• -·Traitement des adultes et de patients pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• -·Traitement des patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) avec une éosinophilie associée soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur au facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• -·Traitement des adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.
• +·Traitement de patients adultes et pédiatriques atteints d'une leucémie lymphoïde aiguë Ph+ (LLA Ph+) en association avec une chimiothérapie standard.
• +·Traitement de patients adultes atteints du syndrome hyperéosinophilique (SHE), de maladies myélodysplasiques/myéloprolifératives atypiques (SMD/SMP) ou du sous-type agressif de mastocytose systémique (MS) associé à une éosinophilie et soit à une mutation alpha ou bêta du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), soit à une protéine de fusion FIP1L1-PDGFR-alpha.
• +·Traitement d'adultes atteints d'un dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) non résécable, récidivant ou métastatique.
• -Le traitement devrait être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• +Le traitement doit être instauré par un médecin ayant de l'expérience dans le traitement des patients avec des maladies cancéreuses.
• -Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter ce traitement complémentaire au traitement avec Imatinib Sandoz.
• +Pour le traitement de première intention de la LMC Ph+ chez des patients avec des taux de leucocytes >50'000/µl toutes les expériences ont été faites après un traitement par l'hydroxyurée. Au début, il peut être nécessaire d'ajouter ce traitement complémentaire au traitement par Imatinib Sandoz.
• -La posologie recommandée d'Imatinib Sandoz chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.
• +La posologie recommandée chez les patients adultes atteints de LLA Ph+ est de 600 mg/j en association avec une chimiothérapie standard.
• -En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention hydrique sévère), le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• -Adaptation posologique en cas de toxicité hépatique grave
• -En cas d'augmentation de la bilirubine >3× la norme supérieure ou des transaminases >5x la norme supérieure, le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1,5x de la norme supérieure, respectivement à <2,5x pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement peut alors être repris à dose journalière réduite.
• +En cas de survenue d'évènements indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu jusqu'à disparition de l'effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la gravité initiale de la réaction.
• +Ajustement de la posologie en cas de toxicité hépatique grave
• +En cas d'augmentation de la bilirubine >3x la norme supérieure ou des transaminases >5x la norme supérieure, le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu jusqu'à ce que la valeur de la bilirubine s'abaisse à <1,5x de la norme supérieure, respectivement à <2,5x pour la norme supérieure des transaminases. Le traitement par Imatinib Sandoz peut alors être repris à dose journalière réduite.
• -Adaptation posologique en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie
• -LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents): en cas de neutropénie et de thrombocytopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0,5x 109/l et/ou thrombocytes <10x 109/l), on devrait évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. Lors de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/d chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement devrait être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1x109/l et celui des thrombocytes ≥20x109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez les enfants et les adolescents.
• -Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• -LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra ensuite être repris à la dose réduite de 300 mg/j.
• -SHE (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d. à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• -Instructions posologiques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée devraient recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Sandoz de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3x la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Ajustement de la posologie en cas de neutropénie ou de thrombopénie
• +LMC Ph+ en phase accélérée ou en crise blastique, LLA Ph+ (dose initiale 600 mg/j chez l'adulte, resp. 340 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent): en cas de neutropénie et de thrombopénie sévères (granulocytes neutrophiles <0,5x 109/l et/ou thrombocytes <10x 109/l), il convient d'évaluer si la cytopénie est en rapport avec la leucémie (ponction de la moelle osseuse ou biopsie). Si la cytopénie n'est pas due à la leucémie, une réduction de la posologie à 400 mg/j chez l'adulte resp. à 260 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 2 semaines, une réduction supplémentaire à 300 mg/j chez l'adulte, resp. à 200 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent est recommandée. En cas de persistance de la cytopénie au-delà de 4 semaines, toujours sans lien avec la leucémie, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1x109/l et celui des thrombocytes ≥20x109/l; par la suite, le traitement peut être repris avec une posologie de 300 mg/j resp. 200 mg/m²/j chez l'enfant et l'adolescent.
• +Sous-type agressif de MS associée à une éosinophilie (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 100 mg/j.
• +LMC Ph+ en phase chronique, sous-type agressif de MS, SMD/SMP atypiques associés à une éosinophilie et à un réarrangement du gène du PDGFR-alpha ou bêta, DFSP (dose initiale 400 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
• +SHE (dose initiale 100 mg/j): le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie précédente (c.-à-d. à la dose administrée avant l'apparition des effets secondaires sévères).
