• -Traitement adjuvant des femmes ménopausées avec cancer du sein invasif précoce, qui présentent des récepteurs positifs aux estrogènes ou la progestérone ou dont l'état des récepteurs est inconnu, après au minimum 2 ans de traitement initial adjuvant par le tamoxifène.
• -Traitement du carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par des antiestrogènes.
• -Exémestane Devatis est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
• +Traitement adjuvant des femmes ménopausées avec cancer du sein invasif au stade précoce, qui présentent des récepteurs positifs aux estrogènes ou à la progestérone ou dont l'état des récepteurs est inconnu, après au minimum 2 ans de traitement initial adjuvant par le tamoxifène.
• +Traitement du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par des antiestrogènes.
• +Exémestane Devatis est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le cancer du sein avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
• -La posologie recommandée d'Exémestane Devatis est d'une comprimé pelliculé à 25 mg 1 fois par jour. Les comprimés pelliculés se prennent après un repas, chaque jour plus ou moins à la même heure.
• -Le traitement par Exémestane Devatis sera poursuivi chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce jusqu'à la fin d'un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu'à la réapparition d'un cancer.
• -Chez les patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, le traitement par Exémestane Devatis sera poursuivi jusqu'à ce qu'une progression de la tumeur soit évidente.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLCR] 10–30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal (CLCR <10 ml/min).
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée d'Exémestane Devatis est d'une comprimé pelliculé à 25 mg 1 fois par jour.
• +Durée du traitement
• +Le traitement par Exémestane Devatis sera poursuivi chez les patientes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce jusqu'à la fin d'un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu'à la réapparition d'une tumeur.
• +Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, le traitement par Exémestane Devatis sera poursuivi jusqu'à la progression manifeste de la tumeur.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère ou d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CLCR] 10–30 ml/min, voir aussi «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale au stade terminal (CLCR <10 ml/min).
• +Patients âgés
• +
• -L'exémestane n'est pas destiné pour l'utilisation en pédiatrie.
• +Enfants et adolescents
• +L'exémestane n'est pas destiné à une utilisation en pédiatrie.
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés se prennent après un repas, chaque jour plus ou moins à la même heure.
• +
• -L'exémestane ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant des estrogènes, car ceux-ci annulent l'effet pharmacologique de l'exémestane.
• +L'exémestane ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant des estrogènes, car ceux-ci annuleraient l'effet pharmacologique de l'exémestane.
• -L'exémestane provoque une baisse marquée des estrogènes. Une diminution de la densité osseuse peut donc être attendue. Chez les femmes souffrant d'ostéoporose ou chez celles à risque d'ostéoporose, la densité osseuse (DMO, densité minérale osseuse) sera mesurée par densitométrie osseuse au début d'un traitement adjuvant par l’exémestane ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, une prévention ou un traitement de l'ostéoporose seront initiés et surveillés attentivement.
• -La DMO doit être déterminée avant de substituer un inhibiteur de l'aromatase à un traitement par le tamoxifène. Si la DMO est normale, il est recommandé d'effectuer une prophylaxie de l'ostéoporose par un apport alimentaire de calcium et de vitamine D ou par des produits de substitution. Chez les patients souffrant d'ostéopénie, la DMO devrait en outre être contrôlée à des intervalles de 1 à 2 ans; chez les patients atteints d'ostéoporose, il faut instaurer un traitement additionnel par des biphosphonates.
• -Une détermination routinière du taux de 25-hydroxyvitamine D devrait être envisagée avant le début d'un traitement par un inhibiteur de l'aromatase car les carences sévères sont très répandues chez les femmes présentant un carcinome mammaire précoce (EBC, early breast cancer). Les femmes présentant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.
• -Un taux plus élevé d'infarctus du myocarde a été observé sous exémestane par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce. A l'heure actuelle, on ne peut pas exclure qu'il s'agisse d'un résultat dû au hasard.
