• -·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Cosyrel, et des inhibiteurs de la néprilysine (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-oedème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +·L'utilisation concomitante d'IEC, dont Cosyrel, et des inhibiteurs de la néprilysine (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril) est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angio-oedème (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubritil/valsartan.
• -Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC, dont périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, Cosyrel doit être arrêté immédiatement. Le traitement avec le bêtabloquant doit être maintenu en utilisant uniquement le mono-composant et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
• +Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC, dont le périndopril (voir rubrique «Effets indésirables»). Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, Cosyrel doit être arrêté immédiatement. Le traitement avec le bêtabloquant doit être maintenu en utilisant uniquement le mono-composant et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème est limité à la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.
• -Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus): les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR peuvent être exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans troubles respiratoires) (voir rubrique «Interactions»).
• -L’utilisation concomitante des inhibiteurs de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) peut aussi augmenter le risque d’angio-œdème (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Les IEC, dont Cosyrel, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (p.ex. l’association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d’angio-oedème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par l’association de sacubitril/valsartan ou racécadotril.
• +L'utilisation concomitante d'IEC avec les inhibiteurs de la neprilysine (endopeptidase neutre, NEP) (par exemple l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple le sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d'angio-oedème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.
• +Les IEC, dont Cosyrel, ne doivent pas être co-administrés avec des inhibiteurs de la NEP (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril). Le risque d'angio-oedème peut en effet être accru chez les patients traités de manière concomitante par l'association de sacubitril/valsartan ou racécadotril.
• -Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• +Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont (parmi d'autres) une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple: héparine, autres IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥3 g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime ou encore le co-trimoxazole aussi connu comme triméthoprime/sulfamethoxazole) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique «Interactions»).
• -Comme d'autres bêtabloquants, bisoprolol peut accroître la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Un traitement par adrénaline ne montre pas toujours l'effet thérapeutique souhaité.
• +Comme d'autres bêtabloquants, le bisoprolol peut accroître la sensibilité aux allergènes et la sévérité des réactions anaphylactiques. Un traitement par adrénaline ne montre pas toujours l'effet thérapeutique souhaité.
• -Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d' insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).
• +Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d' insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).
• -Chez les patients subissant une opération chirurgicale importante ou au cours d'une anesthésie avec des agents provoquant une hypotension artérielle, périndopril peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être arrêté la veille de l'opération. En cas de survenue d'une hypotension artérielle présumée due à ce mécanisme, elle peut être compensée par une expansion volémique.
• +Chez les patients subissant une opération chirurgicale importante ou au cours d'une anesthésie avec des agents provoquant une hypotension artérielle, le périndopril peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine. Le traitement doit être arrêté la veille de l'opération. En cas de survenue d'une hypotension artérielle présumée due à ce mécanisme, elle peut être compensée par une expansion volémique.
• -Chez les patients présentant un phéochromocytome avéré ou suspecté, bisoprolol doit toujours être administré en association avec un alpha-bloquant.
• +Chez les patients présentant un phéochromocytome avéré ou suspecté, le bisoprolol doit toujours être administré en association avec un alpha-bloquant.
• +Médicaments augmentant le risque d'angio-œdème
• +L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-œdème (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus et triméthoprime. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie.
• +Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le COSYREL. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme: aliskirène, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, triamtérène ou amlodipine), les IEC, les ARA II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que ciclosporine ou tacrolimus, le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l'amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l'association de COSYREL avec les médicaments susmentionnés n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d'une surveillance fréquente de la kaliémie.
• -L'association sacubitril/valsartan ou racécadotril:
• -La co-administration d'un IEC, dont Cosyrel, avec des inhibiteurs de la NEP (p.ex. l'association sacubitril/valsartan ou racécadotril peut augmenter le risque d'angio-oedème (voir rubrique «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Liées à bisoprolol
• +Liées au bisoprolol
• -Liées à périndopril
• +Liées au périndopril
• -Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)
• -Les patients recevant simultanément un traitement par des inhibiteurs de mTOR sont exposés à un risque plus élevé d'angio-œdème (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfamethoxazole)
• -Les patients recevant simultanément co-trimoxazole (triméthoprime/sulfamethoxazole) ont un risque augmenté d'hyperkaliémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Pour l'utilisation de spironolactone dans l'insuffisance cardiaque voir ci-dessous.
