• -Principe actif: Imatinibum ut imatinibi mesilas.
• -Excipients: Excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 100 mg (sécables) et 400 mg (sécables).
• +Principes actifs
• +Imatinibum ut imatinibi mesilas.
• +Excipients
• +Excip. pro compresso obducto.
• -·Traitement des adultes et de patients pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• +·Traitement des adultes et de patients pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• -Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter un traitement complémentaire au traitement avec Imatinib Sandoz.
• +Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter ce traitement complémentaire au traitement avec Imatinib Sandoz.
• -Posologie dans la LLA Ph+
• +Ajustement de la posologie dans la LLA Ph+
• -Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5×, le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1,5× de la norme supérieure, respectivement à <2,5× pour la norme supérieures transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5x la norme supérieure, le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1,5x de la norme supérieure, respectivement à <2,5x pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): En cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0,5× 109/l et/ou thrombocytes <10× 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1× 109/l et celui des thrombocytes ≥20× 109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
• -Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• -MC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): Le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• -SHE (dose initiale 100 mg/j): Le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (càd à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• -Groupes de patients particuliers
• -Insuffisance hépatique
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Sandoz de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3× la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Insuffisance rénale
• -Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Sandoz de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• +LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): en cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0,5x 109/l et/ou thrombocytes <10x 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1x109/l et celui des thrombocytes ≥20x109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
• +Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• +LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• +SHE (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d. à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Sandoz de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3x la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Comme la clairance rénale de l'imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Sandoz de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d'intolérance ou augmentée en cas d'absence d'effet (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0× 109/l et/ou celui des thrombocytes <50× 109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5× 109/l et celui des thrombocytes ≥75× 109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j.
• +Le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j.
• -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en Å“uvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
• +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en Å“uvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
• +Un traitement de longue durée par Imatinib Sandoz peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être étroitement surveillée avant le début du traitement par Imatinib Sandoz ainsi que pendant le traitement; cette surveillance doit être effectuée avec un soin particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est décelé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux directives thérapeutiques.
• +
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procèdera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une numération sanguine complète devrait être effectuée 1 fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Sandoz, tous les 15 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2-3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète devrait être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Sandoz, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2–3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib pourrait avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculins soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Sandoz sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib pourrait avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Sandoz sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Inhibiteurs du CYP3A4: Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• -Inducteurs du CYP3A4: Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3,8× (intervalle de confiance 90% = 3,5 à 4,3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entrainé une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30-32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib Sandoz: L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3,5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib Sandoz et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• -In vitro, l'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
• -Des doses d'imatinib de 400 mg 2×/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• -
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des taux plasmatiques d'imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l'AUC de 26%, resp. 40%) a été observée. On ne dispose pas de données avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3,8× (intervalle de confiance 90% = 3,5 à 4,3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être influencés par Imatinib Sandoz
• +L'imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l'AUC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 resp. 3,5 fois. L'imatinib peut conduire à une élévation des taux plasmatiques d'autres produits métabolisés par le système CYP3A4 (par ex. benzodiazépines, antagonistes du Ca à base de dihydropyridine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). L'administration concomitante d'Imatinib Sandoz et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (par ex. ciclosporine, pimozide) doit être réalisée prudemment.
• +In-vitro
• +In-vitro, l'imatinib inhibe l'activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l'activité du CYP3A4.
• -Grossesse/Allaitement
• -Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Sandoz, une contraception efficace doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant deux semaines après l'arrêt de l'imatinib.
• +In-vivo
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2x/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +Grossesse, allaitement
• +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Sandoz, une contraception efficace (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt de l'imatinib.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de l'imatinib chez la femme enceinte.
• -Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing. Imatinib Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib Sandoz est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de l'imatinib chez la femme enceinte.
• +Des cas de malformations létales, de fausses-couches et d'anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
• +Imatinib Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib Sandoz est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• -L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0,5 pour l'imatinib et de 0,9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Cependant comme les effets d'une exposition à de faibles doses d'imatinib chez les nourrissons sont inconnus, les femmes prenant Imatinib Sandoz ne doivent pas allaiter.
• +L'imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s'est révélé être de 0,5 pour l'imatinib et de 0,9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l'imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets secondaires graves pouvant survenir chez l'enfant allaité, l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après la fin du traitement par Imatinib n'est pas recommandé.
• -Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines ou des véhicules.
• -Rare: syndrome de lyse tumorale.
• +Rares: syndrome de lyse tumorale.
• -Très rare: anaphylaxie.
• +Très rares: anaphylaxie.
• -Occasionnel: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d’accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• -Rare: infections mycosiques.