• +L'exémestane provoque une baisse marquée des estrogènes. Une diminution de la densité osseuse peut donc être attendue. Chez les femmes atteintes d'ostéoporose ou chez celles à risque d'ostéoporose, la densité osseuse (DMO, densité minérale osseuse) sera mesurée par densitométrie osseuse au début d'un traitement adjuvant par exémestane ainsi qu'à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, une prévention ou un traitement de l'ostéoporose seront initiés et surveillés attentivement.
• +La DMO doit être déterminée avant de substituer un inhibiteur de l'aromatase à un traitement par le tamoxifène. Si la DMO est normale, il est recommandé d'effectuer une prophylaxie de l'ostéoporose par un apport alimentaire de calcium et de vitamine D ou par des produits de substitution. Chez les patients atteints d'ostéopénie, la DMO doit en outre être contrôlée à des intervalles de 1 à 2 ans; chez les patients atteints d'ostéoporose, il faut instaurer un traitement additionnel par des biphosphonates.
• +Une détermination routinière du taux de 25-hydroxyvitamine D devrait être envisagée avant le début d'un traitement par un inhibiteur de l'aromatase, car les carences sévères sont très répandues chez les femmes présentant un cancer du sein au stade précoce (EBC, early breast cancer). Les femmes présentant une carence en vitamine D devraient recevoir une supplémentation en vitamine D.
• +Un taux plus élevé d'infarctus du myocarde a été observé sous exémestane par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce. À l'heure actuelle, on ne peut pas exclure qu'il s'agisse d'un résultat dû au hasard.
• -Des études in vitro ont montré que l'exémestane est métabolisé par le CYP3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome. Dans une étude d'interaction avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane n'a été observé. Dans une étude d'interaction avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), une diminution significative de l'AUC et de la Cmax de l'exémestane a été observée, sans que l'effet de l'exémestane (baisse du taux d'estrogènes) soit influencé. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Des études in vitro ont montré que l'exémestane est métabolisé par le CYP3A4 et par les aldocétoréductases et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome. Dans une étude d'interaction avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'exémestane n'a été observé. Dans une étude d'interaction avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), une diminution significative de l'AUC et de la Cmax de l'exémestane a été observée, sans influence sur l'effet de l'exémestane (baisse du taux d'estrogènes). C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Aucune donnée clinique sur l'utilisation d'exémestane pendant la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont démontré des effets nuisibles sur le fœtus (voir «Données précliniques»). Exémestane Devatis est destiné uniquement pour le traitement de la femme ménopausée. C'est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +Grossesse
• +Aucune donnée clinique sur l'utilisation d'exémestane pendant la grossesse n'est disponible. Les études chez l'animal ont démontré des effets nuisibles sur le fœtus (voir «Données précliniques»). Exémestane Devatis est destiné uniquement au traitement de la femme ménopausée. C'est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
• +Allaitement
• +
• -Une obnubilation, une somnolence, une asthénie et des vertiges ont été rapportés en relation avec l'utilisation d'exémestane. Les patientes doivent être averties que leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire un véhicule peuvent être altérées.
• +Un endormissement, une somnolence, une asthénie et des vertiges ont été rapportés en relation avec l'utilisation d'exémestane. Les patientes doivent être averties que leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire un véhicule peuvent être altérées.
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes avec un cancer du sein précoce étaient bouffées de chaleur (21,8%), douleurs articulaires (17,6%) et fatigue (16,3%). Chez les patientes avec un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: élévation des valeurs hépatiques (0,7–34,6%), bouffées de chaleur (15,8–31,1%), nausée (14,2–26,2%) et fatigue (9,5–24,4%). Dans les études, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables était de 7,4% chez les patientes avec un cancer du sein précoce et de 2,8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes présentant un cancer du sein au stade précoce étaient des bouffées de chaleur (21.8%), des douleurs articulaires (17.6%) et une fatigue (16.3%). Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: une élévation des valeurs hépatiques (0.7-34.6%), des bouffées de chaleur (15.8-31.1%), des nausées (14.2-26.2%) et de la fatigue (9.5-24.4%). Dans les études, le taux d'abandon en raison d'effets indésirables était de 7.4% chez les patientes avec un cancer du sein au stade précoce et de 2.8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
• -Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d'organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Expérience post-marketing: cas occasionnels d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: hypersensibilité*.