• +Pour l'utilisation de spironolactone dans l'insuffisance cardiaque voir cidessous.
• -Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation de périndopril avec lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé.
• +Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé.
• -Liées à bisoprolol et à périndopril
• +Liées au bisoprolol et au périndopril
• -Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine ≥3 g/jour
• -Quand Cosyrel est administré simultanément à des AINS (tels que acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur de périndopril et de bisoprolol peut se produire.
• +Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l'acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour
• +Quand Cosyrel est administré simultanément à des AINS (tels que acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur du périndopril et du bisoprolol peut se produire.
• -L'utilisation concomitante avec des antihypertenseurs, des vasodilatateurs (comme trinitrine, les autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs) ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la pression artérielle (par ex., les antidépresseurs tricycliques, les barbituriques, les phénothiazines) peut accroître le risque d'effets hypotensifs de périndopril et de bisoprolol.
• +L'utilisation concomitante avec des antihypertenseurs, des vasodilatateurs (comme trinitrine, les autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs) ou d'autres médicaments susceptibles de diminuer la pression artérielle (par ex., les antidépresseurs tricycliques, les barbituriques, les phénothiazines) peut accroître le risque d'effets hypotensifs du périndopril et du bisoprolol.
• -Bêta-sympathomimétiques (par ex., isoprénaline, dobutamine): l'association avec bisoprolol peut diminuer les effets des deux agents.
• -Sympathomimétiques activant les récepteurs bêta- et alpha-adrénergiques (par ex., noradrénaline, adrénaline): l'association avec bisoprolol peut démasquer les effets vasoconstricteurs à médiation alpha-adrénergique de ces agents et induire une augmentation de la pression artérielle et une exacerbation d'une claudication intermittente. Ces interactions sont jugées plus probables avec les bêtabloquants non sélectifs.
• +Bêta-sympathomimétiques (par ex., isoprénaline, dobutamine): l'association avec le bisoprolol peut diminuer les effets des deux agents.
• +Sympathomimétiques activant les récepteurs bêta- et alpha-adrénergiques (par ex., noradrénaline, adrénaline): l'association avec le bisoprolol peut démasquer les effets vasoconstricteurs à médiation alpha-adrénergique de ces agents et induire une augmentation de la pression artérielle et une exacerbation d'une claudication intermittente. Ces interactions sont jugées plus probables avec les bêtabloquants non sélectifs.
• -Liées à bisoprolol
• +Liées au bisoprolol
• -L'utilisation concomitante peut potentialiser les effets systémiques de bisoprolol.
• +L'utilisation concomitante peut potentialiser les effets systémiques du bisoprolol.
• -Liées à périndopril
• +Liées au périndopril
• -Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque NYHA classe II-IV avec une fraction d'éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, il existe un risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association.
• +Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque NYHA classe II-IV avec une fraction d'éjection < 40 %, et précédemment traitée avec un IEC et un diurétique de l'anse, il existe un risque d'hyperkaliémie, potentiellement mortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association.
• -Liées à bisoprolol
• +Liées au bisoprolol
• -Liées à périndopril
• -Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)
• -Augmentation du risque d'angio-œdème imputable à la diminution de l'activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par gliptine, chez les patients co-traités avec un IEC.
• -
• +Liées au périndopril
• -Cosyrel est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
• +Cosyrel est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Bisoprolol exerce des effets pharmacologiques pouvant être délétères sur la grossesse et/ou sur le fœtus ou le nouveau-né (diminution de la perfusion placentaire associée à un retard de croissance, à la mort in utero, à l’avortement ou au travail prématuré) et des effets indésirables (par ex. hypoglycémie et bradycardie) peuvent se produire chez le fœtus et le nouveau-né. Les symptômes d’hypoglycémie et de bradycardie se produisent généralement pendant les 3 premiers jours de vie. Si un traitement par des bêtabloquants s’avère nécessaire, il est préférable de recourir à des agents bêta-1-sélectifs. Dans les études chez l’animal, une toxicité sur la reproduction a été observée aux doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le bisoprolol exerce des effets pharmacologiques pouvant être délétères sur la grossesse et/ou sur le fœtus ou le nouveau-né (diminution de la perfusion placentaire associée à un retard de croissance, à la mort in utero, à l'avortement ou au travail prématuré) et des effets indésirables (par ex. hypoglycémie et bradycardie) peuvent se produire chez le fœtus et le nouveau-né. Les symptômes d'hypoglycémie et de bradycardie se produisent généralement pendant les 3 premiers jours de vie. Si un traitement par des bêtabloquants s'avère nécessaire, il est préférable de recourir à des agents bêta-1-sélectifs. Dans les études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction a été observée aux doses élevées (voir rubrique «Données précliniques»)
• -Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de bisoprolol ou de périndopril, seuls ou en association, pendant l’allaitement. L'expérimentation animale (rats) a démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques») et on ignore si bisoprolol est excrété dans le lait maternel humain.
