltration zur Beschleunigung der Elimination von Ramipril oder Ramiprilat vor. Wird dennoch eine Dialyse oder Hämofiltration erwogen, so siehe auch «Kontraindikationen».
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C09AA05
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Ramipril ist ein Inhibitor des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE-Hemmer), der als «pro-drug» vorliegt und nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch hepatische Esterasen in die aktive Form Ramiprilat umgewandelt wird. Ramiprilat steigert die Renin-Aktivität im Plasma und senkt gleichzeitig die Plasmakonzentration von Angiotensin II und Aldosteron.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Ramipril beruht im wesentlichen auf einer ACE-Hemmung. Als Folge davon wird die Angiotensin II-Konzentration vermindert, was zu einer Dilatation der peripheren Gefässe und Reduktion des Gefässwiderstandes führt. Es bestehen Hinweise darauf, dass das Gewebe-ACE des Gefässsystems – mehr als das frei zirkulierende ACE – der primäre Angriffspunkt für die hämodynamische Wirkung von Ramipril ist.
• -Das ACE ist mit der Kininase II, einem am Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym, identisch. Die ACE-Hemmung durch Ramipril hat deshalb wahrscheinlich auch einen Einfluss auf das Kallikrein-Kinin-Prostaglandin-System.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Hypertonie
• -Ein bis zwei Stunden nach Einnahme von Ramipril wird bei Patienten mit Hypertonie der Blutdruck sowohl in liegender als auch in stehender Position gesenkt. Der maximale Effekt wird 3-6 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht und hält in der Regel mit den empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden an.
• -Herzinsuffizienz
• -Durch eine Reduktion der Vor- und Nachlast führt Ramipril-Mepha zu einer Senkung der Arbeitsbelastung des Herzens. Die Herzleistung wird verbessert; das Herzminutenvolumen wird erhöht. Die Herzfrequenz bleibt im Allgemeinen unverändert oder wird bei Tachykardien gesenkt.
• -Ramipril-Mepha senkt die Mortalität bei Patienten nach Myokardinfarkt.
• -Risikominderung bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko
• -Bei Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter und normaler Auswurffraktion (≥40%) sowie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko aufgrund vaskulärer Erkrankung (wie manifeste koronare Herzkrankheit, Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit in der Anamnese) und/oder Diabetes mellitus vom Typ 2 mit zumindest einem zusätzlichen Risikofaktor (Mikroalbuminurie, Hypertonie mit einem systolischem Blutdruck >160 mm Hg oder einem diastolischen Blutdruck >90 mm Hg, Cholesterinspiegel >5,2 mmol/l, HDL-Cholesterinspiegel <0,9 mmol/l, Rauchen) wurde Ramipril in einer placebokontrollierten Studie an über 9200 Patienten zusätzlich zur Standardtherapie angewendet. Diese Studie zeigte, dass Ramipril die Häufigkeit von Myokardinfarkten, Schlaganfällen, oder kardiovaskulären Todesfällen hochsignifikant verringert. Ausserdem reduziert Ramipril die Gesamtsterblichkeit und verzögert das Entstehen bzw. die Progression einer Herzinsuffizienz.
• -Glomeruläre Nephropathie
• -Ramipril verlangsamt das Fortschreiten der Niereninsuffizienz und die Entwicklung von terminalen Nierenversagen. Die Wirkung von Ramipril-Mepha ist vorallem bei höheren Proteinuriewerten und einem grösseren Nierenschaden belegt.
• -Pharmakokinetik
• +Comme ce médicament contient du lactose, la prudence est recommandée chez les patients ayant une rare intolérance héréditaire au galactose, un déficit en Lapp lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
• +Hypoglycémie chez les diabétiques
• +Voir «Interactions».
• +Interactions
• +Associations contre-indiquées et non recommandables
• +Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement, comme par une dialyse ou une hémofiltration avec certaines membranes à fort débit ou des LDL-aphérèses avec du sulfate de dextrane: risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir «Contre-indications»).