• -Fréquent: augmentation de l'appétit, anorexie, hypercholestérolémie.
• +Fréquents: appétit augmenté, appétit diminué, hypercholestérolémie.
• -Très fréquent: dépressions (6,2–13,3%), troubles du sommeil (10,5–12,9%).
• +Très fréquents: dépressions (6.2–13.3%), insomnie (10.5-12.9%).
• -Très fréquent: céphalées (9,5–13,6%), vertiges (8,4–11,5%).
• -Fréquent: syndrome du canal carpien, paresthésie.
• -Occasionnel: neuropathie.
• -Rare: somnolence.
• +Très fréquents: céphalées (9.5-13.6%), sensation vertigineuse (8.4-11.5%).
• +Fréquents: syndrome du canal carpien, paresthésie.
• +Occasionnels: neuropathie périphérique.
• +Rares: somnolence.
• -Occasionnel: infarctus du myocarde.
• +Occasionnels: infarctus du myocarde.
• -Très fréquent: bouffées de chaleur (15,8–31,1%).
• -Fréquent: hypertension.
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (15.8-31.1%).
• +Fréquents: hypertension.
• -Fréquent: détresse respiratoire.
• +Fréquents: dyspnée.
• -Très fréquent: nausée (8,9–26,2%), douleurs abdominales (6,2–10,3%).
• -Fréquent: vomissement, constipation, diarrhée, dyspepsie.
• -Occasionnel: ulcères de l'estomac.
• +Très fréquents: nausée (8.9-26.2%), douleurs abdominales (6.2-10.3%).
• +Fréquents: vomissement, constipation, diarrhée, dyspepsie.
• +Occasionnels: ulcères à l'estomac.
• -Très fréquent: augmentation des transaminases (1,1–32,3%), hyperbilirubinémie (1,7–12,8%), élévation des phosphatases alcalines (0,7–34,6%).
• -Rare: hépatite, y compris hépatite cholestatique.
• +Rares: hépatite, y compris hépatite cholestatique.
• -Très fréquent: sudation accrue (7,8–12%).
• -Fréquent: éruption cutanée, alopécie.
• -Expérience post-marketing: fréquents cas d'urticaire, prurit. Rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée.
• +Très fréquents: sudation accrue (7.8–12%).
• +Fréquents: rash cutané, alopécie, urticaire*, prurit*.
• +Rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée*.
• -Très fréquent: douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris arthralgies (4,8–17,6%) et, moins fréquemment, dorsalgies (4,6–10,5%), courbatures, ostéoarthrite, arthrite, myalgies et raideur articulaire).
• -Fréquent: fracture osseuse, ostéoporose.
• +Très fréquents: douleurs articulaires et musculosquelettiques (y compris arthralgie (4.8-17.6%) et, moins fréquemment, dorsalgies (4.6-10.5%), courbatures, ostéoarthrite, arthrite, myalgies et raideur articulaire).
• +Fréquents: fracture osseuse, ostéoporose.
• +Occasionnels: doigt à ressort*.
• +Rares: ténosynovite sténosante*.
• +
• -Fréquent: saignements vaginaux.
• +Fréquents: saignement vaginal.
• -Très fréquent: fatigue (9,5–24,4%), douleurs (1,3–16,4%).
• +Très fréquents: fatigue (9.5-24.4%), douleurs (1.3-16.4%).
• -Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé sous exémestane, surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n'était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation significative des infections virales n'a été observée. Cet effet n'a pas été observé chez les patientes souffrant d'un cancer du sein précoce.