• +Groupes de patients particuliers
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu une dose d'Imatinib Sandoz de 400 mg/j ou moins, en fonction de la posologie recommandée dans l'indication pour laquelle le traitement a été instauré. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3x la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l'absence d'effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
• +Insuffisance rénale
• -Ajustement de la dose en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie chez l'enfant et chez l'adolescent
• -Le traitement par Imatinib Sandoz devrait être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement sera interrompu et pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j.
• +Ajustement de la dose en cas de neutropénie ou de thrombopénie chez l'enfant et chez l'adolescent
• +Le traitement par Imatinib Sandoz doit être interrompu lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1,0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu'à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles soit ≥1,5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 340 mg/m2/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 260 mg/m2/j après une interruption.
• -Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase du c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude d'oncogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste devront être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Sandoz. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• -Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée au début du traitement.
• -Un traitement de longue durée par Imatinib Sandoz peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être étroitement surveillée avant le début du traitement par Imatinib Sandoz ainsi que pendant le traitement; cette surveillance doit être effectuée avec un soin particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est décelé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux directives thérapeutiques.
• +Une réduction significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et la survenue d'une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par imatinib. Dans des expérimentations animales, l'inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d'une cardiomyopathie a été observée dans l'étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C'est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d'éjection ventriculaire gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib Sandoz. Les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque au cours du traitement devront faire l'objet d'un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
• +Chez les patients atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) associé à une atteinte cardiaque, des cas isolés de choc cardiogénique et d'insuffisance de la fonction cardiaque gauche ont été rapportés lors de l'instauration d'un traitement par imatinib. Ces complications semblent réversibles après l'administration d'une corticothérapie systémique, la mise en œuvre de mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire d'imatinib. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et la mastocytose systémique peuvent être associés à des niveaux élevés d'éosinophiles. La réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devraient être envisagés chez les patients atteints de SHE, de SMD/SMP ou de MS en association avec des taux élevés d'éosinophiles. Si l'un de ces examens devait être anormal, l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1–2 mg/kg) pendant une ou deux semaines en association avec l'imatinib devrait être envisagée au début du traitement.
• +Un traitement à long terme par Imatinib Sandoz peut être accompagné d'une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Imatinib Sandoz et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque de trouble de la fonction rénale. Si un trouble de la fonction rénale est observé, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
• -La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) devrait être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients avec LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• -Rétention hydrique
• -Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention hydrique peut survenir sans œdèmes apparents.
• -La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (cf. «Effets indésirables»).
• +La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l'instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à une adaptation des doses. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques feront l'objet d'un suivi attentif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de l'association d'imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de LLA Ph+, une hépatotoxicité réversible et non réversible (degré 3/4) parfois fatale a été observée.
• +Rétention liquidienne
• +Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients traités par imatinib pour une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les enfants en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.
• +La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir «Effets indésirables»).
• -Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients devraient être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par imatinib pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement avec Imatinib Sandoz doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans le cadre de l'expérience après la commercialisation, l'ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d'hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LLA et d'autres maladies. C'est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de et pendant le traitement par imatinib pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, une interruption du traitement par Imatinib Sandoz doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients devraient donc être étroitement surveillés.
• +Des cas d'hypothyroïdie clinique ont été rapportés sous imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
• -Une numération sanguine complète devrait être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Sandoz, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2–3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie sévère, la posologie devrait être adaptée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib Sandoz, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement puis au besoin par la suite (par ex. tous les 2–3 mois). En cas d'apparition d'une neutropénie ou d'une thrombopénie sévère, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement avec l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci devrait être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, devraient être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Les patients doivent être examinés quant à une infection par l'hépatite B avant le début d'un traitement par l'imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l'imatinib, doivent subir un test de référence pour une infection par l'hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l'hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients avec sérologie positive pour l'hépatite B (y compris ceux avec maladie active). Ceci doit être réalisé également, chez les patients qui ont pendant le traitement, des résultats positifs au test de l'infection par l'hépatite B. Les porteurs du virus de l'hépatite B, qui nécessitent un traitement par l'imatinib, doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection active par l'hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Microangiopathie thrombotique
• +Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant imatinib (voir «Effets indésirables»). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant imatinib, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l'objet d'un examen approfondi incluant la détermination de l'activité de l'ADAMTS-13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS-13. En cas d'un taux d'anticorps anti-ADAMTS-13 accru en rapport avec une faible activité de l'ADAMTS-13, le traitement par imatinib ne doit pas être repris.
