• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ixekizumab.
• -Hilfsstoffe: Natriumcitrat-Dihydrat, Citronensäureanhydrid, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Taltz 80 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -Jede Fertigspritze enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).
• -Taltz 80 mg Injektionslösung in einem Fertigpen
• -Jeder Fertigpen enthält 80 mg Ixekizumab in 1 ml (80 mg/ml).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Taltz ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, die auf andere systemische Therapien (einschliesslich Ciclosporin oder Methotrexat oder PUVA) nicht angesprochen haben, bei denen diese Therapien kontraindiziert sind oder die diese Therapien nicht tolerieren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die Anwendung von Taltz sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der Psoriasis erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg als subkutane Injektion (zwei 80 mg Injektionen) in Woche 0, gefolgt von 80 mg (eine Injektion) in den Wochen 2, 4, 6, 8, 10 und 12, und danach 80 mg (eine Injektion) alle 4 Wochen.
• -Bei Patienten <100 kg kann ein alternatives Dosisschema mit 160 mg in Woche 0 und ab Woche 2 80 mg alle 4 Wochen erwogen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die nach bis zu 20 Wochen Therapie kein Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Einige Patienten, die initial ein teilweises Ansprechen gezeigt haben, können später, bei Fortsetzung der Therapie über 20 Wochen hinaus, eine Besserung zeigen.
• -Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über 1 Jahr hinaus sind limitiert, mit 3298 Psoriasis-Patienten, die Ixekizumab für mindestens 1 Jahr erhalten haben (5946.7 Patientenjahre Exposition), einschliesslich 1166 Patienten, die Ixekizumab für mindestens 2 Jahre erhalten haben (2941.3 Patientenjahre Exposition).
• -Anwendung
• -Vor Therapie-Beginn muss der Arzt resp. die Ärztin Folgendes sicherstellen:
• -Der Patient versteht, dass Taltz eine neuartige Therapie mit limitierter Erfahrung und unbekannten Langzeitrisiken darstellt.
• -Taltz wird subkutan alternierend am Oberarm, Bauch und Oberschenkel injiziert.
• -Von Psoriasis befallene Hautbereiche sollen als Injektionsstellen vermieden werden.
• -Nach sachgemässer Schulung zur subkutanen Injektionstechnik können sich Patienten Taltz selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält. Umfangreiche Anweisungen zur Anwendung sind in der Bedienungsanleitung der Spritze und des Pens beschrieben.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Nieren- und Lebererkrankungen
• -Taltz wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Von den 4204 Patienten mit Plaque Psoriasis, die in klinischen Entwicklungsstudien Taltz erhalten haben, waren insgesamt 301 Patienten 65 Jahre alt oder älter und 36 Patienten 75 Jahre alt oder älter. Dosisanpassungen sind nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Taltz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht belegt.
• -Kontraindikationen
• -Schwere Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Schwere aktive Infektionen (z.B. aktive Tuberkulose, Sepsis, schwere opportunistische Infektionen)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Die Therapie mit Taltz ist mit einer erhöhten Infektionsrate wie Infektionen der oberen Atemwege, orale Candidiasis, Konjunktivitis oder Tinea-Infektionen assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit chronischer oder aktiver Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte muss Taltz mit Vorsicht angewendet werden. Taltz sollte nicht an Patienten mit aktiver Infektion, insbesondere HIV-, HBV- oder HCV-Infektionen, verabreicht werden. Wenn sich unter Therapie mit Taltz eine solche Infektion entwickelt, ist eine sorgfältige Ãœberwachung erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Infektion ärztlichen Rat einzuholen. Die Therapie mit Taltz muss bei Nicht-Ansprechen einer antiinfektiösen Standardtherapie sowie bei schwerwiegenden Infekten beendet werden.Die Therapie mit Taltz ist erst fortzusetzen, wenn die Infektion abgeklungen ist.
• -Patienten mit aktiver Tuberkulose dürfen Taltz nicht erhalten. Bei Patienten mit latenter Tuberkulose sollte vor dem Beginn der Taltz Therapie eine antituberkulöse Therapie erwogen werden.
• -Maligne Erkrankungen
• -Daten aus klinischen Studien über 1 Jahr zeigten kein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen. Weitere Untersuchungen zur Langzeitsicherheit sind noch nicht vorhanden. Da es sich bei Psoriasis-Patienten um eine Risikopopulation handelt, sollten Psoriasis-Patienten vor und unter der Behandlung mit Taltz auf das Vorliegen von Hauttumoren untersucht werden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Angioödem und Urtikaria wurden berichtet. Wenn eine schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktion auftritt, muss die Anwendung von Taltz umgehend abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Entzündliche Darmerkrankungen, einschliesslich M. Crohn und Colitis ulzerosa
• -Es wurde über Fälle von neu aufgetretenen oder exazerbierten entzündlichen Darmerkrankungen, einschliesslich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa unter der Behandlung mit Taltz berichtet. In solchen Fällen ist die Therapie sorgfältig zu reevaluieren und ein Therapieabbruch zu erwägen. Die Patienten müssen auf jeden Fall eng überwacht werden.
• -Impfungen
• -Taltz darf nicht zusammen mit Lebendimpfstoff verwendet werden, da keine Daten zu Impfungen mit Lebendimpfstoffen unter Taltz verfügbar sind.
• -Es wird empfohlen, geplante Impfungen vor Beginn der Therapie mit Taltz abzuschliessen. Der zeitliche Abstand zwischen Impfungen mit Lebendimpfstoffen und dem Beginn der Therapie gemäss den aktuellen Impfrichtlinien zu immunsuppressiven Wirkstoffen ist einzuhalten.
• -In einer offenen Studie an 83 gesunden Probanden mit 1:1 Randomisierung nach einer Kontrollgruppe oder Ixekizumab 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 wurde die Immunantwort auf zwei inaktivierte Impfstoffe gegen Tetanus (Boostrix®) bzw. Pneumokokken (Pneumovax-23®) untersucht, die in Woche 2 verabreicht wurden. Bis Woche 6 nach Immunisierung wurden in diesem kleinen Kollektiv gesunder Probanden zwar grundsätzlich keine Sicherheitsbedenken festgestellt. Die Extrapolation der Wirksamkeit und Sicherheit inaktivierter Impfungen auf die Zielpopulation ist jedoch nur beschränkt möglich. Die Daten zur Immunantwort waren nicht ausreichend, um auf eine adäquate Immunantwort auf diese Impfstoffe nach der Verabreichung von Taltz in der Zielpopulation schliessen zu können.
• -Kombination mit anderen Biologika
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Taltz mit anderen Biologika wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Interaktionen
• -Die Sicherheit von Taltz in Kombination mit anderen Immunmodulatoren oder Phototherapie sowie Impfungen mit Lebendimpfstoffen wurden nicht untersucht.
• -Formale in vivo Studien zu Arzneimittel-Wechselwirkungen wurden nicht durchgeführt.
• -Die Expression hepatischer CYP450-Enzyme wird durch Zytokine, die chronische Entzündungen stimulieren, unterdrückt. Daher könnte sich die Expression von CYP450 verändern, wenn eine Zytokinhemmung mit Ixekizumab eingeleitet wird.
• -Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), sollten zu Beginn und Ende einer Therapie mit Ixekizumab kontrolliert werden und die Dosis dieser Substanzen bei Bedarf angepasst werden. In Anbetracht seiner langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung von Ixekizumab auf die Aktivität von CYP450-Enzymen nach Beendigung der Behandlung über mehrere Wochen bestehen bleiben.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Ixekizumab bei schwangeren Frauen. Es ist bekannt, dass humane IgGs die Plazentaschranke überwinden, und Ixekizumab ist ein IgG. Daher besteht die Möglichkeit, dass Ixekizumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf Taltz nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 10 Wochen nach der letzten Gabe von Taltz wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht eindeutig auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich anhand tierexperimenteller Reproduktionsstudien nicht immer die Reaktion beim Menschen vorhersagen lässt, sollte Taltz nur dann während einer Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber den möglichen Risiken eindeutig überwiegt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Ixekizumab beim Menschen in die Muttermilch übertritt oder nach oraler Aufnahme systemisch resorbiert wird. Allerdings geht Ixekizumab bei Cynomolgus Affen in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Wegen möglicher Schaden für den gestillten Säugling wird es empfohlen während der Behandlung mit Taltz und während mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen. Eine Entscheidung, entweder mit dem Stillen aufzuhören oder die Einnahme von Taltz abzubrechen sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Vorteile der Therapie für die Mutter, gefällt werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkung von Ixekizumab auf die humane Fertilität wurde nicht untersucht. Tierstudien weisen nicht auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Taltz auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Insgesamt wurden 4736 Patienten in klinischen Studien zu Plaque Psoriasis (n = 4204) oder rheumatoider Arthritis (n = 532) mit Taltz behandelt. Hiervon hatten 2190 Patienten mit Psoriasis Taltz über mindestens ein Jahr hinweg erhalten, entsprechend 3531 Patientenjahren Exposition.