• -Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques était de 4,5% dans le bras exémestane et de 4,2% dans le bras tamoxifène. Aucune différence significative n'a été observée pour chacun des événements cardiovasculaires, y compris l'hypertension (9,9% contre 8,4%), l'infarctus du myocarde (0,6% contre 0,2%) et l'insuffisance cardiaque (1,1% contre 0,7%).
• -Dans l'étude IES, l'hypercholestérolémie était plus fréquente sous exémestane que sous tamoxifène (3,7% contre 2,1%).
• -Par rapport au tamoxifène, les ulcères de l'estomac étaient plus fréquents dans le bras de traitement par l'exémestane (0,7% contre <0,1%) dans l'étude IES. La grande majorité des patientes souffrant d'ulcères de l'estomac sous exémestane recevait des anti-inflammatoires non stéroïdiens en traitement associé et/ou avait des antécédents d'ulcères.
• +Investigations
• +Très fréquents: augmentation des transaminases (1.1–32.3%), hyperbilirubinémie (1.7–12.8%), phosphatase alcaline sanguine augmentée (0.7–34.6%).
• +*Effets indésirables observés après la mise sur le marché
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes présentant un cancer du sein avancé sous exémestane, surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n'était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n'a été observée. Cet effet n'a pas été observé chez les patientes présentant un cancer du sein au stade précoce.
• +Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiques était de 4.5% dans le bras exémestane et de 4.2% dans le bras tamoxifène. Aucune différence significative n'a été observée pour chacun des événements cardiovasculaires, y compris l'hypertension (9.9% contre 8.4%), l'infarctus du myocarde (0.6% contre 0.2%) et l'insuffisance cardiaque (1.1% contre 0.7%).
• +Dans l'étude IES, l'hypercholestérolémie était plus fréquente sous exémestane que sous tamoxifène (3.7% contre 2.1%).
• +Par rapport au tamoxifène, les ulcères à l'estomac étaient plus fréquents dans le bras de traitement par l'exémestane (0.7% contre <0.1%) dans l'étude IES. La grande majorité des patientes présentant des ulcères à l'estomac sous exémestane recevaient des anti-inflammatoires non stéroïdiens en traitement associé et/ou avaient des antécédents d'ulcères.
• -On ne dispose d'aucune expérience relative aux surdosages. Dans le cas d'un surdosage, la patiente devra faire l'objet d'un contrôle étroit, et, le cas échéant, bénéficier d'un traitement symptomatique. Dans le cadre d'études cliniques, des doses uniques, pouvant aller jusqu'à 1200 mg, correspondant à la prise simultanée de 48 comprimés, ont été administrées, sans qu'une toxicité importante n'ait été observée.
• +On ne dispose d'aucune expérience relative aux surdosages. Dans le cas d'un surdosage, la patiente devra faire l'objet d'un contrôle étroit, et, le cas échéant, bénéficier d'un traitement symptomatique. Dans le cadre d'études cliniques, des doses uniques, pouvant aller jusqu'à 1200 mg, correspondant à la prise simultanée de 48 comprimés, ont été administrées, sans qu'une toxicité importante ait été observée.
• -La privation en estrogènes représente un traitement hautement efficace et sélectif chez les femmes ménopausées atteintes d'un carcinome mammaire hormono-dépendant. Chez les femmes ménopausées, la synthèse primaire des estrogènes a lieu dans les tissus périphériques. Les androgènes y sont transformés en estrogènes par l'enzyme aromatase.
• -L'action d'Exémestane Devatis repose sur une liaison irréversible au centre actif de l'aromatase, ce qui conduit à l'inactivation de l'aromatase. La preuve a été faite que les concentrations sériques d'estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative en commençant par 5 mg d'exémestane, jusqu'à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L'administration quotidienne de 25 mg a réduit l'activité totale de l'aromatase d'environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein.
• -Exémestane Devatis n'exerce aucun effet progestatif ou estrogénique. Une légère activité androgénique a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg), vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy. Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n'a été observée. Il n'est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes.
• +La privation en estrogènes représente un traitement hautement efficace et sélectif chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant. Chez les femmes ménopausées, la synthèse primaire des estrogènes a lieu dans les tissus périphériques. Les androgènes y sont transformés en estrogènes par l'enzyme aromatase.