• +Des diurétiques épargneurs de potassium et des sels de potassium: risque d'une hyperkaliémie. Un traitement concomitant par des diurétiques épargneurs de potassium requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
• +L'association de Ramipril-Mepha avec des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète (type 1 et type 2) ou d'insuffisance rénale modérée à sévère et n'est pas recommandée chez les autres catégories de patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +L'association de Ramipril-Mepha avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients (voir sections «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +Des associations sous précautions ou sous attention particulière
• +L'action antihypertensive peut être potentialisée par l'association de ramipril aux diurétiques ou d'autres substances susceptibles de provoquer une diminution de la tension artérielle (tels que les dérivés nitrés, les antidépresseurs tricycliques ou les anesthésiques) (voir «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +L'effet antihypertenseur du Ramipril-Mepha peut être diminué par un apport alimentaire excessif de sel.
• +Des sympathomimétiques vasoconstricteurs peuvent réduire l'action antihypertensive de Ramipril-Mepha; un contrôle fréquent de la tension artérielle est nécessaire.
• +Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, l'action antihypertensive peut être amoindrie en cas d'association aux anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'acide acétylsalicylique ou l'indométacine. En outre un traitement simultané des inhibiteurs de l'ECA et des antiphlogistiques non stéroïdiens peut mener à un risque élevé d'une détérioration de la fonction rénale et à une augmentation du taux sérique de potassium.
• +Comme pour tout médicament favorisant l'élimination du sodium, un abaissement du taux de lithium ne peut être exclu. Il en résulte un taux élevé du lithium et une toxicité accrue du lithium. Ce paramètre sera donc surveillé rigoureusement lors d'un traitement sous sels de lithium.
• +L'héparine renforce le risque d'une hyperkaliémie.
• +Le risque d'atteinte sanguine est accru en cas d'administration simultanée d'allopurinol, de médicaments immunosuppresseurs, de corticoïdes, de procaïnamide, de cytostatiques et d'autres médicaments et substances qui peuvent provoquer des anomalies de la numération sanguine.
• +Chez les malades qui reçoivent en même temps un traitement antidiabétique (p.ex. insuline, sulfamides hypoglycémiants, biguanides), il faut tenir compte du risque d'accentuation de la diminution de la glycémie. On suppose que les inhibiteurs de l'ECA augmentent l'hypersensibilité du tissu à l'insuline. Les diabétiques doivent donc être avertis de l'apparition de réactions hypoglycémiques, et surveillés en conséquence.
• +Le ramipril peut potentialiser l'effet de l'alcool.
• +Désensibilisation: la probabilité de réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes aux venins d'insectes et le degré de gravité de celles-ci sont augmentés sous inhibiteurs de l'ECA.
• +Une incidence accrue d'angioedème a été constatée chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs de l'ECA et le vildagliptin.
• +Une incidence accrue d'angioedème a été observée chez les patients traités par des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères).
• +Grossesse/Allaitement
• +Le Ramipril-Mepha ne doit pas être employé pendant la grossesse. La prise du Ramipril-Mepha pendant le 2e et 3e trimestre peut entraîner chez le fÅ“tus des lésions rénales et des malformations de la face et du crâne. Le fÅ“tus dans l'utérus maternel est exposé à un risque d'hypotension. Un faible poids à la naissance, une diminution de l'irrigation sanguine au niveau rénal et une anurie ont été observés chez de tels nouveau-nés. Chez les mères on a constaté un oligoamnios probablement en rapport avec la fonction rénale réduite du fÅ“tus. Après une telle exposition dans l'utérus maternel tous les nouveau-nés doivent être examinés au point de vue élimination urinaire, hyperkaliémie et tension artérielle. Si nécessaire, on prendra toutes les mesures médicales adéquates, comme par exemple une réhydratation ou une dialyse pour retirer l'inhibiteur de l'ECA de la circulation sanguine.
• +Avant d'entreprendre un traitement par le ramipril, il faut donc exclure l'éventualité d'une grossesse. Quand un inhibiteur de l'ECA est indispensable, il faut prendre des mesures contraceptives.