• -Drei placebokontrollierte Studien Phase III bei Plaque Psoriasis wurden integriert ausgewertet, um die Sicherheit von Taltz über 12 Wochen nach Therapiebeginn im Vergleich zu Placebo zu untersuchen. Insgesamt 3119 Patienten wurden ausgewertet (1161 Patienten unter 80 mg alle 4 Wochen (Q4W), 1167 Patienten unter 80 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 791 Patienten unter Placebo).
• -In zwei dieser Phase III Studien wurde die Sicherheit von Taltz auch mit Etanercept über 12 Wochen ab Therapiebeginn (729 Patienten unter 80 mg Q4W, 734 Patienten unter 80 mg Q2W und 739 Patienten unter Etanercept) verglichen.
• -Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (ADR) waren Reaktionen an der Injektionstsstelle und Infektionen der oberen Atemwege (am häufigsten Nasopharyngitis). Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (>10%), «häufig» (>1%, <10%), «gelegentlich» (>0.1%, <1%), «selten» (>0.01%, <0.1%) und «sehr selten» (<0.01%).
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (14% mit Q2W und 13.4% mit Q4W).
• -Häufig: Tinea Infektion.
• -Gelegentlich: Influenza, Rhinitis, Orale Candidiasis, Konjunktivitis.
• -Selten: Oesophagale Candidiasis.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Gelegentlich: Neutropenie.
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Häufig: Oropharyngeale Schmerzen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Ãœbelkeit, Diarrhö.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: erhöhte Leberenzyme.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (16.8% mit Q2W und 12.9% mit Q4W).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Erythem und Schmerzen. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittelerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.
• -Infektionen
• -Die Mehrzahl der Infektionen bestand aus nicht-schwerwiegenden und leichten bis mittelschweren unerwünschten Ereignissen wie Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege, die einen Therapieabbruch nicht erforderlich machten.
• -In den placebokontrollierten Phasen III klinischen Studien bei Plaque Psoriasis (insgesamt wurden 2328 Patienten mit Taltz und 791 Patienten mit Placebo über bis zu 12 Wochen behandelt) wurden Infektionen bei 27.2% der Patienten unter Taltz im Vergleich zu 22.9% der Patienten unter Placebo berichtet.
• -Schwerwiegende Infektionen traten bei 13 (0.6%) der Patienten unter Taltz und bei 3 (0.4%) der Patienten unter Placebo auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Infektionen zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die von mehr als 1 Patient der gesamten Ixekizumab-Gruppe berichtet wurden, waren Cellulitis (n = 3), Appendizitis (n = 2) und Erysipel (n = 2). Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund eines mit Infektionen zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses abbrach, war in der gesamten Ixekizumab-Gruppe (8 Patienten [0.3%]) und in der Placebo-Gruppe (2 Patienten [0.3%]) ähnlich.
• -Ãœbereinstimmend mit dem Wirkmechanismus zeigte sich ein Anstieg oraler Candidiasis und mit einer Ausnahme waren alle Fälle von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Es wurde über keine SAE oder Therapieabbrüche aufgrund von Candidiasis berichtet.
• -Ãœber die gesamte Behandlungsdauer wurden Infektionen bei 52.8% der Patienten unter Taltz berichtet (46.9 pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende Infektionen wurden von 1.6% der Patienten unter Taltz berichtet (1.5 pro 100 Patientenjahre).
• -Neutropenie
• -Leichtgradige Neutropenie wurde bei Patienten unter Taltz häufig berichtet. Neutropenie ≥ Grad 3 (<1000 Zellen/mm3) wurde gelegentlich bei Patienten unter Taltz berichtet. Die Neutropenie war im Allgemeinen vorübergehend, erforderte weder den Abbruch von Taltz noch eine Hospitalisation und war nicht mit einer erhöhten Infektionshäufigkeit assoziiert.
• -Sicherheit im Vergleich zu Etanercept
• -In den 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien UNCOVER-2 und UNCOVER-3 waren die Raten für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowohl für Taltz als auch für Etanercept 1.9% und die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren 1.2% für Etanercept und 2% für Taltz. Die Infektionsrate war 21.5% für Etanercept und 26% für Taltz wobei der Schweregrad für die meisten Ereignisse mild bis mässig war. Die Rate für schwere Infektionen lag bei Etanercept bei 0.4% und bei Taltz bei 0.5%.
• -Immunogenität
• -Etwa 9–17% der mit der empfohlenen Taltz Dosis behandelten Patienten entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, bei der Mehrzahl waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Etwa 1% der mit Taltz behandelten Patienten hatten jedoch bestätigte, neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden waren. Ein Zusammenhang zwischen Immunogenität und während der Therapie aufgetretenen unerwünschten Ereignissen wurde nicht festgestellt.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 180 mg subkutan ohne Auftreten dosislimitierender Toxizitäten angewendet. Es wurde über Ãœberdosierungen bis zu 240 mg subkutan berichtet, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten Bei Ãœberdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen und unverzüglich eine angemessene symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L04AC13
• -Wirkungsmechanismus
• -Ixekizumab ist ein für Interleukin-17A selektiver, rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper. Ixekizumab ist ein aus CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen hergestellter modifizierter monoklonaler IgG4 Antikörper, der mit hoher Affinität (<3 pM) und Spezifität an das proinflammatorische Zytokin Interleukin 17A (sowohl an das IL-17A als auch das Heterodimer IL-17A/F) bindet. Erhöhte Werte von IL-17A wurden mit der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Psoriasis spielt der IL-17A-Ligand eine wichtige Rolle bei der überschiessenden Keratinozytenproliferation und -aktivierung. Die Neutralisierung von IL-17A durch Ixekizumab hemmt diese Wirkungen. Ixekizumab bindet nicht and die Liganden IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E oder IL-17F.
• -Ixekizumab hat eine geringe Fähigkeit zu Bindung an Fcγ Rezeptoren oder Komponenten des Komplementsystems. In-vitro durchgeführte Bindungsversuche bestätigten, dass Ixekizumab nicht an die humanen Fcγ Rezeptoren I, IIa und IIIa oder die Komplementkomponente C1q bindet.
• -Pharmakodynamik
• -Auf Grundlage der Daten einer Phase I Studie mit Biopsien, die aus Psoriasis-betroffener Haut entnommen wurden, gab es vom Ausgangswert bis Tag 43 einen dosisabhängigen Trend zur Verringerung von Epidermisdicke, Anzahl proliferierender Keratinozyten, T-Zellen und dendritischer Zellen sowie Verringerung der lokalen Entzündungsmarker. Als direkte Folge reduziert die Behandlung mit Ixekizumab Erythem, Verhärtung und Schuppung in Plaque-Psoriasis-Läsionen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für eine Phototherapie oder systemische Therapie waren (UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde auch im Vergleich zu Etanercept untersucht (UNCOVER-2 und UNCOVER-3). Patienten, die ursprünglich auf Taltz randomisiert wurden und die in Woche 12 einen static Physician Global Assesment Responder -Wert von 0 oder 1 (sPGA (0,1)) erreichten, wurden erneut auf Placebo oder Taltz für weitere 48 Wochen (UNCOVER-1 und UNCOVER-2) randomisiert. Auf Placebo, Etanercept oder Taltz randomisierte Patienten die sPGA (0,1) non Responder waren, erhielten Taltz für bis zu 48 Wochen.
• -Von den 3866 in diese placebokontrollierten Studien eingeschlossenen Patienten hatten 64% zuvor eine systemische Therapie erhalten (biologische, konventionelle systemische oder PUVA), 43.5% hatten zuvor eine Phototherapie erhalten, 49.3% eine konventionelle systemische Therapie und 26.4% eine biologische Therapie der Psoriasis. Von allen Patienten hatten 14.9% mindestens eine anti-TNF-alpha Behandlung bekommen, und 8.7% eine anti-IL-12/IL-23 Behandlung. Zu Studienbeginn hatten 23.4% der Patienten eine Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte.