• +Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du bisoprolol ou du périndopril, seuls ou en association, pendant l'allaitement. L'expérimentation animale (rats) a démontré la présence de périndopril dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques») et on ignore si le bisoprolol est excrété dans le lait maternel humain.
• -Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le bisoprolol et le périndopril n’ont pas montré d’effets sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, le bisoprolol et le périndopril n'ont pas montré d'effets sur les performances reproductrices ou la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents de bisoprolol sont: céphalée, étourdissements, bradycardie, aggravation d'une insuffisance cardiaque, hypotension artérielle, froideur des extrémités, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
• +Les effets indésirables les plus fréquents du bisoprolol sont: céphalée, étourdissements, bradycardie, aggravation d'une insuffisance cardiaque, hypotension artérielle, froideur des extrémités, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, asthénie et fatigue.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l'utilisation depuis la mise sur le marché de bisoprolol et de périndopril administrés séparément et sont classés, conformément à la classification MedDRA, par système d'organe et par fréquence en suivant les conventions ci-dessous:
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l'utilisation depuis la mise sur le marché du bisoprolol et du périndopril administrés séparément et sont classés, conformément à la classification MedDRA, par système d'organe et par fréquence en suivant les conventions ci-dessous:
• -Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
• +Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.
• -Association de bisoprolol
• +Association de bisoprolol et périndopril.
• -Bisoprolol est un bêtabloquant hautement sélectif des récepteurs bêta-1-adrénergiques, dépourvu d'activité stimulante intrinsèque et d'effet de stabilisation de membrane pertinent. Il ne présente qu'une faible affinité pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux, ainsi que pour les récepteurs bêta-2 impliqués dans la régulation métabolique. En règle générale, bisoprolol ne devrait donc pas influer sur la résistance des voies aériennes et sur les effets métaboliques à médiation bêta-2. Sa sélectivité bêta-1 s'étend au-delà de l'intervalle des doses thérapeutiques.
• +Le bisoprolol est un bêtabloquant hautement sélectif des récepteurs bêta-1-adrénergiques, dépourvu d'activité stimulante intrinsèque et d'effet de stabilisation de membrane pertinent. Il ne présente qu'une faible affinité pour les récepteurs bêta-2 des muscles lisses des bronches et des vaisseaux, ainsi que pour les récepteurs bêta-2 impliqués dans la régulation métabolique. En règle générale, le bisoprolol ne devrait donc pas influer sur la résistance des voies aériennes et sur les effets métaboliques à médiation bêta-2. Sa sélectivité bêta-1 s'étend au-delà de l'intervalle des doses thérapeutiques.
• -Périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
• -Périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.
• +Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallicréine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).
• +Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.
• -Bisoprolol n'exerce aucun effet inotrope négatif significatif.
• -Bisoprolol atteint son maximum d'effet 3-4 heures après l'administration. En raison de sa demi-vie de 10-12 heures, bisoprolol agit pendant 24 heures.
• -Bisoprolol atteint généralement son effet hypotensif maximum en 2 semaines.
• -En administration aiguë aux patients atteints de coronaropathie sans insuffisance cardiaque chronique, bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, les résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l'activité rénine plasmatique est proposée comme mécanisme d'action sous-tendant l'effet antihypertenseur des bêtabloquants.
• -Bisoprolol atténue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques. Il en résulte une diminution de la fréquence et de la contractilité cardiaques, responsables d'une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde, ce qui est l'effet désiré en cas d'angor associé à une coronaropathie sous-jacente.
• +Le bisoprolol n'exerce aucun effet inotrope négatif significatif.