• +Si une grossesse est prévue, il faut arrêter le traitement de l'hypertension par l'inhibiteur de l'ECA ou le remplacer par une autre forme de traitement.
• +Allaitement
• +Des études chez des animaux allaitant ont montré que le ramipril passe dans le lait. Une dose orale unique de ramipril a induit un niveau indétectable de ramipril et de ses métabolites dans le lait maternel. Cependant l'effet de doses multiples n'est pas connu. Les informations disponibles sont insuffisantes en ce qui concerne l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement maternel. De ce fait, le Ramipril-Mepha n'est pas recommandé et un traitement alternatif possédant un profil de sécurité mieux établi, doit être envisagé durant la période d'allaitement, en particulier pendant l'allaitement du nouveau-né prématuré ou du nourrisson.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La diminution de la tension artérielle peut perturber les facultés de concentration et de vigilance, et, par-là, l'aptitude à prendre une part active à la circulation publique ou à utiliser des machines, et ce notamment en début de traitement et en cas d'association avec l'alcool.
• +Effets indésirables
• +Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: très fréquent: (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000); inconnue (ne peut pas être estimé avec les données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés de manière décroissante selon leur gravité.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Occasionnel: éosinophilie.
• +Rare: diminution du nombre de leucocytes incluant neutropénie ou agranulocytose, diminution du nombre d'érythrocytes, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquettes.
• +Fréquence inconnue: insuffisance médullaire, pancytopénie, anémie hémolytique.
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réactions anaphylactique ou anaphylactoïde (les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïde sévères à la suite de piqûres d'insectes sont favorisées lors de l'administration d'inhibiteur de l'ECA), augmentation du taux d'anticorps antinucléaires.
• +Troubles endocriniens
• +Fréquence inconnue: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: élévation du taux sanguin de potassium.
• +Occasionnel: anorexie, inappétence.
• +Fréquence inconnue: hyponatrémie.
• +Troubles psychiatriques
• +Occasionnel: humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil incluant somnolence.
• +Rare: état confusionnel.
• +Fréquence inconnue: troubles de l'attention (difficulté de concentration).
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquent: maux de tête, légers étourdissements.
• +Occasionnel: vertiges, paresthésie, agueusie, dysgueusie.
• +Rare: tremblement, trouble de l'équilibre.
• +Fréquence inconnue: ischémie cérébrale incluant accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire, trouble des facultés psychomotrices (diminution des facultés de réactions), sensation de brûlure, parosmie (troubles de l'odorat).
• +Troubles oculaires
• +Occasionnel: trouble de la vision incluant vision trouble.
• +Rare: conjonctivite.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Rare: trouble de l'audition, acouphènes.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnel: ischémie myocardique incluant angine de poitrine ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, palpitations, Å“dème périphérique.
• +Troubles vasculaires
• +Fréquent: diminution de la pression sanguine, hypotension orthostatique (trouble de la régulation orthostatique), syncope.
• +Occasionnel: flush.
• +Rare: sténose vasculaire, hypoperfusion (exacerbation de troubles de la perfusion), vascularite.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Raynaud.
• +Organes respiratoires (Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Fréquent: toux d'irritation non-productive, bronchite, sinusite, dyspnée.
• +Occasionnel: bronchospasme incluant une aggravation de l'asthme, congestion nasale.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: réactions inflammatoires du tractus gastro-intestinal, troubles digestifs, gène abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausée, vomissements.
• +Occasionnel: pancréatite (des cas d'issue fatale ont été exceptionnellement rapportés avec des inhibiteurs de l'ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, Å“dème de Quincke intestinal, douleurs dans le haut de l'abdomen incluant gastrite, constipation, sécheresse buccale.
• +Rare: glossite.
• +Fréquence inconnue: stomatite aphteuse (réaction inflammatoire de la cavité orale).
• +Troubles hépato-biliaires
• +Occasionnel: augmentation des enzymes hépatique et/ou de la concentration de bilirubine.
• +Rare: ictère cholestatique, lésions hépato-cellulaires.
• +Fréquence inconnue: défaillance hépatique aiguë, hépatites cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement avec issue fatale).
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: rash, en particulier maculo-papuleux.