• -Ausschlusskriterien:
• -Wesentliche Ausschlusskriterien, die einer Teilnahme an UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3 entgegen standen, waren die begleitende Anwendung von systemischen oder biologischen Psoriasis-Therapien oder Phototherapie, jede instabile schwerwiegende medizinische Störung oder Erkrankung ausgenommen Plaque Psoriasis, und jede derzeit bestehende oder kürzlich bestandene schwerwiegende Infektion. In UNCOVER-2 und UNCOVER-3 war jede vorherige Anwendung von Etanercept ein Ausschlusskriterium.
• -Die kombinierten primären Endpunkte in allen drei Studien waren der Anteil Patienten im Vergleich zu Placebo, die in Woche 12 ein PASI-75-Ansprechen (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = Verbesserung des PASI um mindestens 75%) und einen sPGA-Wert von 0 («frei von») oder 1 («minimal») erreichten. Der Baseline Medianwert des PASI für Patienten aller Therapiegruppen lag zwischen 17.4 und 18.3; 48.3% bis 51.2% der Patienten hatten einen baseline sPGA-Wert von «schwer» oder „sehr schwer“, und der Medianwert der itch Numeric Rating Scale (itch NRS) lag bei Baseline zwischen 6.3 und 7.1.
• -Tabelle 1. Klinisches Ansprechen nach 12 Wochen (NRI) aus UNCOVER-1, -2 und -3
• - Placebo Taltz 80 mg Q4W Taltz 80 mg Q2W Etanercept 50 mg 2× wöchentlich
• +Composition
• +Principe actif: Ixekizumab.
• +Excipients: citrate de sodium dihydraté, acide citrique anhydre, chlorure de sodium, Polysorbate 80, eau pour préparation injectable.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Taltz 80 mg solution injectable en seringue préremplie
• +Chaque seringue préremplie contient 80 mg d'ixekizumab dans 1 ml (80 mg/ml).
• +Taltz 80 mg solution injectable en stylo prérempli
• +Chaque stylo prérempli contient 80 mg d'ixekizumab dans 1 ml (80 mg/ml).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Taltz est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à d'autres traitements systémiques (y compris la ciclosporine ou le méthotrexate, ou la puvathérapie) ou qui ne peuvent pas les suivre en raison de contre-indications ou d'intolérance.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Taltz doit être utilisé sous la conduite et la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement du psoriasis.
• +La dose recommandée est de 160 mg en injection sous-cutanée (deux injections de 80 mg) à la semaine 0, suivie de 80 mg (une injection) aux semaines 2, 4, 6, 8, 10 et 12, puis 80 mg (une injection) toutes les 4 semaines.
• +Chez les patients <100 kg, un schéma posologique alternatif avec 160 mg à la semaine 0 et dès la semaine 2, 80 mg toutes les 4 semaines peut être pris en considération (voir «Propriétés/Effets»).
• +Chez les patients qui n'ont pas répondu au bout de 20 semaines, un arrêt du traitement doit être envisagé. Certains patients ayant une réponse initiale partielle peuvent obtenir une amélioration en poursuivant le traitement au-delà de 20 semaines.
• +Les données de sécurité et d'efficacité au-delà de 1 an sont limitées, avec 3298 patients atteints de psoriasis qui ont été exposés à ixekizumab pendant au moins 1 an (ce qui représente une exposition de 5946.7 patients-années), dont 1166 patients qui ont été exposés à ixekizumab pendant au moins 2 ans (2941.3 patients-années d'exposition).
• +Mode d'administration
• +Avant le début du traitement, le médecin doit vérifier ce qui suit:
• +Le patient comprend que Taltz est un traitement inédit dont l'expérience est limitée et les risques à long terme inconnus.
• +Taltz est administré en injection sous-cutanée, alternativement dans le haut du bras, le ventre ou la cuisse.
• +Il faut éviter d'effectuer les injections dans les zones de peau présentant des lésions psoriasiques.
• +Après une formation adaptée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent eux-mêmes s'injecter Taltz si le médecin estime que c'est approprié. Des instructions détaillées pour l'administration sont décrites dans le manuel d'utilisation de la seringue et du stylo.
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisance rénale/insuffisance hépatique
• +Taltz n'a pas été étudié chez ces groupes de patients.
• +Patients âgés
• +Sur les 4204 patients atteints de psoriasis en plaques exposés à Taltz dans les études cliniques, 301 étaient âgés de 65 ans et plus, et 36 de 75 ans et plus. Aucune adaptation de dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de Taltz n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Infections actives graves (par exemple tuberculose active, sepsis, infection opportuniste grave).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Le traitement par Taltz est associé à une augmentation du taux d'infections telles que les infections des voies respiratoires supérieures, la candidose buccale, la conjonctivite et les infections fongiques à dermatophytes (teigne) (voir «Effets indésirables»).
• +Taltz doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'une infection chronique ou active ou ayant des antécédents d'infections récidivantes. Taltz ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active, en particulier les infections à VIH, VHB ou VHC. Si une telle infection se développe pendant le traitement avec Taltz, une étroite surveillance est nécessaire. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes indiquant une infection apparaissent. La thérapie avec Taltz doit être arrêtée en cas de non-réponse à un traitement anti-infectieux standard ainsi qu'en cas d'infection grave. Le traitement avec Taltz ne doit reprendre que lorsque l'infection a disparu.
• +Taltz ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose active. Chez les patients présentant une tuberculose latente, il faut envisager un traitement antituberculeux avant l'instauration du traitement par Taltz.
• +Maladies malignes
• +Les études cliniques jusqu'à un an n'ont montré aucune augmentation du risque de maladies malignes. Les résultats des études concernant la sécurité à long terme ne sont pas encore disponibles. Etant donné que les patients atteints de psoriasis sont une population à risque, les patients psoriasiques doivent être examinés, avant et pendant le traitement par Taltz pour détecter la présence de tumeurs cutanées.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions graves d'hypersensibilité, y compris des cas d'angioedème et d'urticaire ont été rapportées. En cas de réaction d'hypersensibilité grave, l'administration de Taltz doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié instauré.
• +Maladie inflammatoire de l'intestin, y compris maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
• +Des nouveaux cas ou des aggravations de maladie inflammatoire de l'intestin, y compris maladie de Crohn et rectocolite hémorragique ont été rapportés sous traitement avec Taltz. Dans de tels cas, la thérapie doit être soigneusement réévaluée et son interruption envisagée. Les patients doivent dans tous les cas être soigneusement surveillés.
• +Vaccinations
• +Taltz ne doit pas être utilisé avec des vaccins vivants, car il n'y a pas de données disponibles concernant la vaccination avec des vaccins vivants sous Taltz.
• +Il est recommandé de compléter toute vaccination prévue avant le début du traitement par Taltz. Il convient de respecter un certain délai entre les vaccins vivants et le début du traitement, conformément aux directives actuelles en matière de vaccination concernant les principes actifs immunosuppresseurs.
• +Dans une étude ouverte chez 83 volontaires sains avec randomisation 1:1 à un groupe de contrôle ou à ixekizumab 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, la réponse immunitaire a été examinée pour deux vaccins inactivés contre le tétanos (Boostrix®) et le pneumocoque (Pneumovax-23®) administrés à la semaine 2. Jusqu'à la semaine 6 après l'immunisation aucun problème de sécurité n'a en principe été constaté dans ce petit groupe de volontaires sains. Cependant, l'extrapolation de l'efficacité et la sécurité des vaccins inactivés à la population cible n'est possible que de manière limitée. Les données sur la réponse immunitaire n'étaient pas suffisantes pour pouvoir conclure à une réponse immunitaire adéquate à ces vaccins après l'administration de Taltz dans la population cible.
• +Association à d'autres médicaments biologiques
• +L'administration concomitante de Taltz avec d'autres médicaments biologiques n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.
• +Interactions
• +La sécurité de Taltz en association avec d'autres agents immunomodulateurs ou de la photothérapie ainsi qu'avec des vaccins vivants n'a pas été étudiée.
• +Aucune étude formelle in vivo sur les interactions avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
• +L'expression des enzymes hépatiques CYP450 est réprimée par les cytokines qui stimulent les inflammations chroniques. De ce fait, l'expression des CYP450 pourrait changer si une inhibition des cytokines par ixekizumab était engagée.