• -Inconnu: réactivation de l’hépatite B.
• +Occasionnels: septicémie, pneumonie (notamment dans la LMC en phase d'accélération et en crise blastique), herpes simplex, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
• +Rares: infections mycosiques.
• +Inconnu: réactivation de l'hépatite B.
• -Très fréquent: neutropénie (14%), thrombocytopénie (14%), anémie (11%).
• -Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• -Occasionnel: lymphocytopénie, dépression médullaire, thrombocytémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• -Rare: anémie hémolytique.
• +Très fréquents: neutropénie (14%), thrombocytopénie (14%), anémie (11%).
• +Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile.
• +Occasionnels: lymphocytopénie, dépression médullaire, thrombocytémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• +Rares: anémie hémolytique.
• -Très fréquent: prise de poids (14%).
• -Fréquent: anorexie, perte de poids.
• -Occasionnel: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• -Rare: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• +Très fréquents: prise de poids (14%).
• +Fréquents: anorexie, perte de poids.
• +Occasionnels: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
• +Rares: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
• -Fréquent: insomnie.
• -Occasionnel: dépression, anxiété, réduction de la libido.
• -Rare: confusion.
• +Fréquents: insomnie.
• +Occasionnels: dépression, anxiété, réduction de la libido.
• +Rares: confusion.
• -Très fréquent: céphalées (11%).
• -Fréquent: obnubilation, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• -Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• -Rare: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• +Très fréquents: céphalées (11%).
• +Fréquents: obnubilation, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, Å“dème cérébral.
• +Rares: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
• -Fréquent: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• -Occasionnel: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• -Rare: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Occasionnel: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• +Fréquents: Å“dème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
• +Occasionnels: irritation oculaire, douleurs oculaires, Å“dème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, Å“dème maculaire.
• +Rares: Å“dème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertiges, acouphènes, perte auditive.
• -Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• -Rare: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• +Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), Å“dème pulmonaire, tachycardie.
• +Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• -Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique).
• -Occasionnel: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Très rare: choc anaphylactique.
• +Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
• +Occasionnels: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Très rares: choc anaphylactique.
• -Fréquent: épistaxis, dyspnée, toux.
• -Occasionnel: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase d’accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• -Rare: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• +Fréquents: épistaxis, dyspnée, toux.
• +Occasionnels: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• +Rares: douleurs pleurales, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
• -Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• -Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• -Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• -Rare: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE).
• +Très fréquents: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (14%).
• +Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-Å“sophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• +Occasionnels: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, hémorragies gastro-intestinales, méléna, Å“sophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
• +Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE).
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
• -Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• -Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• +Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.
• +Occasionnels: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
• +Rares: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
• -Très fréquent: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• -Fréquent: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• -Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• -Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• -Très rare: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• -Inconnu: éruption cutanée d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• +Très fréquents: Å“dèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
• +Fréquents: Å“dème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
• +Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, Å“dème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• +Très rares: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
• +Inconnu: éruption cutanée d'origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS Syndrom).
• -Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l’arrêt du traitement par l’imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• -Fréquent: tuméfaction des articulations.
• -Occasionnel: raideur articulaire et musculaire.
• -Rare: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• -Inconnu: ralentissement de la croissance chez l’enfant.
• +Très fréquents: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l'arrêt du traitement par l'imatinib, y compris myalgies (14%), arthralgies (14%), douleurs osseuses (5%).
• +Fréquents: tuméfaction des articulations.
• +Occasionnels: raideur articulaire et musculaire.
• +Rares: faiblesse musculaire, arthrite, nécrose avasculaire/nécrose de la hanche, rhabdomyolyse/myopathie.
• +Inconnu: ralentissement de la croissance chez l'enfant.
• -Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• +Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, douleur rénale, pollakiurie, hématurie.
• +Inconnu: insuffisance rénale chronique.
• +
• -Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Très rare: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• +Occasionnels: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, Å“dème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Très rares: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
• -Très fréquent: rétention hydrique et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• -Fréquent: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• -Occasionnel: douleurs mammaires, indisposition.
• +Très fréquents: rétention hydrique et Å“dèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Fréquents: état fébrile, faiblesse, Å“dèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
• +Occasionnels: douleurs mammaires, indisposition.
• -Occasionnel: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -Rare: augmentation des valeurs de l’amylase sanguine.
• -Réactivation de l’hépatite B
• -Des réactivations de l’hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Rares: augmentation des valeurs de l'amylase sanguine.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des réactivations de l'hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à de graves insuffisances hépatiques ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Surdosage chez l'adulte:
• -De 1'200 à 1'600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, Å“dèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1'800 à 3'200 mg (jusqu'à 3'200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6'400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• +Surdosage chez l'adulte
• +De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, éruption, érythème, Å“dèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l'appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu'à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du compte de neutrophiles et une augmentation des taux des transaminases.