• +
• -Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib pourrait avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Sandoz sur leur fécondité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude n'a été faite chez l'homme pour étudier si la prise d'imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l'impact du traitement par Imatinib Sandoz sur leur fertilité devraient consulter leur médecin (voir «Données précliniques»).
• -Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Sandoz devrait être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de pouvoir détecter une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• +Un contrôle de la réponse au traitement par Imatinib Sandoz doit être effectué systématiquement chez les patients atteints de LMC Ph+, tout comme en cas de modification du traitement, afin de déceler une réponse insuffisante, la perte de réponse au traitement, une compliance insuffisante des patients ou une éventuelle interaction médicamenteuse. En fonction des résultats du contrôle, la gestion du traitement de la LMC doit être adaptée.
• -Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3,8× (intervalle de confiance 90% = 3,5 à 4,3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone. Ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib devrait être évitée.
• +Chez des volontaires, un traitement par la rifampicine a entraîné une augmentation de la clairance de l'imatinib de 3,8× (intervalle de confiance 90% = 3,5 à 4,3×) et une diminution de la Cmax, de l'AUC(0–24) ainsi que de l'AUC(0-∞) de 54%, resp. 68% et resp. 74%. Dans les études cliniques, une diminution des taux plasmatiques d'imatinib a été observée suite à l'administration concomitante de carbamazépine, d'oxcarbazépine, de phénytoine, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l'administration simultanée d'imatinib et d'une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30–32% de l'AUC de l'imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone). Pour cette raison l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et d'imatinib doit être évitée.
• -Des doses d'imatinib de 400 mg 2x/j n'avaient in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• +Des doses d'imatinib de 400 mg 2x/j n'ont eu in vivo aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
• -Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Sandoz, une contraception efficace (méthodes conduisant à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt de l'imatinib.
• +Chez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib Sandoz, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l'arrêt de l'imatinib.
• -Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (cf. «Données précliniques/toxicité de reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de l'imatinib chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir «Données précliniques/toxicité sur la reproduction»). Il n'existe aucune étude clinique sur l'emploi de l'imatinib chez la femme enceinte.
• -Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines ou des véhicules.
• +Il n'existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l'imatinib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• +Le profil de sécurité général de l'imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d'expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l'anémie, les maux de tête, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les éruptions cutanées, la fatigue et les douleurs abdominales. Les événements étaient d'intensité légère à modérée.
• -En cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• +Dans les cas de leucémie Ph+, la gravité de la myélosuppression était plus élevée. Des effets gastro-intestinaux, tels qu'une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires graves, un syndrome de lyse tumorale et un ralentissement de la croissance chez les enfants sont des effets indésirables rares spécifiques à l'indication.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Très fréquents: neutropénie (14%), thrombocytopénie (14%), anémie (11%).
• +Très fréquents: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).
• -Occasionnels: lymphocytopénie, dépression médullaire, thrombocytémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• -Rares: anémie hémolytique.
• +Occasionnels: lymphopénie, dépression médullaire, thrombocythémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
• +Rares: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.
• -Occasionnels: dépression, anxiété, réduction de la libido.
• +Occasionnels: dépression, oppression, réduction de la libido.
• -Fréquents: obnubilation, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• -Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, somnolence, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
• +Fréquents: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
• +Occasionnels: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
• -Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• -Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angor, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• +Occasionnels: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive (sur la base des années-patients, se rencontre plus souvent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), œdème pulmonaire, tachycardie.
• +Rares: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
• -Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique).
• -Occasionnels: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• +Fréquents: bouffées vasomotrices, hémorragie (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique).
• +Occasionnels: hypertension, hématome (notamment lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique), hématomes sous-duraux, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
• -Occasionnels: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase d'accélération et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), maladie pulmonaire interstitielle.
• +Occasionnels: épanchement pleural (plus fréquent lors de LMC en phase accélérée et en phase blastique que lors de LMC en phase chronique), douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.
• -Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, gastrite.
• +Fréquents: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite.
• -Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale (syndrome GAVE).
• +Rares: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
• -Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, hypersudation, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermatite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• -Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vascularite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan.