• +L'action d'Exémestane Devatis repose sur une liaison irréversible au centre actif de l'aromatase, ce qui conduit à l'inactivation de l'aromatase. La preuve a été faite que les concentrations sériques d'estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative dès 5 mg d'exémestane, jusqu'à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L'administration quotidienne de 25 mg a réduit l'activité totale de l'aromatase d'environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein.
• +Exémestane Devatis n'exerce aucun effet progestatif ou estrogénique. Une légère activité androgénique vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg). Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n'a été observée. Il n'est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes.
• -Traitement adjuvant du cancer du sein précoce
• -Une étude multicentrique, randomisée en doubleaveugle (Intergroup Exemestane Study [IES]) a inclus 4724 femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2–3 ans par tamoxifène. Elles ont été traitées par l’exémestane (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2–3 ans jusqu'à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
• -Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie (disease free survival, DFS), caractérisée par un rapport des risques (hazard ratio) de 0,76 (IC à 95% 0,67; 0,88); p=0,00015. En termes de survie globale (overall survival, OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès (hazard ratio 0,85; (IC à 95% 0,71; 1,02); p=0,07). Après 87 mois, l'hazard ratio était de 0,84 pour la DFS (IC à 95% 0,75; 0,94); p=0,002 et, en termes d’OS, 373 décès contre 420 ont été observés (hazard ratio 0,89 (IC à 95% 0,77; 1,02); p=0,08972). Après 119 mois, l'hazard ratio pour la DFS était de 0,86 (IC à 95% 0,77-0,95); p=0,00393 et, en termes d'OS, 467 décès contre 510 ont été observés (hazard ratio 0,91 (IC à 95% 0,81-1,04); p=0,15737).
• -Les résultats d'une sous-étude portant sur les os ont indiqué une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par l’exémestane. Dans l'étude principale dont la durée médiane de suivi était de 119 mois pour l'ensemble des participants (0 à 163,94) et la durée médiane du traitement par l'exémestane était de 30 mois (0 à 40,41), une incidence des fractures osseuses a été rapportée chez 169 (7,3%) patients du groupe exémestane contre 122 (5,2%) patients du groupe tamoxifène (p=0,004).
• +Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce
• +Une étude multicentrique, randomisée, en doubleaveugle (Intergroup Exemestane Study [IES]) a inclus 4724 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2–3 ans par tamoxifène. Elles ont été traitées par l’exémestane (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2–3 ans jusqu'à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
• +Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie (disease free survival, DFS), caractérisée par un rapport des risques (hazard ratio) de 0.76 (IC à 95% 0.67-0.88); p=0.00015. En termes de survie globale (overall survival, OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès (hazard ratio 0.85 (IC à 95% 0.71-1.02); p=0.07). Après 87 mois, le hazard ratio était de 0.84 pour la DFS (IC à 95% 0.75-0.94); p=0.002 et, en termes d’OS, 373 décès contre 420 ont été observés (hazard ratio 0.89 (IC à 95% 0.77-1.02); p=0.08972). Après 119 mois, le hazard ratio pour la DFS était de 0.86 (IC à 95% 0.77-0.95); p=0.00393 et, en termes d'OS, 467 décès contre 510 ont été observés (hazard ratio 0.91 (IC à 95% 0.81-1.04); p=0.15737).
• +Les résultats d'une sous-étude portant sur les os ont montré une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par l’exémestane. Dans l'étude principale, dont la durée médiane de suivi était de 119 mois pour l'ensemble des participants (0 à 163.94) et la durée médiane du traitement par l'exémestane était de 30 mois (0 à 40.41), une incidence des fractures osseuses a été rapportée chez 169 (7.3%) patients du groupe exémestane contre 122 (5.2%) patients du groupe tamoxifène (p=0.004).