• -Surdosage chez l'enfant:
• +Surdosage chez l'enfant
• -Code ATC: L01XE01
• +Code ATC
• +L01XE01
• +Mécanisme d'action
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe in vitro et in vivo l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-apha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +
• -L'imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe l'activité de la kinase breakpoint cluster region-abelson (Bcr-Abl) in vitro au niveau cellulaire ainsi que in vivo. L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
• -L'imatinib est également un inhibiteur puissant de l'activité de la tyrosine kinase du récepteur au PDGF (platelet-derived growth factor) et du récepteur au SCF (stem cell factor) KIT. Il inhibe également les processus cellulaires médiés par le PDGF et le SCF.
• -Une hyperproduction de PDGF et une activation constitutive des voies de signalisation du PDGFR ont été mises en relation avec la pathogenèse des DFSP. Dans le SHE, les SMD/SMP et le sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie, on trouve une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha ou bêta et un autre partenaire de fusion. Il s'agit généralement d'une fusion entre le gène du récepteur au PDGFR alpha et le gène du collagène de type I alpha (FIP1L1). L'activité de la protéine kinase de fusion FIP1L1-PDGFR alpha qui résulte est constitutive.
• -Dans le sous-type agressif de la MS, des mutations additionnelles du KIT et/ou du récepteur au PDGFR procurent une activité constitutive aux kinases des récepteurs. L'imatinib inhibe la kinase de KIT et du récepteur au PDGF.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à l'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +L'imatinib inhibe sélectivement la prolifération et induit une apoptose dans les lignées cellulaires Bcr-Abl positives ainsi que dans les cellules leucémiques fraîches provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) ou de leucémie lymphoïde aiguë (LLA Ph+).
• +In vivo, le principe actif, utilisé dans des systèmes de modèles animaux en monothérapie dans laquelle des cellules tumorales Bcr-Abl positives sont utilisées, présente une activité anti-tumorale.
• +L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des protéines tyrosine kinases Abl comme conséquence de la fusion avec différentes protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en relation avec la pathogénèse de SMD/SMP, SHE/LCE et DFSP. L'imatinib empêche la transmission du signal et la prolifération des cellules qui sont contrôlées par la dysrégulation du récepteur du PDGF et par l'activité kinase de Abl.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +Efficacité clinique
• +
• -Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38-40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10-12% des patients ≥70 ans.
• -Phase chronique nouvellement diagnostiquée: Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
• +Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38–40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10–12% des patients ≥70 ans.
• +Phase chronique nouvellement diagnostiquée:
• +Une étude de phase III sur 1106 patients avec un premier diagnostic de LMC Ph+ datant de moins de 6 mois a comparé l'administration d'imatinib 400 mg/j en monothérapie à une association d'interféron-alfa (IFN) 5 MUI/m²/j et de cytarabine (Ara-C) 20 mg/m²/j pendant 10 jours. 80% des patients avaient bénéficié d'un traitement à l'hydroxyurée avant l'inclusion. Pendant les premiers 6 mois de l'étude 50% des patients sous imatinib et 75% des patients sous IFN-Ara-C ont continué de recevoir de l'hydroxyurée (15 resp. 30 jours en moyenne). Cinq ans après l'inclusion du dernier patient, la durée médiane du traitement de première intention était de 60 mois pour le bras imatinib et de 8 mois pour le bras IFN.
• -Phase chronique, après échec de l'interféron alpha: (532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.
• -Phase accélérée: (235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71,5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
• +Phase chronique, après échec de l'interféron alpha:
• +(532 patients, avec une dose initiale de 400 mg 1×/j) 65% des patients ont montré une MCyR et 53% une rémission complète. Une CHR a été obtenue chez 95% des patients.
• +Phase accélérée:
• +(235 patients, dont 63% avaient déjà été traités précédemment dans la phase accélérée; 77 patients ont reçu 400 mg d'imatinib 1×/j et 158 patients 600 mg 1×/j). Une réponse hématologique a été observée chez 71,5% des patients, une CHR chez 42% des patients, une MCyR (c'est-à-dire une réduction à <35% des métaphases de Ph+) chez 28% des patients et une rémission cytogénétique complète chez 20% des patients.
• -Crise blastique myéloïde: (260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée, chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0,0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7,7 mois, resp. de 4,7 mois.