• +Occasionnels: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Rares: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen ruber plan.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• -Occasionnels: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, irrégularités des menstruations, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• +Occasionnels: gynécomastie, dysérection, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
• -Très fréquents: rétention hydrique et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• +Très fréquents: rétention liquidienne et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
• -Examens
• -Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• +Investigations
• +Occasionnels: augmentations des valeurs sanguines de la créatinine, de la créatine kinase, du lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
• -L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe in vitro et in vivo l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-apha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• +L'imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase (TK) Bcr-Abl au niveau cellulaire in vitro et in vivo. En plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-beta). L'imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l'activation de ces récepteurs à activité kinase.
• -L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des protéines tyrosine kinases Abl comme conséquence de la fusion avec différentes protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en relation avec la pathogénèse de SMD/SMP, SHE/LCE et DFSP. L'imatinib empêche la transmission du signal et la prolifération des cellules qui sont contrôlées par la dysrégulation du récepteur du PDGF et par l'activité kinase de Abl.
• -Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité suite à la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• +L'activation constitutive du récepteur du PDGF ou des protéines tyrosine kinases Abl comme conséquence de la fusion avec différentes protéines partenaires ou la production constitutive du PDGF ont été mises en relation avec la pathogénèse de SMD/SMP, SHE/LCE et DFSP. L'imatinib empêche la transmission du signal et la prolifération des cellules qui sont contrôlées par la dysrégulation du récepteur du PDGF et par l'activité kinase d'Abl.
• +Au cours des études cliniques, on a observé de rares cas de développement de résistance. On distingue plusieurs formes de résistance à l'imatinib en fonction du moment d'apparition; soit une résistance primaire (absence d'efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l'efficacité sur la durée d'exposition à l'imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations Bcr-Abl, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d'une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement maintenue.
• -Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique sous traitement par l'interféron alfa (IFN).
• -Une importante étude ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentriques et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38–40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10–12% des patients ≥70 ans.
• +Trois études ouvertes de phase II, non contrôlées, ont été menées chez des patients atteints de LMC Ph+ en crise blastique myéloïde, en phase accélérée ainsi qu'en situation d'échec thérapeutique chez les patients en phase chronique après traitement par l'interféron alfa (IFN).
• +Une importante étude contrôlée ouverte de phase III a été conduite chez des patients avec une LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée. Deux études de phase I et une étude de phase II en ouvert, multicentrique et avec un seul bras ont porté sur le traitement d'enfants et d'adolescents. 38–40% des patients des études cliniques étaient âgés ≥60 ans et 10–12% des patients ≥70 ans.
• -La qualité de vie a été mesurée à l'aide d'un questionnaire validé, le FACT-BRM. Pour le bras imatinib tous les domaines étudiés ont atteint des scores plus élevés que le bras IFN-Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que le niveau de bien-être des patients était maintenu sous traitement d'imatinib.
• +La qualité de vie a été mesurée à l'aide d'un questionnaire validé, le FACT-BRM. Pour le bras imatinib tous les domaines étudiés ont atteint des scores plus élevés que le bras IFN-Ara-C. Les données concernant la qualité de vie ont montré que le niveau de bien-être des patients était maintenu sous traitement par imatinib.
• -Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+, en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants étaient traités par imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• +Un total de 51 patients pédiatriques atteints d'une LMC Ph+, en phase chronique, non traitée, ont été inclus dans une étude de phase II avec un seul bras, multicentrique et en ouvert. Ces enfants ont été traités par l'imatinib à la dose de 340 mg/m2/j. Une CHR de 78% a été observée chez les patients après 8 semaines de traitement et une CCyR (réponse cytogénétique complète) de 65% (par rapport aux résultats obtenus chez les adultes) après 3 à 10 mois de traitement.
• -93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte). Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83,6% vs 44,8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• +93 enfants, adolescents et jeunes adultes avec LLA Ph+ ont été traités par imatinib en association avec une chimiothérapie multimodale (340 mg/m2 d'imatinib par jour) dans le cadre d'une étude de phase III de cohortes séquentielles (étude I2301), non randomisée, multicentrique, ouverte. Imatinib a été administré par intermittence dans les cohortes 1 à 5, avec une augmentation de la durée et un début de traitement par imatinib plus précoce de cohorte en cohorte. Dans la cohorte 5, imatinib a été administré en traitement journalier continu et on a observé dans cette cohorte une augmentation de la survie sans événement (EFS) sur 4 ans par rapport aux cohortes 1 à 3; cette augmentation a été de 83,6% vs 44,8% par rapport aux contrôles historiques avec la chimiothérapie seule. Par rapport aux autres cohortes, la fréquence des transplantations de cellules souches était significativement plus faible dans la cohorte 5.