• -Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane) présentant une progression du carcinome mammaire métastasé après un traitement préliminaire au tamoxifène (à titre d'adjuvant ou lors d'un stade avancé de la maladie), l'exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l'acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l'exémestane était de 15,0% contre 12,4% pour l'acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p=0,039), du temps jusqu'à l'entrée de la progression (TTP = time to progression) (20,3 contre 16,6 semaines, p=0,037) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF = time traitement failure) (16,3 contre 15,7 semaines, p=0,042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol.
• +Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane) présentant une progression d'un cancer du sein métastasé après un traitement préliminaire par le tamoxifène (à titre d'adjuvant ou à un stade avancé de la maladie), l'exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l'acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l'exémestane était de 15.0% contre 12.4% pour l'acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p=0.039), du temps jusqu'à la progression (TTP = time to progression, 20.3 contre 16.6 semaines, p=0.037) et du temps jusqu'à l'échec thérapeutique (TTF = time to failure, 16.3 contre 15.7 semaines, p=0.042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol.
• -La pharmacocinétique varie linéairement en fonction de la dose. Après administration journalière répétée de 25 mg, les concentrations plasmatiques du médicament sous forme inchangée étaient légèrement plus basses qu'après une dose unique.
• -Après administration orale, l'absorption de l'exémestane est rapide et s'élève à 42% au moins. Il existe un effet de premier passage. Lors d'une dose unique postprandiale de 25 mg, les pics plasmatiques moyens de 18 ng/ml sont atteints 2 heures après l'administration. En cas de prise simultanée d'un repas riche en lipides, l'absorption s'intensifie et les concentrations plasmatiques peuvent augmenter de 40%.
• +Après administration orale, l'absorption de l'exémestane est rapide et s'élève à au moins 42%. Il existe un effet de premier passage. Lors d'une dose unique postprandiale de 25 mg, les pics plasmatiques moyens de 18 ng/ml sont atteints dans les 2 heures après l'administration. En cas de prise simultanée d'un repas riche en lipides, l'absorption s'intensifie et les concentrations plasmatiques peuvent augmenter de 40%.
• -La clairance hépatique de l'exémestane est élevée. La biotransformation a lieu par oxydation du groupe méthylène en position 6 du cycle stéroïde par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction du groupe 17-céto par les aldocétoréductases.
• +La clairance hépatique de l'exémestane est élevée. La biotransformation a lieu par oxydation du groupe méthylène en position 6 de la structure de base des stéroïdes par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction du groupe 17-céto par les aldocétoréductases.
• -Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d'exémestane chutent de façon pluriexponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d'environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42,1%) et l'urine (42,2%). Après administration orale d'une dose unique d'exémestane radiomarqué, l'élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète après une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
• +Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d'exémestane chutent de façon pluriexponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d'environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42.1%) et l'urine (42.2%). Après administration orale d'une dose unique d'exémestane radiomarqué, il est apparu que l'élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète au bout d'une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l'urine sous forme inchangée.
• +Linéarité/nonlinéarité
• +La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose. Après une prise quotidienne répétée de 25 mg, les concentrations plasmatiques de médicament sous forme inchangée étaient légèrement inférieures à celles suivant une dose unique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d'exémestane, l'exposition systémique chez les patientes présentant une insuffisance hépatique était 2 à 3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s'attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l'insuffisance rénale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l'exposition systémique à l'exémestane après une dose unique d'exémestane était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l'être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu'à 8 fois la dose recommandée.
• +
• -Troubles de la fonction rénale
• -La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale sévère (CLCR 10–30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l'exposition systémique après une dose unique d'exémestane était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d'insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l'être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu'à huit fois la dose recommandée.
• -Troubles de la fonction hépatique
• -La pharmacocinétique de l'exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d'exémestane, l'exposition systémique chez les patientes souffrant d'insuffisance hépatique était 2–3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s'attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l'insuffisance rénale.