• +Les patients prenant des médicaments dont la dose est déterminée de manière individuelle et qui sont métabolisés par les enzymes CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (par exemple atorvastatine, inhibiteurs des canaux calciques, théophylline, acénocoumarol, phenprocoumone, phénytoïne, ciclosporine ou benzodiazépine), devraient faire l'objet d'un contrôle au début et à la fin d'un traitement par ixekizumab et la dose de ces substances devrait être adaptée au besoin. Compte tenu de sa longue demi-vie d'élimination, l'action de l'ixekizumab sur l'activité des enzymes CYP450 peut persister plusieurs semaines après la fin du traitement.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il existe des données limitées concernant l'utilisation de l'ixekizumab chez la femme enceinte. Il est connu que les IgG humaines traversent la barrière placentaire et ixekizumab est une IgG. Par conséquent, il est possible que l'ixekizumab passe de la mère au fÅ“tus. Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace, Taltz ne doit pas être administré, à moins d'une nécessité absolue. Les patientes doivent être informées d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant au moins 10 semaines après la dernière dose de Taltz.
• +Les études réalisées sur l'animal n'ont pas mis clairement en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/fÅ“tal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Comme la réponse chez l'homme ne peut pas toujours être prédite à partir des études de reproduction chez l'animal, Taltz ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice l'emporte clairement sur les risques.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'ixekizumab est excrété dans le lait maternel chez l'être humain ou s'il passe dans la circulation sanguine après ingestion. Cependant, l'ixekizumab est excrété à de faibles taux dans le lait des guenons Cynomolgus. Comme beaucoup de médicaments, dont les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l'enfant en bas âge ne peut pas être exclu. En raison de possible dommages pour le nourrisson, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement avec Taltz et pendant au-moins 10 semaines après la dernière dose. Il convient donc de décider soit d'arrêter l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Taltz en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de celui du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +L'effet de l'ixekizumab sur la fertilité chez l'être humain n'a pas été évalué. Les études réalisées sur l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet de Taltz sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a pas été étudié.
• +Effets indésirables
• +Au total, 4736 patients ont été traités par Taltz au cours des études cliniques dans le psoriasis en plaques (n = 4204) ou l'arthrite rhumatoïde (n = 532). Sur l'ensemble de ces patients, 2190 patients atteints de psoriasis ont été exposés à Taltz pendant au moins un an, ce qui représente 3531 patients-année d'exposition.
• +Trois études de phase III contrôlées versus placebo dans le psoriasis en plaques ont été intégrées pour évaluer la sécurité de Taltz par rapport au placebo jusqu'à 12 semaines après le début du traitement. Au total, 3119 patients ont été évalués (1161 patients à la dose de 80 mg toutes les 4 semaines (1×/4 sem.), 1167 patients à la dose de 80 mg toutes les 2 semaines (1×/2 sem.) et 791 patients sous placebo).
• +Dans deux de ces études de phase III la sécurité de Taltz a aussi été comparée à étanercept jusqu'à 12 semaines après le début du traitement (729 patients sous 80 mg 1×/4sem., 734 patients sous 80 mg 1×/2 sem. et 739 patients sous étanercept).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des réactions au site d'injection et des infections des voies respiratoires supérieures (le plus souvent, rhinopharyngite). La plupart des réactions étaient d'intensité légère à modérée.
• +La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (>10%), «fréquents» (>1%, <10%), «occasionnels» (>0.1%, <1%), «rares» (>0.01%, <0.1%), «très rares» (<0.01%).
• +Infections et infestations
• +Très fréquent: infection des voies respiratoires supérieures (14% avec 1×/2 sem. 13.4% avec 1×/4 sem.).
• +Fréquent: infection fongique à dermatophytes (teigne)
• +Occasionnel: grippe, rhinite, candidose buccale, conjonctivite.
• +Rare: candidose oesophagienne.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Occasionnel: neutropénie.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Fréquent: douleurs oropharyngées.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: nausées, diarrhée.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Fréquent: enzymes hépatiques élevées
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Occasionnel: urticaire.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Très fréquent: réactions au site d'injection (16.8% avec 1×/2 sem et 12.9% avec 1×/4 sem).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Réactions au site d'injection
• +Les réactions au site d'injection les plus fréquemment observées étaient érythème et douleur. Pour la majorité, ces réactions ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas donné lieu à l'arrêt de Taltz.
• +Infections
• +La majorité des infections étaient des effets indésirables non graves et d'intensité légère à modérée, tels que rhinopharyngite et infections des voies respiratoires supérieures qui n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
• +Pendant la période contrôlée versus placebo des études cliniques de phase III dans le psoriasis en plaques (au total 2328 patients ont été traités avec Taltz et 791 patients avec placebo jusqu'à 12 semaines), des infections ont été rapportées chez 27.2% des patients traités par Taltz pendant une durée maximale de 12 semaines, contre 22.9% des patients traités par placebo.
• +Des infections graves sont survenues chez 13 (0,6%) des patients recevant Taltz et 3 (0,4%) des patients recevant le placebo (voir «Mises en garde et précautions»). Les événements indésirables graves (SAE) liés aux infections, rapportés chez plus de 1 patient de l'ensemble du groupe ixekizumab, étaient cellulite (n = 3), appendicite (n = 2) et érysipèle (n = 2). La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables liés aux infections, était similaire dans l'ensemble du groupe ixekizumab (8 patients [0,3%]) et dans le groupe placebo (2 patients [0,3%]).
• +Conformément au mécanisme d'action, on a observé une augmentation de candidose orale et, à une exception près, tous les cas étaient de gravité légère ou modérée. Aucun SAE ni arrêt de traitement n'a été rapporté en raison de candidose.
• +Sur la durée totale du traitement, les infections ont été rapportées chez 52.8% des patients traités par Taltz (46.9 pour 100 patients-année). Les infections graves ont été rapportées chez 1.6% des patients traités par Taltz (1.5 pour 100 patients-année).
• +Neutropénie
• +Une neutropénie légère a été fréquemment rapportée chez les patients sous Taltz. Une neutropénie de grade ≥3 (<1000 cellules/mm3) a été rapportée occasionnellement sous Taltz. La neutropénie était en général transitoire, n'a nécessité ni l'arrêt de Taltz ni une hospitalisation et n'était pas associée à une incidence accrue d'infections.
• +Sécurité en comparaion à étanercept
• +Dans les 2 études cliniques contrôlées comprenant un comparateur actif UNCOVER-2 et UNCOVER-3, le taux d'événements indésirables graves a été de 1.9% dans le groupe étanercept comme dans le groupe Taltz et le taux d'arrêt pour cause d'événement indésirable a été de 1.2% dans le groupe étanercept et de 2.0% dans le groupe Taltz. Le taux d'infections a été de 21.5% dans le groupe étanercept et de 26.0% dans le groupe Taltz, avec la majorité des événements qui était d'intensité légère à modérée. Le taux d'infections graves a été de 0.4% dans le groupe étanercept et de 0.5% dans le groupe Taltz.
• +Immunogénicité
• +Environ 9 à 17% des patients traités par Taltz à la posologie recommandée ont développé des anticorps anti-ixekizumab; dans la majorité des cas, les titres étaient faibles et n'ont pas été associés à une diminution de la réponse clinique jusqu'à 60 semaines de traitement. Cependant, environ 1% des patients traités par Taltz ont présenté des anticorps neutralisants associés à de faibles concentrations du médicament et à une baisse de la réponse clinique. Un lien entre l'immunogénicité et les événements indésirables apparus pendant le traitement n'a pas été établi.
• +Surdosage
• +Des doses jusqu'à 180 mg ont été administrées par voie sous-cutanée dans le cadre d'essais cliniques sans apparition de toxicité dose-limitante. Des surdosages jusqu'à 240 mg par voie sous-cutanée ont été rapportés sans apparition d'événement indésirable grave. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes ou de symptômes de réactions indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L04AC13
• +Mécanisme d'action
• +L'ixekizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé sélectif pour l'interleukine 17-A. L'ixekizumab, produit par des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO), est un anticorps monoclonal IgG4 modifié qui se lie spécifiquement et avec une affinité élevée (<3 pM) à la cytokine pro-inflammatoire interleukine 17A (à la fois à l'IL-17A et à l'hétérodimère IL-17A/F). Des concentrations élevées d'IL-17A ont été associées à la pathogenèse de diverses maladies autoimmunes. Dans le psoriasis, le ligand IL-17A joue un rôle important dans la prolifération et l'activation excessives des kératinocytes. La neutralisation de l'IL-17A par l'ixekizumab inhibe ces phénomènes. L'ixekizumab ne se lie pas aux ligands IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.