• +Occasionnel: Å“dème de Quincke: très exceptionnellement l'obstruction des voies respiratoires résultant d'un Å“dème de Quincke peut avoir une issue fatale; prurit, hyperhydrose (transpiration excessive).
• +Rare: dermatite exfoliatrice, urticaire, onycholyse.
• +Très rare: réaction photosensible.
• +Fréquence inconnue: nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, érythèmes polymorphes, pemphigus, aggravation d'un psoriasis, dermatite psoriasiforme, exanthèmes et énanthèmes psoriasiformes ou pemphigoïdes, alopécie.
• +Troubles musculosquelettiques du tissu conjonctif et des os
• +Fréquent: crampes musculaires, myalgie.
• +Occasionnel: arthralgie.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnel: atteinte de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, augmentation de l'excrétion urinaire, aggravation d'une protéinurie préexistante, augmentation du taux sérique d'urée et de créatinine.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Occasionnel: impuissance érectile transitoire, diminution de la libido.
• +Inconnu: gynécomastie.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Fréquent: douleurs thoraciques, fatigue.
• +Occasionnel: fièvre.
• +Rare: asthénie.
• +Surdosage
• +Normalement un surdosage se manifeste par une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension sévère et choc), bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Le traitement se conforme au mode et au moment de la prise ainsi qu'au mode et au degré des symptômes. Les mesures d'urgence qui vont permettre l'élimination du ramipril non absorbé sont le lavage gastrique, l'administration d'adsorbants et de sulfate de sodium si possible durant la première demi-heure: en outre, les fonctions vitales et organiques seront étroitement surveillées par les soins intensifs. En cas d'hypotension, la substitution volémique par un soluté physiologique pourrait être complétée par l'administration d'agonistes α-adrénergiques et d'angiotensine II (si disponible).
• +On ne connaît pas encore l'efficacité d'une diurèse forcée, des variations du pH urinaire, d'une dialyse ou d'une hémofiltration pour accélérer l'élimination du ramipril ou du ramiprilate. Si l'on songe malgré tout à une dialyse ou à une hémofiltration, se référer au paragraphe «Contre-indications».
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C09AA05
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). C'est un promédicament qui est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate. Le ramiprilate entraîne une diminution de l'angiotensine II et de l'aldostérone ainsi qu'une élévation de l'activité rénine du plasma.
• +L'effet hypotenseur du ramipril repose essentiellement sur l'inhibition de l'ECA. En inhibant la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, le ramiprilate dilate les vaisseaux périphériques et diminue les résistances vasculaires. Les résultats de travaux expérimentaux suggèrent que les effets hémodynamiques et antihypertenseurs du ramiprilate pourraient être en grande partie expliqués par l'inhibition de l'enzyme de conversion présente dans certains tissus.
• +L'enzyme de conversion (identique à la kininase II) intervenant également dans la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, l'effet sur le système kalicréine-kinines prostaglandines contribue probablement aussi à l'effet antihypertenseur.
• +Efficacité clinique
• +Hypertension
• +La tension artérielle chez l'hypertendu baisse 1 à 2 heures après la prise du ramipril, ceci en position allongée et debout. L'effet maximal est atteint 3 à 6 heures après la prise du médicament et dure en règle générale – aux doses conseillées – au moins 24 heures.
• +Insuffisance cardiaque
• +Grâce à une réduction de la précharge et de la postcharge, le Ramipril-Mepha conduit à une diminution de la surcharge de travail du cÅ“ur. La fonction cardiaque sera améliorée; le débit cardiaque sera augmenté. La fréquence cardiaque demeure en général inchangée ou sera réduite lors de tachycardies.
• +Le Ramipril-Mepha diminue la mortalité des patients ayant eu un infarctus du myocarde.