• -Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. La mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
• +Dans l'étude B2225, 5 patients atteints de mastocytose systémique ont été traités par l'imatinib à raison de 100 à 400 mg par jour. La littérature mentionne 25 autres cas de patients, qui étaient également traités par 100 à 400 mg par jour. Parmi ces 30 patients, 10 (33%) ont atteint une CHR et 9 (30%) ont atteint une réponse hématologique partielle. La mutation FIP1L1-PDGFR a été identifiée chez 8 patients et tous les patients ayant montré une réponse avaient une forme spéciale de mastocytose avec éosinophilie et étaient tous des hommes. Une mutation D816V de KIT était liée à une absence de réponse. La réponse est jusqu'à présent documentée pour une durée allant de 1 mois à plus de 30 mois.
• -La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire augmentait d'un facteur 1,5 à 2,5.
• +La pharmacocinétique de l'imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1'000 mg, après dose unique ainsi qu'à l'état d'équilibre («steady state»). L'augmentation de l'AUC moyenne était proportionnelle à la dose administrée pour des doses orales uniques d'imatinib situées entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l'état stationnaire a augmenté d'un facteur 1,5 à 2,5.
• -La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine et aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4,9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études pré-cliniques; Une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• +La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l'albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4,9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
• -Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (cf. «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (cf. «Interactions»).
• +Le métabolite circulant principal chez l'être humain est le dérivé de la N-méthylpipérazine, qui in vitro a les mêmes effets que le principe actif inchangé. L'AUC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l'imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l'imatinib. L'imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir «Interactions»). L'imatinib est un inhibiteur de la glucuronidation (voir «Interactions»).
• -La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h est celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au C14 dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• +La demi-vie d'élimination de l'imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l'espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d'imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d'élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l'étude de pharmacocinétique à dose unique, était de 13,5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
• -Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, on n'a pas observé de différence entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• +Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n'a été observée entre les sexes et il n'y avait chez l'adulte qu'une relation d'importance négligeable en fonction du poids.
• -Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, on n'a pas observé de différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge.
• +Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l'âge n'ont pas été observées.
• -Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu pendant la gestation (implantation) et la lactation des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour. Chez cinq animaux (20,8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, on a observé aux jours 14 et 15 de la gestation une sécrétion vaginale rouge dont la signification est inconnue, toutes les femelles ayant accouché de jeunes animaux viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés au cours des 4 premiers jours qui ont suivi la naissance.
• -Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de jeunes animaux qui ont atteint le moment du détachement du prépuce était légèrement diminué. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d'imatinib allant jusqu'à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (20,8%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e-15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue du fœtus après l'implantation n'ayant été observée chez aucune des femelles. D'autres effets maternels qui n'ont été constatés qu'à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle), ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.
• +Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu'à l'euthanasie liée à la recherche et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation prépuciale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n'était pas modifiée alors qu'un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/jour (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
• -Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, du nombre de fœtus vivants, du ratio des sexes ou du poids fœtal n'a été observé à des doses qui étaient 1,5 fois plus élevées que la dose maximale humaine de 800 mg/jour sur la base de la surface corporelle. Les examens des fœtus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
• -Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux retrouvés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles que chez les mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0,06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• +Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d'implantation, de nombre de fœtus vivants, de ratio des sexes ou de poids fœtal n'a été observé à des doses 1,5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/jour sur la base de la surface corporelle. Les examens des fœtus n'ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
• +Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L'exposition systémique n'a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu'il n'a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0,3 à 2 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m², des effets passagers sur la croissance ainsi qu'un retard de l'ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0,06 fois l'exposition humaine, AUC, à 340 mg/m²). Des décès ont été observés à partir d'une exposition (AUC) correspondant environ à 3 fois l'exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m².
• -Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0,5 fois ou 0,3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0,4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par imatinib par rapport à la population générale.
• +Des papillomes/carcinomes des glandes prépuciales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0,5 fois ou 0,3 fois la dose journalière chez l'adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0,4 fois la dose journalière (basée sur l'AUC) chez l'enfant et l'adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence pour l'être humain de ces résultats n'est pas encore clarifiée et un risque pour l'être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d'effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l'imatinib par rapport à la population générale.
• -Juin 2020.
• +Septembre 2020.