• +Le bisoprolol atteint son maximum d'effet 3-4 heures après l'administration. En raison de sa demi-vie de 10-12 heures, le bisoprolol agit pendant 24 heures.
• +Le bisoprolol atteint généralement son effet hypotensif maximum en 2 semaines.
• +En administration aiguë aux patients atteints de coronaropathie sans insuffisance cardiaque chronique, le bisoprolol diminue la fréquence cardiaque et le volume d'éjection et donc le débit cardiaque et la consommation d'oxygène. En administration chronique, les résistances périphériques initialement élevées diminuent. La diminution de l'activité rénine plasmatique est proposée comme mécanisme d'action sous-tendant l'effet antihypertenseur des bêtabloquants.
• +Le bisoprolol atténue la réponse sympatho-adrénergique en bloquant les récepteurs bêta-adrénergiques cardiaques. Il en résulte une diminution de la fréquence et de la contractilité cardiaques, responsables d'une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde, ce qui est l'effet désiré en cas d'angor associé à une coronaropathie sous-jacente.
• -Périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
• -Périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
• +Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
• +Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
• -Au total, 2647 patients ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83% (n = 2202) appartenaient à la classe NYHA III et 17% (n = 445) à la classe NYHA IV. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (fraction d'éjection <35% à l'échocardiographie). La mortalité totale a diminué de 17,3% à 11,8% (réduction relative 34%). Une diminution des morts subites (3,6% versus 6,3%, réduction relative 44%) et une diminution du nombre d'épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12% versus 17,6%, réduction relative 36%) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel suivant la classification NYHA a été mise en évidence. Pendant l'instauration et l'ajustement de bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53%), hypotension artérielle (0,23%) et décompensation aiguë (4,97%) ont été observées, mais elles n'ont pas été plus fréquentes que dans le groupe placebo (0%, 0,3% et 6,74%). Le nombre des accidents vasculaires cérébraux fatals et invalidants pendant toute la durée de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
• -L'étude CIBIS III a évalué 1010 patients âgés de ≥65 ans et atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC; classe NYHA II ou III) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35%, qui n'avaient jamais reçu auparavant d'IEC, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités avec une association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par bisoprolol ou énalapril.
• -On a noté une tendance à une plus grande fréquence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique lorsque bisoprolol était utilisé pendant le traitement initial de 6 mois. La non-infériorité de bisoprolol en premier par rapport à énalapril en premier n'a pas été démontrée par l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d'instauration du traitement de l'ICC aient donné une fréquence comparable du critère de jugement principal combiné (décès plus hospitalisations) à la fin de l'étude (32,4% dans le groupe bisoprolol en premier versus 33,1% dans le groupe énalapril en premier; population per-protocole). L'étude montre que bisoprolol peut également être utilisé chez les patients âgés atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
• +Au total, 2647 patients ont été inclus dans l'étude CIBIS II. 83 % (n = 2202) appartenaient à la classe NYHA III et 17 % (n = 445) à la classe NYHA IV. Ils présentaient une insuffisance cardiaque systolique symptomatique stable (fraction d'éjection < 35 % à l'échocardiographie). La mortalité totale a diminué de 17,3 % à 11,8 % (réduction relative 34 %). Une diminution des morts subites (3,6 % versus 6,3 %, réduction relative 44 %) et une diminution du nombre d'épisodes d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (12 % versus 17,6 %, réduction relative 36 %) ont été observées. Enfin, une amélioration significative de l'état fonctionnel suivant la classification NYHA a été mise en évidence. Pendant l'instauration et l'ajustement du bisoprolol, des hospitalisations pour bradycardie (0,53 %), hypotension artérielle (0,23 %) et décompensation aiguë (4,97 %) ont été observées, mais elles n'ont pas été plus fréquentes que dans le groupe placebo (0 %, 0,3 % et 6,74 %). Le nombre des accidents vasculaires cérébraux fatals et invalidants pendant toute la durée de l'étude a été de 20 dans le groupe bisoprolol et de 15 dans le groupe placebo.
• +L'étude CIBIS III a évalué 1010 patients âgés de ≥65 ans et atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée (ICC; classe NYHA II ou III) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35 %, qui n'avaient jamais reçu auparavant d'IEC, de bêtabloquants ou d'antagonistes de l'angiotensine. Les patients ont été traités avec une association de bisoprolol et d'énalapril pendant 6 à 24 mois après un traitement initial de 6 mois par bisoprolol ou énalapril.