• -Population pédiatrique: Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
• -Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+,en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• +Crise blastique myéloïde:
• +(260 patients, 95 (37%) avec chimiothérapie antérieure lors de la phase accélérée ou de la poussée blastique, 165 (63%) sans traitement antérieur. 223 patients ont commencé le traitement par 600 mg 1×/j). La CHR, critère d'évaluation primaire, a été démontrée chez 31% des patients (réponse hématologique confirmée chez 36% des patients sans traitement antérieur et chez 22% des patients avec traitement antérieur). Une MCyR a été observée chez 15% des patients. La réponse hématologique a été plus prononcée chez les patients sous 600 mg/j que chez ceux sous 400 mg/j (33% vs 16%, p=0,0220). Le temps de survie médian des patients sans traitement antérieur et avec traitement antérieur était de 7,7 mois, resp. de 4,7 mois.
• +Enfants et adolescents:
• +Un total de 31 patients pédiatriques ont été inclus dans une étude d'escalade de doses de phase I (45% avec une greffe de moelle osseuse préalable et 65% avec une chimiothérapie multimodale préalable) présentant soit une LMC Ph+ en phase chronique (n=15) ou LMC Ph+ en crise blastique, soit une leucémie aiguë chromosome Philadelphie positive (LLA Ph+) (n=16). Parmi les patients LMC Ph+, 28% étaient âgés de 2 à 12 ans et 50% de 12 à 18 ans. Les patients ont été traités avec des doses d'imatinib allant de 260 mg/m²/j jusqu'à 570 mg/m²/j. Parmi les 13 patients atteints de LMC Ph+ dont les données cytogénétiques étaient disponibles, 7 (54%) ont atteint une CCyR et 4 (31%) une PCyR (réponse cytogénétique partielle), ce qui représente une MCyR de 85%.
• +Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+, en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• -Enfants/adolescents: 93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83,6% vs 44,8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• -Études cliniques dans les SMD/SMP atypiques avec éosinophilie
• -11 patients avec SMD/SMP atypiques avec éosinophilie ont été traités par imatinib. Une réponse cytogénétique complète a été obtenue chez 9 d'entre eux. Aucune réponse adéquate n'a été documentée chez les patients avec des syndromes myéloprolifératifs atypiques sans réarrangements génétiques du récepteur au PDGF.
• -
• +Enfants et adolescents
• +93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83,6% vs 44,8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1'000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1,5 à 2,5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1,5 à 2,5.
• -La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40-60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparé à une prise à jeun.
• +La biodisponibilité absolue moyenne de l'imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l'AUC plasmatique de l'imatinib est de 40–60% après administration orale. Suite à l'administration au cours d'un repas riche en lipides, le taux d'absorption de l'imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l'AUC (7,4%) comparé à une prise à jeun.
• -La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines.
• -Cinétique chez des groupes de patients spécifiques
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au C14 dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) a augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• -Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1-1,5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• -Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1,5-3,0 IULN; SGOT quelconque.
• -Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3-10 IULN; SGOT quelconque.
• +Dans une étude chez des patients avec insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'exposition moyenne de l'imatinib (AUC normalisée en fonction des doses) n'a pas augmenté par rapport aux patients avec fonction hépatique normale. La fonction hépatique n'était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
• +Insuffisance hépatique légère: Bilirubine totale >1–1,5 IULN; SGOT normale ou <3 IULN.
• +Insuffisance hépatique modérée: Bilirubine totale >1,5–3,0 IULN; SGOT quelconque.
• +Insuffisance hépatique sévère: Bilirubine totale >3–10 IULN; SGOT quelconque.
• -Toxicité pour la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Après administration orale au cours d'une étude sur le développement prénatal et post-natal chez les rates recevant 45 mg/kg/j, le nombre de mort-nés ou de ratons décédés dans les 4 jours suivant la naissance était plus élevé. Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 45 mg/kg/j pour les mères et de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour la génération F1.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu pendant la gestation (implantation) et la lactation des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour. Chez cinq animaux (20,8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, on a observé aux jours 14 et 15 de la gestation une sécrétion vaginale rouge dont la signification est inconnue, toutes les femelles ayant accouché de jeunes animaux viables et une perte accrue du fÅ“tus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés au cours des 4 premiers jours qui ont suivi la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de jeunes animaux qui ont atteint le moment du détachement du prépuce était légèrement diminué. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une diminution du nombre de fÅ“tus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, du nombre de fÅ“tus vivants, du ratio des sexes ou du poids fÅ“tal n'a été observé à des doses qui étaient 1,5 fois plus élevées que la dose maximale humaine de 800 mg/jour sur la base de la surface corporelle. Les examens des fÅ“tus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• -Mai 2018.
• +Juin 2020.