• +L'ixekizumab a une faible capacité de liaison aux récepteurs Fcγ ou aux composants du complément. Les essais de liaison in vitro ont confirmé que l'ixekizumab ne se lie pas aux récepteurs humains Fcγ I, IIa et IIIa ni au composant du complément C1q.
• +Pharmacodynamie
• +Sur la base des données des biopsies de peau psoriasiques issues d'une étude de phase I, on observe une tendance dose-dépendante en faveur d'une diminution de l'épaisseur de l'épiderme, du nombre de kératinocytes, de lymphocytes T et de cellules dendritiques en prolifération, ainsi que des diminutions des marqueurs d'inflammation locale entre le stade initial et le jour 43. En conséquence, le traitement par ixekizumab réduit l'érythème, l'induration et la desquamation dans les lésions de psoriasis en plaques.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été évaluées dans le cadre de trois études de phase III randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, candidats à la photothérapie ou à un traitement systémique (UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3). L'efficacité et la sécurité de Taltz ont également été évaluées versus étanercept (UNCOVER-2 et UNCOVER-3). Les patients randomisés dans le groupe Taltz qui, à la 12ème semaine, étaient répondeurs selon le score sPGA (static Physician Global Assessment ou Evaluation Globale du Médecin) (0,1) ont été à nouveau randomisés dans le groupe placebo ou Taltz pendant 48 semaines supplémentaires (UNCOVER-1 et UNCOVER-2). Les patients randomisés dans le groupe placebo, étanercept ou Taltz, non-répondeurs selon le score sPGA (0,1), ont été traités par Taltz jusqu'à 48 semaines.
• +Sur les 3866 patients inclus dans ces études contrôlées versus placebo, 64% avaient reçu un traitement systémique antérieur (biologique, systémique conventionnel ou psoralène et ultraviolets A (PUVA)), 43.5% avaient déjà été traités par photothérapie, 49.3% avaient déjà reçu un traitement systémique conventionnel et 26.4% avaient déjà reçu une biothérapie pour le traitement du psoriasis. Sur l'ensemble de ces patients, 14.9% avaient reçu au moins un agent anti-TNF alfa et 8.7% un anti-IL-12/IL-23. A l'inclusion 23.4% des patients avaient des antécédents d'arthrite psoriasique.
• +Critères d'exclusion
• +Les critères d'exclusion essentiels qui s'opposaient à la participation dans UNCOVER-1, UNCOVER-2 et UNCOVER-3 étaient l'utilisation concomitante de traitements anti-psoriasiques systémiques ou biologiques ou la photothérapie, tout trouble médical grave ou maladie instables, sauf le psoriasis en plaques, et toute infection grave actuelle ou récente. Dans UNCOVER-2 et 3 UNCOVER-3, l'utilisation précédente d'étanercept était un critère d'exclusion.
• +Dans ces trois études, les co-critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant atteint une réponse PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 75 = amélioration du PSAI d'au-moins 75%) et une réponse sPGA 0 («blanchi») ou 1 («minimal») à la 12ème semaine par rapport au placebo. A l'inclusion, les patients de tous les groupes de traitement présentaient un score PASI médian compris entre 17.4 et 18.3; 48.3% à 51.2% des patients présentaient un score sPGA initial de sévère ou très sévère et un score de prurit moyen compris entre 6.3 et 7.1 sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (itch NRS [Numeric Rating Scale]).
• +Tableau 1: réponse clinique après 12 semaines (NRI) dans les études UNCOVER-1, -2 et -3
• + Placebo Taltz 80 mg 1×/4 sem. Taltz 80 mg 1×/2 sem. Etanercept 50 mg deux fois par semaine
• -Anzahl Patienten (N) 431 432 433 NA
• -sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal), n (%) 14 (3.2%) 330 (76.4%)a 354 (81.8%)a NA
• -sPGA «0» (frei von), n (%) 0 149 (34.5%)a 160 (37.0%)a NA
• +Nombre de patients (N) 431 432 433 NA
• +sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal), n (%) 14 (3.2%) 330 (76.4%)a 354 (81.8%)a NA
• +sPGA de 0 (blanchi), n (%) 0 149 (34.5%)a 160 (37.0%)a NA
• -Anzahl Patienten (N) 168 347 351 358
• -sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal), n (%) 4 (2.4%) 253 (72.9%)a 292 (83.2%)a 129 (36.0%)a
• -sPGA «0» (frei von), n (%) 1 (0.6%) 112 (32.3%)a,b 147 (41.9%)a,b 21 (5.9%)c
• +Nombre de patients (N) 168 347 351 358
• +sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal), n (%) 4 (2.4%) 253 (72.9%)a 292 (83.2%)a 129 (36.0%)a
• +sPGA de 0 (blanchi), n (%) 1 (0.6%) 112 (32.3%)a,b 147 (41.9%)a,b 21 (5.9%)c
• -Anzahl Patienten (N) 193 386 385 382
• -sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal), n (%) 13 (6.7%) 291 (75.4%)a,b 310 (80.5%)a,b 159 (41.6%)a
• -sPGA «0» (frei von), n (%) 0 139 (36.0%)a,b 155 (40.3%)a,b 33 (8.6%)a
• +Nombre de patients (N) 193 386 385 382
• +sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal), n (%) 13 (6.7%) 291 (75.4%)a,b 310 (80.5%)a,b 159 (41.6%)a
• +sPGA de 0 (blanchi), n (%) 0 139 (36.0%)a,b 155 (40.3%)a,b 33 (8.6%)a
• -Abkürzungen: n = Anzahl Patienten in dieser Kategorie; N = Anzahl Patienten in der Intent-to-treat Population; NA = nicht zutreffend; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; Q2W = alle zwei Wochen; Q4W = all vier Wochen; sPGA = static Physician Global Assessment.
• -a p <0.001 im Vergleich zu Placebo
• -b p <0.001 im Vergleich zu Etanercept
• -c p <0.01 im Vergleich zu Placebo
• -UNCOVER-1 schloss 1296 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) auf 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg).
• -UNCOVER-2 schloss 1224 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2× wöchentlich.
• -UNCOVER-3 schloss 1346 Patienten ein. Die Patienten wurden randomisiert (1:2:2:2) auf entweder 12 Wochen Placebo oder Taltz (80 mg alle zwei oder vier Wochen [Q2W oder Q4W] nach einer Startdosis von 160 mg) oder Etanercept 50 mg 2× wöchentlich.
• -Die Dosierung 80 mg Q2W zeigte in allen Studien bei allen Endpunkten eine überlegene Wirksamkeit (siehe Tabellen oben), insbesondere bei hohen Graden der Hautverbesserung (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) und bei der Reduktion des Juckreizes. Im Vergleich zu Placebo und Etanercept wurden in Woche 12 signifikant grössere Verbesserungen des Ausgangswerts gezeigt, bei Nagel Psoriasis (gemessen anhand des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), bei Kopfhaut Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) und bei palmoplantarer Psoriasis (gemessen anhand des Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).
• -Taltz war mit einem raschen Einsetzen der Wirkung mit einer Reduktion des mittleren PASI in Woche 2 um >50% verbunden (Abbildung 1). Der Anteil der Patienten, der PASI 75 erreichte, war bereits in Woche 1 in allen drei Studien unter Taltz signifikant grösser als unter Placebo und unter Etanercept. Etwa 25% der mit Taltz behandelten Patienten erreichte bis Woche 2 einen PASI-Wert<5, mehr als 55% erreichten einen PASI-Wert <5 bis Woche 4 mit einem Anstieg auf 85% bis Woche 12 (im Vergleich zu 2.7%, 14% und 53% unter Etanercept). Signifikante Verbesserungen des Juckreiz-Schweregrades wurden in Woche 1 unter Taltz beobachtet.
• -Taltz zeigte auch einen günstigen Einfluss auf den Pruritus, der Placebo signifikant überlegen war.
• -Abbildung 1. PASI Werte, prozentuale Verbesserung bei jeder Visite nach der Baseline Visite (LOCF) in der Intent-to-treat Population während der Anfangsphase der Therapie (UNCOVER-2 und UNCOVER-3
• +Abréviations: n = nombre de patients dans cette catégorie; N = nombre de patients dans la population en intention de traiter: NA = non applicable; NRI = Non-Responder Imputation; NRS = numeric rating scale; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; 1×/2 sem. = toutes les 2 semaines; 1×/4 sem. = toutes les 4 semaines; sPGA = static Physician Global Assessment.