• +On a noté une tendance à une plus grande fréquence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque chronique lorsque le bisoprolol était utilisé pendant le traitement initial de 6 mois. La non-infériorité du bisoprolol en premier par rapport à l'énalapril en premier n'a pas été démontrée par l'analyse per-protocole, bien que les deux stratégies d'instauration du traitement de l'ICC aient donné une fréquence comparable du critère de jugement principal combiné (décès plus hospitalisations) à la fin de l'étude (32,4 % dans le groupe bisoprolol en premier versus 33,1 % dans le groupe énalapril en premier; population per-protocole). L'étude montre que le bisoprolol peut également être utilisé chez les patients âgés atteints d'insuffisance cardiaque chronique légère à modérée.
• -Périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
• -Périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
• +Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.
• +Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.
• -L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87–100%.
• +L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 – 100 %.
• -Périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• -Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
• +Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.
• +Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.
• -Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
• -Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.
• -Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p <0,001).
• -Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2% correspondant à un RRR de 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
• -Dans un sous-groupe de patients de l'étude EUROPA traités avec des bêtabloquants, définis dans une analyse post-hoc, l'addition de périndopril aux bêtabloquants (n = 3789) a entraîné, par rapport aux bêtabloquants sans périndopril (n = 3745), une diminution absolue significative de 2,2% (réduction du risque relatif de 24%, IC à 95% [9,5; 36,4]) du critère composite constitué de la mortalité cardio-vasculaire, de l'infarctus du myocarde non fatal et/ou de l'arrêt cardiaque avec succès de la réanimation.
• +Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril 8 mg (équivalent au périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).
• +Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.
• +Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par périndopril à la dose de 8 mg (équivalent au périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] – p<0,001).
• +Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.
• +Dans un sous-groupe de patients de l'étude EUROPA traités avec des bêtabloquants, définis dans une analyse post-hoc, l'addition de périndopril aux bêtabloquants (n = 3789) a entraîné, par rapport aux bêtabloquants sans périndopril (n = 3745), une diminution absolue significative de 2,2 % (réduction du risque relatif de 24 %, IC à 95 % [9,5; 36,4]) du critère composite constitué de la mortalité cardio-vasculaire, de l'infarctus du myocarde non fatal et/ou de l'arrêt cardiaque avec succès de la réanimation.
• -La vitesse et l'importance de l'absorption de bisoprolol et de périndopril de Cosyrel ne sont pas significativement différentes, respectivement, de la vitesse et de l'importance de l'absorption de bisoprolol et de périndopril pris séparément en monothérapie.
• +La vitesse et l'importance de l'absorption du bisoprolol et du périndopril de Cosyrel ne sont pas significativement différentes, respectivement, de la vitesse et de l'importance de l'absorption du bisoprolol et du périndopril pris séparément en monothérapie.
• -Bisoprolol est presque totalement (>90%) absorbé par le tractus gastro-intestinal et, du fait de son faible métabolisme de premier passage hépatique (10% environ), sa biodisponibilité est de 90% environ après administration orale et indépendante de la prise de nourriture. Dans une zone posologique comprise entre 5 et 20 mg, la cinétique est linéaire.
• +Le bisoprolol est presque totalement (> 90 %) absorbé par le tractus gastro-intestinal et, du fait de son faible métabolisme de premier passage hépatique (10 % environ), sa biodisponibilité est de 90 % environ après administration orale et indépendante de la prise de nourriture. Dans une zone posologique comprise entre 5 et 20 mg, la cinétique est linéaire.
• -La liaison de bisoprolol avec les protéines du plasma est de 30% environ.
• -Bisoprolol étant moyennement lipophile, avec un coefficient de distribution de 4.8, son volume de distribution est moyennement élevé, malgré un taux de liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Le volume de distribution du bisoprolol est de 3,2 ±0.2 L/kg de poids corporel après administration i.v. Sa pharmacocinétique est donc indépendante de son taux de liaison protéinique. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques médicamenteuses provenant d'une compétition pour le site protéinique de bisoprolol dans le plasma sont improbables.
• -Bisoprolol passe dans le liquide céphalorachidien. Sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement celle de sa fraction libre plasmatique, non liée. Les données obtenues chez l'animal permettent d'établir que bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC (facteur 2) en comparaison avec la concentration plasmatique.