• +Diminution du risque chez les patients ayant un risque cardio-vasculaire élevé
• +Le ramipril a été utilisé en plus du traitement standard dans une étude contrôlée contre placebo, chez plus de 9200 patients d'un âge supérieur ou égal à 55 ans, ayant une fraction d'éjection normale (≥40%) ainsi qu'un risque cardio-vasculaire élevé en raison d'une affection vasculaire (telle que cardiopathie coronaire manifeste, antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs) et/ou de diabète de type 2 avec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminurie, hypertension artérielle avec tension artérielle systolique >160 mm Hg ou tension artérielle diastolique >90 mm Hg, cholestérolémie >5,2 mmol/l, cholestérolémie HDL <0,9 mmol/l, tabagisme). Cette étude a montré que le ramipril diminue très significativement la fréquence des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux et des décès d'origine cardio-vasculaire. Par ailleurs, le ramipril réduit la mortalité globale et retarde la survenue et la progression d'une insuffisance cardiaque.
• +Néphropathie glomérulaire
• +Le ramipril ralentit la progression du trouble de la fonction rénale et le développement d'une insuffisance rénale définitive. L'action du Ramipril-Mepha est démontrée avant tout dans les protéinuries élevées et les lésions rénales importantes.
• +Pharmacocinétique
• -Die Absorption von Ramipril aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt nach oraler Gabe schnell und wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von einer Stunde erreicht.
• -Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolisiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2-4 Stunden nach der oralen Einnahme gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Gabe von Ramipril 28%.
• +Le ramipril est rapidement absorbé par le tractus digestif. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 heure. L'ingestion simultanée d'aliments influence peu l'absorption du ramipril.
• +Ramipril est hydrolysé par des estérases hépatiques en son métabolite actif, le ramiprilate (acide bicarbonique), dont le pic de concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du ramipril administré par voie orale est de 28%.
• -Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ca. am 4. Behandlungstag erreicht.
• -Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und die für Ramiprilat ca. 56%.
• -Metabolismus
• -Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.
• +Le volume de distribution du ramipril est d'environ 90 litres. Le volume de distribution relatif du ramiprilate est d'environ 500 litres. Lorsque le médicament est pris chaque jour à la dose conseillée, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre.
• +Le ramipril est fixé à 73% aux protéines sériques, le ramiprilate à 56%.
• +Métabolisme
• +Le promédicament ramipril subit un effet de premier passage hépatique (hydrolyse) qui est essentiel à la formation de l'unique métabolite actif, le ramiprilate. Le ramiprilate est par ailleurs dégradé en métabolites inactifs, tels que des acides glucuronconjugués et des esters de dicétopipérazine. Le ramiprilate est glucuronisé et transformé en ramiprilate de dicétopipérazine.
• -Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50-60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal elimierte Anteil ca. 30-50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und Galle ausgeschieden. Ca. 80-90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
• -Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13-17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4-5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
• -Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und erfordert eine Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Präklinische Daten
• -In chronischen Toxizitätsstudien wurden Blutbildveränderungen sowie eine Elektrolytverschiebung bei allen Spezies, inklusive Affen gefunden.
• -Mutagenität/Karzinogenität
• -Langzeituntersuchungen mit Ramipril an der Maus und an der Ratte ergaben keine neoplastische Eigenschaften. Ausführliche Mutagenitätsuntersuchungen in mehreren Systemen verliefen negativ.
• -Reproduktionstoxizität
• -Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität von Ramipril an der Ratte, am Kaninchen und am Affen erbrachten keine teratogenen Eigenschaften der Substanz.
• -Eine Verabreichung von Ramipril an Ratten während der Fetalperiode und während der Laktationszeit führt bei den Nachkommen ab Dosen von 10 mg/kg KG/Tag zu nicht reversiblen Schädigungen der Nieren (Nierenbeckenerweiterung).
• -Fertilitätsstörungen bei männlichen und weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet. Im Tierversuch geht Ramipril in die Muttermilch über.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C vor Feuchtigkeit geschützt in der Originalverpackung aufbewahren. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après absorption orale de 10 mg de ramipril marqué radioactivement, environ 40% de la radioactivité est éliminée dans les selles et 60% dans l'urine. Après injection intraveineuse de ramipril, 50-60% sont éliminés dans l'urine. Après injection intraveineuse de ramiprilate, 70% est éliminé dans les urines et 30-50% est éliminé par des voies non-urinaires. Suite à l'administration orale de 5 mg de ramipril à des patients avec un drain biliaire, environ les mêmes quantités de ramipril et de métabolites sont éliminées dans les urines et la bile au cours des 24 premières heures. Environ 80-90% des métabolites urinaires et biliaires ont été identifiés comme étant du ramiprilate ou des métabolites du ramiprilate.