• +a p <0.001 versus au placebo
• +b p <0.001 versus étanercept
• +c p <0.01 versus placebo
• +L'étude UNCOVER-1 comptait 1296 patients. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1×/2 sem. ou 1×/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg).
• +L'étude UNCOVER-2 comptait 1224 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1×/2 sem. ou 1×/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine.
• +L'étude UNCOVER-3 comptait 1346 patients. Les patients ont été randomisés (1:2:2:2) pour recevoir pendant 12 semaines le placebo ou Taltz (80 mg toutes les deux ou quatre semaines [1×/2 sem. ou 1×/4 sem.] après une dose initiale de 160 mg) ou de l'étanercept 50 mg deux fois par semaine.
• +Le dosage de 80 mg 1×/2 sem. a démontré dans toutes les études pour tous les critères d'évaluation une efficacité supérieure (voir tableau ci-dessus), en particulier dans les degrés élevés d'amélioration de la peau (PASI 90, PASI 100, sPGA 0) et dans la réduction des démangeaisons.
• +En comparaison avec le placebo et l'étanercept, à la semaine 12, des améliorations significativement supérieures par rapport aux valeurs initiales ont été observées dans le psoriasis des ongles (mesuré par le Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI)), dans le psoriasis du cuir chevelu (mesuré par le Psoriasis Scalp Severity Index (PSSI)) et le psoriasis palmoplantaire (mesuré par le Psoriasis Palmoplantar Severity Index (PPASI)).
• +Taltz a été associé à une efficacité précoce avec une diminution supérieure à 50% du score PASI moyen à la semaine 2 (Figure 1). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 était significativement supérieur dans le groupe Taltz comparé aux groupes placebo et étanercept dès la semaine 1. Environ 25% des patients traités par Taltz ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 2, plus de 55% ont obtenu un score PASI inférieur à 5 à la semaine 4 et jusqu'à 85% à la semaine 12 (contre respectivement 2.7%, 14% et 53% dans le groupe étanercept). Une amélioration significative de l'intensité des démangeaisons a été observée à la semaine 1 chez les patients traités par Taltz.
• +Taltz a également montré un effet favorable sur le prurit, qui était significativement supérieur au placebo.
• +Figure 1. Score PASI, amélioration en pourcentage à chaque visite suivant la visite initiale (mBOCF) dans la population en intention de traiter pendant la phase d'induction – UNCOVER-2 et UNCOVER-3
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Taltz wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Körpergewicht, PASI Baseline Schweregrad und vorangegangener Therapie mit einem Biologikum, gezeigt. Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q2W behandelten Patienten <100 kg bzw. ≥100 kg waren PASI 75 (90.1% bzw. 85.7%) und sPGA 0 oder 1 (84.5% bzw. 75.6%). Die Ansprechrate nach 12 Wochen für mit Taltz 80 mg Q4W behandelten Patienten <100 kg bzw. ≥100 kg waren PASI 75 (85.6% bzw. 74.2%) und sPGA 0 oder 1 (79.0% bzw. 67.4%). Das Ansprechen unterschied sich nicht bei Patienten mit Nagel Psoriasis, Psoriasis im Gesichtsbereich oder Kopfhaut Psoriasis zu Studienbeginn. Taltz war wirksam bei Patientenmit früheren systemischen Therapien, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen. Die Verbesserungen von sPGA und PASI Endpunkten bei Patienten mit begleitender Psoriasis Arthritis zu Studienbeginn waren ähnlich zu jenen der gesamten Population mit mittelschwerer bis schwerer Plaque Psoriasis. Etwa 45% der Patienten wiesen bei Studienbeginn Psoriasis im Gesichtsbereich auf. Von diesen Patienten waren 80.4% der mit Taltz behandelten Patienten in Woche 12 frei von Psoriasis im Gesichtsbereich.
• -Wirksamkeit bei Etanercept-Non-Respondern: Bei Patienten, die in Woche 12 der UNCOVER-2 als Etanercept-sPGA (0,1) Non-Responder angesehen wurden (N = 200) und die nach einer 4-wöchigen Auswaschphase auf Taltz 80 mg Q4W umgestellt wurden, erreichten nach 12 Wochen 73% einen sPGA (0,1) und 83.5% einen PASI 75.
• -Anhalten des Ansprechens bis Woche 60
• -Zur Beurteilung des anhaltenden Ansprechens wurden Patienten aus UNCOVER-1 und UNCOVER-2, die ursprünglich auf Taltz randomisiert worden waren und in Woche 12 angesprochen hatten (d.h. sPGA-Werte von 0 oder1) erneut auf eine der folgenden Therapien für weitere 48 Wochen, randomisiert: Placebo oder Taltz (80 mg alle vier oder zwölf Wochen [Q4W oder Q12W]). Patienten, die in Woche 12 einen sPGA(0,1) nicht erreicht hatten oder während der Erhaltungsphase einen Rückfall (sPGA ≥3) erlitten,erhielten anschliessend Taltz 80 mg Q4W.
• -Bei den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12 (der kombinierten Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2)war der Anteil der Patienten, der dieses Ansprechen in Woche 60 aufrecht erhalten hatte bei Patienten unter Taltz 80 mg Q4W (71%) signifikant grösser im Vergleich zu Patienten unter Taltz 80 mg Q12W (35.5%) oder Placebo (7%).
• -Tabelle 2 zeigt die Ansprechraten der bei der erneuten Randomisierung auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 80 mg Taltz alle 4 Wochen randomisierten Patienten in Abhängigkeit der randomisierten Dosis zu Studienbeginn.
• -Tabelle 2. Anhaltendes Ansprechen und Wirksamkeit in Woche 60 (kombinierte Ergebnisse aus den Studien UNCOVER-1 und UNCOVER-2; NRI)
• -Endpunkt 80 mg Q2W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (211) 80 mg Q4W (Induktion)/Placebo (Erhaltung) (191) 80 mg Q2W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (221) 80 mg Q4W (Induktion)/80 mg Q4W (Erhaltung) (195)
• -Beibehalten eines sPGA «0» (frei von) oder «1» (minimal) 7.6% 6.3% 78.3% 68.7%
• -sPGA «0» (frei von) beibehalten oder erreicht 2.8% 1.6% 58.8% 49.2%
• -PASI 75 beibehalten oder erreicht 9.0% 7.9% 83.3% 74.4%
• -PASI 90 beibehalten oder erreicht 4.7% 4.7% 76.5% 66.7%
• -PASI 100 beibehalten oder erreicht 2.8% 1.6% 57.5% 49.7%
• +L'efficacité et la sécurité de Taltz ont été démontrées quels que soient l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le poids corporel, le score de gravité PASI initial, et la prise d'un traitement antérieur biologique. Les taux de réponse après 12 semaines chez les patients traités par Taltz 80 mg 1×/2 sem étaient pour les sous-groupes <100 kg et ≥100 kg respectivement PASI 75 (90.1% et 85.7%) et sPGA 0,1 (84.5% et 75.6%). Les taux de réponse après 12 semaines chez les patients traités par Taltz 80 mg 1×/4 sem étaient pour les sous-groupes <100 kg et ≥100 kg respectivement PASI 75 (85.6% et 74.2%) et sPGA 0,1 (79.0% et 67.4%). La réponse n'a pas été différente chez les patients avec psoriasis des ongles, psoriasis du visage ou psoriasis du cuir chevelu au début de l'étude. Taltz s'est montré efficace chez les patients ayant reçu précédemment un traitement systémique, avec ou sans exposition biologique préalable, y compris des patients en échec aux traitements biologiques/anti-TNF. Les améliorations des critères d'évaluation sPGA et PASI chez les patients présentant une arthrite psoriasique concomitante au départ de l'étude étaient semblables à ceux de l'ensemble de la population avec psoriasis en plaques modéré à sévère. Environ 45% des patients présentaient un psoriasis dans la zone du visage au départ de l'étude. Parmi ces patients, 80,4% des patients traités avec Taltz étaient débarrassées du psoriasis dans la zone du visage à la semaine 12.
• +Efficacité chez les non-répondeurs à l'étanercept: chez les patients identifiés comme non-répondeurs à l'étanercept selon le score sPGA (0,1) à la semaine 12 dans l'étude UNCOVER-2 (N = 200) puis traités par Taltz 80 mg 1×/4 sem. après une période de sevrage thérapeutique de 4 semaines, 73% ont obtenu un score sPGA (0,1) et 83.5% un PASI 75 après 12 semaines de traitement.