• -Chez l'animal, bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire: les concentrations fœtales sont donc plus faibles que les concentrations plasmatiques maternelles.
• -Le taux d'élimination de bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminé directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a jamais excédé 2% de la dose administrée.
• +La liaison du bisoprolol avec les protéines du plasma est de 30 % environ.
• +Le bisoprolol étant moyennement lipophile, avec un coefficient de distribution de 4.8, son volume de distribution est moyennement élevé, malgré un taux de liaison aux protéines plasmatiques relativement faible. Le volume de distribution du bisoprolol est de 3,2 ±0.2 L/kg de poids corporel après administration i.v. Sa pharmacocinétique est donc indépendante de son taux de liaison protéinique. Par conséquent, les interactions pharmacocinétiques médicamenteuses provenant d'une compétition pour le site protéinique du bisoprolol dans le plasma sont improbables.
• +Le bisoprolol passe dans le liquide céphalorachidien. Sa concentration dans le liquide céphalorachidien est approximativement celle de sa fraction libre plasmatique, non liée. Les données obtenues chez l'animal permettent d'établir que le bisoprolol ne s'accumule que faiblement dans le SNC (facteur 2) en comparaison avec la concentration plasmatique.
• +Chez l'animal, le bisoprolol ne traverse que faiblement la barrière placentaire: les concentrations fœtales sont donc plus faibles que les concentrations plasmatiques maternelles.
• +Le taux d'élimination du bisoprolol dans le lait maternel n'a pas encore été déterminé directement chez la femme. Chez l'animal, il n'a jamais excédé 2% de la dose administrée.
• +N.A.
• +
• -Bisoprolol est éliminé par deux voies. 50% sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite excrétés par les reins. Les 50% restants sont excrétés par les reins sous forme inchangée. La clairance totale est de 15 L/h environ. La demi-vie plasmatique est de 10-12 heures
• +Le bisoprolol est éliminé par deux voies. 50 % sont métabolisés par le foie en métabolites inactifs qui sont ensuite excrétés par les reins. Les 50 % restants sont excrétés par les reins sous forme inchangée. La clairance totale est de 15 L/h environ. La demi-vie plasmatique est de 10-12 heures.
• -La cinétique de bisoprolol est linéaire et indépendante de l'âge.
• -Troubles de la fonction hépatique et rénale
• +La cinétique du bisoprolol est linéaire et indépendante de l'âge.
• +Troubles des fonctions hépatique et rénale
• -Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.
• +Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.
• -Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre de périndoprilate. La liaison de périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et est concentration-dépendante.
• +Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et est concentration-dépendante.
• -Périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilat actif, périndopril produit 5 métabolites, tous actifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• -La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, Périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• +Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27%. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.
• +La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.
• -Périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
• +Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.
• -L'élimination de périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
• -La clairance de dialyse de périndoprilate est de 70 mL/min.
• -Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).
• +La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.
• +Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études sur la toxicité de la reproduction, bisoprolol n'a eu aucun effet sur la fertilité ou d'autres paramètres généraux de la reproduction.
• -Comme d'autres bêtabloquants, bisoprolol a exercé une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture et diminution du poids corporel) et embryo-fœtale (augmentation de l'incidence des résorptions, diminution du poids de naissance de la descendance, retard du développement physique) aux doses élevées, mais il n'a pas été tératogène.
• +Dans les études sur la toxicité de la reproduction, le bisoprolol n'a eu aucun effet sur la fertilité ou d'autres paramètres généraux de la reproduction.
• +Comme d'autres bêtabloquants, le bisoprolol a exercé une toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture et diminution du poids corporel) et embryo-fœtale (augmentation de l'incidence des résorptions, diminution du poids de naissance de la descendance, retard du développement physique) aux doses élevées, mais il n'a pas été tératogène.
• -Dans les études de toxicité chronique avec administration de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.
• -Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat ou la souris.
• -Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n’a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• +Dans les études de toxicité chronique avec administration de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés. Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez le rat ou la souris.
• +Les études de toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et à des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. De plus il a été démontré chez le rat la présence de périndopril dans le lait maternel. La fertilité n'a pas été altérée chez le rat, tant chez les mâles que chez les femelles.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Octobre 2019.
• +Novembre 2021