• -Mutagénicité
• -L'exémestane n'était pas génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de Hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. L'effet clastogène de l'exémestane sur les lymphocytes in-vitro n'a pas été observé dans deux études in-vivo.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Dans des études de reproduction chez des rats et des lapins, l'exémestane était embryotoxique, fœtotoxique et abortif. Lors de l'utilisation d'exémestane chez des rats, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au 15e ou 20e jour de gestation, avec reprise pour les 21 jours d'allaitement, une augmentation du poids du placenta a été constatée à partir d'une dose de 4 mg/kg/jour. Des doses à partir de 20 mg/kg/jour ont également eu pour effet une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de fœtus vivants, une réduction du poids fœtal, un retard de l'ossification, un allongement de la durée de gestation ainsi qu'une mise bas anormale ou difficile. L'utilisation d'exémestane chez le lapin pendant l'organogenèse à une dose de 90 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids du placenta. A une dose de 270 mg/kg/jour et en présence d'une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une augmentation de la résorption et une réduction du poids fœtal ont également été constatés. L'utilisation d'exémestane chez des rates ou des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à une dose de 810 et 270 mg/kg/jour respectivement, n'a pas entraîné de malformations.
• +Génotoxicité
• +L'exémestane n'était pas génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. L'effet clastogène de l'exémestane sur les lymphocytes in vitro n'a pas été observé dans deux études in vivo.
• -Aucune tumeur en relation entre le traitement n'a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez le rat femelle. L'étude a été interrompue chez le rat mâle à la semaine 92 à la suite de décès précoces liés à une néphropathie chronique. Une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez la souris des deux sexes à des doses moyennes et élevées (150 et 450 mg/kg/jour). Cette observation pourrait être en relation avec une induction des enzymes hépatiques microsomiales. Cet effet a été observé uniquement chez la souris et non dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires du rein a été observée chez la souris mâle à des doses élevées (450 mg/kg/jour). Cette modification est spécifique à l'espèce et au sexe et a été observée à une exposition 63 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Aucun des effets mentionnés n'a de pertinence clinique lors du traitement de patientes par l'exémestane.
• +Aucune tumeur en relation avec le traitement n'a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez le rat femelle. L'étude a été interrompue chez le rat mâle à la semaine 92 à la suite de décès précoces liés à une néphropathie chronique. Une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée lors d'une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez la souris des deux sexes à des doses moyennes et élevées (150 et 450 mg/kg/jour). Cette observation pourrait être en relation avec une induction des enzymes hépatiques microsomiales. Cet effet a été observé uniquement chez la souris et non dans les études cliniques. Une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires du rein a été observée chez la souris mâle à des doses élevées (450 mg/kg/jour). Cette modification est spécifique à l'espèce et au sexe et a été observée à une exposition 63 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Aucun des effets mentionnés n'a de pertinence clinique lors du traitement de patientes par l'exémestane.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études de reproduction chez des rats et des lapins, l'exémestane était embryotoxique, fœtotoxique et abortif. Lors de l'utilisation d'exémestane chez des rats, de 14 jours avant l'accouplement jusqu'au 15e ou 20e jour de gestation, avec reprise pour les 21 jours d'allaitement, une augmentation du poids du placenta a été constatée à partir d'une dose de 4 mg/kg/jour. Des doses à partir de 20 mg/kg/jour ont également eu pour effet une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de fœtus vivants, une réduction du poids fœtal, un retard de l'ossification, un allongement de la durée de gestation ainsi qu'une mise bas anormale ou difficile. L'utilisation d'exémestane chez le lapin pendant l'organogenèse à une dose de 90 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids du placenta. À une dose de 270 mg/kg/jour et en présence d'une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une augmentation de la résorption et une réduction du poids fœtal ont également été constatés. L'utilisation d'exémestane chez des rates ou des lapines gestantes pendant l'organogenèse, à une dose de 810 et 270 mg/kg/jour respectivement, n'a pas entraîné de malformations.
• +
• -Aucune connue.
• +Aucune incompatibilité connue.
• -Mai 2019.
• +Janvier 2022