• +Maintien de la réponse à la semaine 60
• +Afin d'évaluer le maintien de la réponse, les patients initialement randomisés dans le groupe Taltz et considérés comme répondeurs à la semaine 12 (c'est-à-dire, score sPGA de 0,1) dans les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2 ont été re-randomisés pour 48 semaines supplémentaires dans l'un des groupes de traitement suivants: placebo ou Taltz (80 mg toutes les quatre ou douze semaines ([1×/4 sem. ou 1×/12 sem.]).
• +Les patients qui n'ont pas atteint un sPGA (0,1) à la semaine 12 ou qui ont subi une rechute pendant la phase de maintenance (sPGA ≥3), ont reçu par la suite Taltz 1×/4 sem.
• +Chez les répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12 (dans les études combinées UNCOVER-1 et UNCOVER-2), la proportion de patients qui ont maintenu cette réponse à la semaine 60 était significativement plus élevée chez les patients traités avec Taltz 80 mg 1×/4 sem. (71%) comparé à ceux traités par Taltz 80 mg 1×/12 sem. (35.5%) ou le placebo (7%).
• +Le tableau 2 montre les taux de réponse chez les patients re-randomisés pour recevoir la dose de maintenance recommandée de Taltz 80 mg toutes les 4 semaines, en fonction de la dose randomisée à l'inclusion.
• +Tableau 2. Maintien de la réponse et de l'efficacité au bout de 60 semaines (résultats combinés des études UNCOVER-1 et UNCOVER-2, NRI)
• +Critère d'évaluation 80 mg 1×/2 sem. (induction)/Placebo (maintien) (N = 211) 80 mg 1×/4 sem. (induction)/Placebo (maintien) (N = 191) 80 mg 1×/2 sem (induction)/80 mg 1×/4 sem (maintien) (N = 221) 80 mg 1×/4 sem. (induction)/80 mg 1×/4 sem. (maintien) (N = 195)
• +Score sPGA de 0 (blanchi) ou de 1 (minimal) conservé 7.6% 6.3% 78.3% 68.7%
• +Score sPGA de 0 (blanchi) conservé ou atteint 2.8% 1.6% 58.8% 49.2%
• +PASI 75 conservé ou atteint 9.0% 7.9% 83.3% 74.4%
• +PASI 90 conservé ou atteint t 4.7% 4.7% 76.5% 66.7%
• +PASI 100 conservé ou atteint t 2.8% 1.6% 57.5% 49.7%
• -Abkürzungen: N = Anzahl Patienten in der Analysenpopulation; NRI = Non-Responder Imputation
• -Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die der Erhaltungstherapie Taltz 80 mg Q4W zugeordnet wurden, hatten, in Woche 60, 76.4% einen PASI <5 beibehalten oder erreicht. Die Verbesserung des Juckreiz-Schweregrades hielt bei den Taltz Patienten, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, bis Woche 60 an. Im Hinblick auf das anhaltende Ansprechen bis Woche 60 war Taltz wirksam bei Patienten mit früherer systemischer Therapie, mit oder ohne vorherige Biologika/Anti-TNF-Exposition einschliesslich Patienten, die ein Therapieversagen unter einer Biologika/anti-TNF-Behandlung aufwiesen.
• -Von den sPGA (0,1) Respondern in Woche 12, die Placebo rerandomisiert wurden, betrug die Zeit bis zum Rückfall (sPGA ≥3) in den kombinierten UNCOVER-1 und UNCOVER-2 Studien 164 (95% CI [143, 169]) Tage. Von diesen Patienten erreichten 71.5% innerhalb von 12 Wochen nach erneutem Beginn mit Taltz 80 mg Q4W wieder einen sPGA-Wert von 0 oder 1.
• -Bei Patienten unter Taltz, die in Woche 12 zu den sPGA (0,1) Respondern gehörten, hielten auch die Verbesserungen bei Nagel Psoriasis, Kopfhaut Psoriasis und palmoplantarer Psoriasis bis Woche 60 an.
• -Quality of life/Patientenberichtete Ergebnisse
• -Für den DLQI (Dermatology Life Quality Index) wurden statistisch signifikante Verbesserungen in Woche 12 (Studien 1-3 ) gegenüber dem Ausgangswert gezeigt; die Verbesserungen blieben über 60 Wochen bestehen Taltz war mit signifikant grösseren Verbesserungen der Hautschmerzen, (gemessen anhand der visuellen Analogskala, VAS), verbunden.
• -Pharmakokinetik
• +Abréviations: N = nombre de patients dans la population d'analyse; NRI = Non-Responder Imputation
• +76.4% des répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12, qui ont été assignés au traitement de maintenance Taltz 80 mg 1×/4 sem., avaient un PASI <5 maintenu ou atteint à la semaine 60. L'amélioration de la gravité de la démangeaison a été maintenue jusqu'à la semaine 60 chez les patients traités avec Taltz qui étaient répondeurs sPGA (0,1) à la semaine 12.
• +En ce qui concerne le maintien de la réponse jusqu'à la semaine 60, Taltz a permis de maintenir la réponse chez les patients ayant précédemment reçu un traitement systémique, avec ou sans exposition préalable à des traitements biologiques/anti-TNF, y compris les patients en échec aux traitements biologiques/anti-TNF.
• +Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12 et re-randomisés dans le groupe placebo, le délai moyen de rechute (sPGA ≥3) a été de 164 (95% CI [143, 169]) jours en regroupant les études UNCOVER-1 et UNCOVER-2. Parmi ces patients, 71.5% ont de nouveau obtenu un score sPGA de 0,1 dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement par Taltz 80 mg 1×/4 sem.
• +Pour les patients ayant obtenu un score sPGA de répondeurs (0,1) à la semaine 12, les améliorations du psoriasis des ongles, du cuir chevelu et palmoplantaire persistaient aussi jusqu'à la semaine 60.
• +Qualité de vie/Résultats rapportés par les patients
• +Des améliorations statistiquement significatives du score DLQI (Dermatology Life Quality Index ou indice de qualité de vie en dermatologie) ont été démontrées entre l'inclusion et la 12e semaine (études 1 à 3). Ces améliorations se sont maintenues pendant 60 semaines. Taltz était associé à des améliorations significativement supérieures des douleurs cutanées (mesurées au moyen de l'échelle analogique visuelle, visual analogic scale ou VAS).
• +Pharmacocinétique
• -Bei Patienten mit Psoriasis wurden nach subkutaner (SC) Gabe einer Ixekizumab Einzeldosis im Dosisbereich von 5 bis 160 mg innerhalb von 4 bis 7 Tagen mittlere maximale Serumkonzentrationen erreicht. Die mittlere (Standardabweichung) maximale Serumkonzentration (Cmax) von Ixekizumab nach einer Startdosis von 160 mg betrug 19.9 (8.15) µg/ml.
• -Nach einer Startdosis von 160 mg wurde der Steady-State mit dem 80 mg Q2W Dosierungsschema in der Woche 8 erreicht. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und C trough,ss betrugen 21.5 (9.16) µg/ml und 5.23 (3.19) µg/ml.
• -Nach Umstellung der Dosierungsschema in Woche 12 von 80 mg Q2W auf 80 mg Q4W, würde der Steady-State nach etwa 10 Wochen erreicht werden. Die mittleren (Standardabweichung) geschätzten Cmax,ss, und C trough,ss betrugen 14.6 (6.04) µg/ml und 1.87 (1.30) µg/ml.
• -Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ixekizumab lag über die Analysen hinweg geschätzt in einem Bereich von 54% bis 90%. Nach subkutaner Injektion in den Bauch, Oberarm oder Oberschenkel werden ähnliche Ixekizumab Serumkonzentrationen erreicht.
• +Après une dose unique sous-cutanée d'ixekizumab chez des patients atteints de psoriasis, les concentrations sériques maximales moyennes ont été obtenues dans les 4 à 7 jours, avec un intervalle de dose compris entre 5 et 160 mg. La concentration sérique maximale (Cmax) moyenne (écart-type) d'ixekizumab, après une dose initiale de 160 mg, a été de 19.9 (8.15) µg/ml.
• +Après une dose initiale de 160 mg, l'état d'équilibre a été obtenu à la semaine 8 avec la posologie de 80 mg 1×/2 sem. Les estimations de la Cmax,ss, (concentration maximale à l'état d'équilibre) et de la Ctrough,ss (concentration résiduelle à l'état d'équilibre) moyennes (écart-type) sont respectivement de 21.5 (9.16) µg/mL et de 5.23 (3.19) µg/mL.