• +La demi-vie effective significative pour le dosage, est de 13-17 heures dans des conditions de doses multiples. La demi-vie initiale de distribution et d'élimination est de 3 heures. La phase terminale d'élimination, marquée par un taux plasmatique de ramiprilate très faible, est d'environ 4-5 jours. Cette phase terminale d'élimination est indépendante de la dose et correspond à une saturation de la capacité de liaison enzymatique pour le ramiprilate. Malgré cette longue phase terminale, la concentration plasmatique en ramiprilate atteint au 4e jour un état d'équilibre après une administration journalière unique de 2,5 mg ou plus de ramipril.
• +Des tests de laboratoire ont démontré qu'il y a une inhibition totale et constante de 7 pmol/l de ramiprilate et un temps de demi-vie d'élimination du ramiprilate par l'enzyme de conversion de 10,7 heures. Même après deux semaines de traitement de patients sains et de patient souffrant d'hypertension par 1× 5 mg de ramipril, aucune accumulation significative de ramipril et de ramiprilate n'a pu être constatée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance rénale
• +L'insuffisance rénale ralentit l'excrétion rénale du ramipril et du ramiprilate, et nécessite un ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine.
• +Insuffisance hépatique
• +L'insuffisance hépatique ralentit la biotransformation du ramipril en son métabolite actif, le ramiprilate. Lors de doses élevées (10 mg de ramipril), l'élimination du ramiprilate est plus lente. C'est pourquoi il faut commencer le traitement avec de faibles doses chez de tels patients (voir «Posologies spéciales»).
• +Données précliniques
• +Des études de toxicité chronique ont montré des modifications de la formule sanguine ainsi qu'un déséquilibre électrolytique chez toutes les espèces, y compris le singe.
• +Potentiel tumorigène et mutagène
• +Les études à long terme sur le ramipril, réalisées sur des souris et des rats, n'ont mis en évidence aucune propriété néoplasique. Des études de mutagénicité détaillées portant sur différents systèmes se sont avérées négatives.
• +Toxicité de reproduction
• +Des études de toxicité de reproduction du ramipril réalisées sur des rats, des lapins et des singes n'ont mis en évidence aucune propriété tératogène de la substance.
• +L'administration de ramipril chez les rats durant la période fÅ“tale et durant la période de lactation a entraîné des lésions irréversibles des reins (élargissement du bassinet) chez la descendance à partir de doses de 10 mg/kg de poids corporel/jour.
• +Aucun trouble de la fertilité chez les mâles et les femelles (rats) n'a été observé.
• +Chez l'animal expérimental, le ramipril passe dans le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage comme suit: «EXP».
• +Remarques concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver à l'abri de l'humidité dans l'emballage d'origine. Tenir les médicaments hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ramipril-Mepha 1.25 mg Tabletten (nicht teilbar): 20 und 100 (B)
• -Ramipril-Mepha 2.5 mg Tabletten (teilbar, mit Bruchrille): 20 und 100 (B)
• -Ramipril-Mepha 5 mg Tabletten (teilbar, mit Bruchrille): 20 und 100 (B)
• -Ramipril-Mepha 10 mg Tabletten (teilbar, mit Bruchrille): 20 und 100 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Ramipril-Mepha 1.25 mg comprimés (non sécables): 20 et 100 (B)
• +Ramipril-Mepha 2.5 mg comprimés (sécable avec rainure): 20 et 100 (B).
• +Ramipril-Mepha 5 mg comprimés (sécable avec rainure): 20 et 100 (B).
• +Ramipril-Mepha 10 mg comprimés (sécable avec rainure): 20 et 100 (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2014.
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• -Interne Versionsnummer: 1.3
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2014.
• +Numéro de version interne: 1.3