• +Après le passage à la semaine 12, du régime posologique de 80 mg 1×/2 sem. au régime posologique de 80 mg 1×/4 sem., l'état d'équilibre serait atteint au bout de 10 semaines environ. Les estimations de la Cmax,ss, et de la C trough,ss moyennes (écart-type) sont respectivement de 14.6 ±(6.04) µg/ml et de 1.87 (1.30) µg/ml.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'ixekizumab était estimée entre 54 et 90% selon les analyses. Après injection sous-cutanée dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse, des concentrations sériques similaires sont atteintes.
• -Basierend auf den Populations-pharmakokinetischen Analysen betrug das mittlere gesamte Verteilungsvolumen im Steady-State 7.11 Liter.
• +Selon les analyses pharmacocinétiques de la population, le volume de distribution total moyen à l'état d'équilibre était de 7.11 litres.
• -Ixekizumab ist ein monoklonaler Antikörper, sodass in gleicher Art wie bei endogenen IgGs ein Abbau über katabole Prozesse in kleine Peptide und Aminosäuren erwartet wird.
• +L'ixekizumab étant un anticorps monoclonal, il devrait être décomposé en petits peptides et en acides aminés par les voies cataboliques de la même manière que les IgGs endogènes.
• -In der Populations-pharmakokinetischen Auswertung betrug die mittlere Serum-Clearance 0.0161 l/Std. Die Clearance ist von der Dosis unabhängig. Basierend auf Schätzungen der Populations-pharmakokinetischen Auswertung betrug die mittlere Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit Plaque Psoriasis 13 Tage.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Exposition (AUC) im Dosisbereich von 5 bis 160 mg als subkutane Injektion stieg proportional zur verabreichten Dosis an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse mit einer begrenzten Anzahl älterer Patienten (n = 94 mit ≥65 Jahre und n = 12 mit ≥75 Jahre) war die Clearance bei älteren Patienten mit der Clearance bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar.
• -Nieren- oder Leberfunktionstörungen
• -Spezifische klinische pharmakologische Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Nicht-klinische Daten von Cynomolgus Affen zeigten basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, pharmakologischen Auswertungen zur Sicherheit, sowie Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen.
• -Bei Cynomolgus Affen rief die subkutane Gabe von Ixekizumab in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Woche über 39 Wochen keine Organtoxizität oder unerwünschten Wirkungen auf die Immunfunktion hervor (z.B. T-Zell-abhängige Antikörper-Antworten und NK-Zell-Aktivität). Die wöchentliche subkutane Gabe von 50 mg/kg bei Affen entspricht etwa dem 19-Fachen der Taltz 160 mg Startdosis und führt bei Affen zu einer Exposition (AUC) die mindestens 61-fach höher ist als die mittlere vorhergesagte Exposition beim Menschen im Steady-State bei empfohlener Dosierung.
• -Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder mutagenen Potentials von Ixekizumab wurden nicht durchgeführt.
• -Bei geschlechtsreifen Cynomolgus Affen, die über 13 Wochen hinweg wöchentlich 50 mg/kg Ixekizumab subkutan erhalten haben, wurden keine Wirkungen auf die Reproduktionsorgane, den Menstruationszyklus oder die Spermien beobachtet.
• -In Studien zur Entwicklungstoxizität führte die subkutane Gabe von Ixekizumab in Dosierungen bis zu 50 mg/kg einmal wöchentlich bei Cynomolgus Affen vom Beginn der Organogenese bis entweder kurz vor Ende der Schwangerschaft oder bis zur Geburt nicht zu Embryotoxizität oder Teratogenität und hatte keine Wirkungen auf den Geburtsverlauf oder die morphologische, funktionelle oder immunologische Entwicklung des Nachwuchs von der Geburt bis zu einem Alter von 6 Monaten. Die höhere Inzidenz von postnatalen Todesfällen beim Affen war in erster Linie auf mütterliche Vernachlässigung oder Frühgeburten zurückzuführen. Es handelt sich dabei um Befunde, die beim Affen häufig auftreten und vermutlich nicht auf Ixekizumab zurückzuführen sind. Wegen der geringen Tierzahlen ist der Vorhersagewert der Studie begrenzt. Es wurde gezeigt, dass Ixekizumab plazentagängig ist und im Blut des Nachwuchses bis zu einem Alter von 6 Monaten vorhanden war.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend (einzeldosiertes Arzneimittel zur subkutanen Anwendung)
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren. Taltz, das eingefroren war, darf nicht verwendet werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht schütteln.
• -Taltz ist eine sterile, Konservierungsmittel-freie, klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung. Nicht verwenden, wenn Partikel auftreten oder wenn die Lösung wolkig und/oder merklich braun ist.
• -Die Fertigspritze und der Fertigpen sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die der Patienteninformation beigelegte Bedienungsanleitung der Fertigspritze bzw. des Fertigpens muss sorgfältig beachtet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance sérique moyenne a été de 0.0161 l/h. La clairance est indépendante de la dose. La demi-vie d'élimination moyenne, estimée d'après l'analyse pharmacocinétique de la population, est de 13 jours chez les patients atteints de psoriasis en plaques.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +L'exposition (AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée pour une gamme posologique comprise entre 5 et 160 mg en injection sous-cutanée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population avec un nombre limité de patients âgés (n = 94 patients de 65 ans et plus et n = 12 patients de 75 ans et plus), la clairance chez les patients âgés et les patients de moins de 65 ans était similaire.
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Aucune étude de pharmacologie clinique spécifique destinée à évaluer les effets de l'insuffisance rénale et de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de l'ixekizumab n'a été réalisée.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques obtenues chez des singes Cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme sur la base des études de toxicologie en administration répétée, des évaluations de pharmacologie de sécurité et des études de toxicité sur la reproduction et sur le développement.
• +L'administration d'ixekizumab à des singes Cynomolgus pendant 39 semaines à des doses sous-cutanées allant jusqu'à 50 mg/kg une fois par semaine n'a produit aucune toxicité d'organe, ni d'effet indésirable sur la fonction immunitaire (par ex., réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T et activité des cellules NK). Une dose sous-cutanée hebdomadaire de 50 mg/kg à des singes représente environ 19 fois la dose initiale de 160 mg de Taltz et entraîne, chez les singes, une exposition (AUC) au moins 61 fois supérieure à l'exposition moyenne prévue chez l'homme à l'état d'équilibre après administration de la dose recommandée.
• +Aucune étude non clinique n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de l'ixekizumab.
• +Aucun effet sur les organes reproducteurs, les cycles menstruels ou le sperme n'a été observé chez des singes Cynomolgus sexuellement matures ayant reçu une dose hebdomadaire sous-cutanée de 50 mg/kg d'ixekizumab pendant 13 semaines.
• +Dans les études de toxicité du développement, l'administration sous-cutanée d'ixekizumab à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg une fois par semaine chez des singes cynomolgus depuis le début de l'organogenèse jusqu'à peu de temps avant la fin de la grossesse ou jusqu'à la naissance n'a pas induit d'effet embryotoxique ou tératogène, et n'a pas eu d'effet sur le cours de l'accouchement ni sur le développement morphologique, fonctionnel ou immunologique de la progéniture de leur naissance jusqu'à l'âge de 6 mois. L'incidence plus élevée de décès postnatal chez les singes était principalement attribuable à la négligence des mères ou à des naissances prématurées. Il s'agit de résultats qui sont fréquemment observés chez les singes et ne sont probablement pas causés par l'ixekizumab. En raison du petit nombre d'animaux, la valeur prédictive de l'étude est limitée.
• +Les études de toxicité du développement ont montré que l'ixekizumab traversait le placenta et était présent dans le sang de la descendance jusqu'à l'âge de 6 mois.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non applicable (médicament à dose unique pour utilisation sous-cutanée).
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Stocker au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l'emballage original, afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Ne pas congeler. Taltz ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Médicament à conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas agiter.
• +Taltz est une solution stérile, sans agent conservateur, limpide et incolore à légèrement jaune.
• +Ne pas utiliser si la solution contient des particules ou si elle est trouble et/ou de couleur marron.
• +Les seringues préremplies et les stylos préremplis sont à usage unique.
• +Le manuel d'utilisation joint à l'information destinée aux patients de la seringue préremplie, respectivement du stylo prérempli, doit être suivi scrupuleusement.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Taltz Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 und 2 (B)
• -Taltz Injektionslösung in einem Fertigpen: 1 und 2 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Taltz solution injectable en seringue préremplie: 1 et 2 (B)
• +Taltz solution injectable en stylo prérempli: 1 et 2 (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2016.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2016.