• -Cinacalcet.
• +Cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).
• -Color: Indigotinum (E 132); Excip. pro compresso obducto.
• -
• +Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, l’enrobage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (comprimé pelliculé à 30 mg: 0,30 mg, comprimé pelliculé à 60 mg: 0,60 mg, comprimé pelliculé à 90 mg: 0,90 mg), triacétine, oxyde de fer (E172), indigotine (E132), macrogol.
• +Posologie usuelle
• +
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Enfants et adolescents (<18 ans)
• +Enfants et adolescents
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d’hypocalcémie. La calcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l’initiation ou l’adaptation posologique de Cinacalcet Devatis. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie doit être mesurée environ 1 fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), mais reste supérieur à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, des chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la vitamine D peuvent être utilisés pour élever la calcémie. Si l’hypocalcémie persiste, il est conseillé de réduire la dose de Cinacalcet Devatis ou d’arrêter le traitement. Si le calcium sérique descend en dessous de 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si les symptômes d’hypocalcémie se maintiennent et que la dose de vitamine D ne peut pas être augmentée, il est conseillé d’arrêter l’administration de Cinacalcet Devatis jusqu’à ce que les taux de calcium sérique atteignent 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et/ou que les symptômes d’hypocalcémie aient résolus. Le traitement devrait être réinitialisé en utilisant la dose immédiatement inférieure de Cinacalcet Devatis.
• -Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant Cinacalcet Devatis, 29% des patients participant aux études d’enregistrement de six mois, ainsi que 21% ou 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l’étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieur à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• +Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d’hypocalcémie. La calcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l’initiation ou l’adaptation posologique de Cinacalcet Devatis. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie doit être mesurée environ 1 fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), mais reste supérieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, des chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la vitamine D peuvent être utilisés pour élever la calcémie. Si l’hypocalcémie persiste, il est conseillé de réduire la dose de Cinacalcet Devatis ou d’arrêter le traitement. Si le calcium sérique descend en dessous de 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si les symptômes d’hypocalcémie se maintiennent et que la dose de vitamine D ne peut pas être augmentée, il est conseillé d’arrêter l’administration de Cinacalcet Devatis jusqu’à ce que les taux de calcium sérique atteignent 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et/ou que les symptômes d’hypocalcémie soient résolus. Le traitement devrait être réinitialisé en utilisant la dose immédiatement inférieure de Cinacalcet Devatis.
• +Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant Cinacalcet Devatis, 29% des patients participant aux études d’enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l’étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• +Troubles des articulations
• +Une hypercalcémie dans le contexte d'une hyperparathyroïdie constitue un facteur de risque de chondrocalcinose. Des données indiquent toutefois que même une chute rapide du calcium sérique dans le cadre d'un traitement de l'hyperparathyroïdie (p.ex. immédiatement après une parathyroïdectomie) pourrait déclencher des symptômes d'une «pseudo-goutte».
• +Des effets indésirables tels qu'arthralgies, arthrite ou gonflement articulaire, ainsi que, dans des cas isolés, une chondrocalcinose ont également été rapportés au cours de l'administration de cinacalcet. Les symptômes ont en partie été réversibles malgré la poursuite du traitement par cinacalcet. Un lien de causalité avec une baisse rapide du taux sérique de calcium ne peut toutefois pas être exclu.
• +Lactose
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares), ne devraient pas prendre ce médicament.
• +
• -Interactions avec la nourriture: après administration orale de Cinacalcet Devatis, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ. L’administration de Cinacalcet Devatis avec des aliments entraîne une augmentation d’environ 50 à 80% de la biodisponibilité du cinacalcet. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
• -Kétoconazole: Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Une adaptation posologique de Cinacalcet Devatis est nécessaire si un patient traité par Cinacalcet Devatis débute ou arrête un traitement par un inhibiteur puissant (par ex. kétoconazole, érythromycine, itraconazole) ou un inducteur (par ex. rifampicine, phénytoïne) de cette enzyme.
• -Médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6: le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6. Désipramine: l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois l’exposition de la désipramine aux métabolites puissants du CYP2D6. C’est pourquoi des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si Cinacalcet Devatis est administré avec des médicaments principalement métabolisés par cette enzyme (par ex. metoprolol) et en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. flécaïnide et la plupart des antidépresseurs tricycliques).
• -Dextrométhorphane: des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ont augmenté d'un facteur 11 l'aire sous la courbe (AUC) de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• -Amitriptyline: l’administration concomitante de cinacalcet et d’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique métabolisé en partie par le CYP2D6, a augmenté l’exposition à l’amitriptyline et à son métabolite actif, la nortriptyline, d’environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Une réduction de la dose d’amitriptyline peut s’avérer nécessaire chez certains patients traités par Cinacalcet Devatis.
• -Médicaments métabolisés par d’autres enzymes du cytochrome P450 (CYP): sur la base des données in vitro, le cinacalcet n’est pas un inhibiteur des autres enzymes CYP aux concentrations qu’il atteint en clinique. Le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2C19 ou du CYP3A4.
• +Interactions avec la nourriture
• +Après administration orale de Cinacalcet Devatis, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ. L’administration de Cinacalcet Devatis avec des aliments entraîne une augmentation d’environ 50 à 80% de la biodisponibilité du cinacalcet. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
• +Kétoconazole
• +Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Une adaptation posologique de Cinacalcet Devatis est nécessaire si un patient traité par Cinacalcet Devatis débute ou arrête un traitement par un inhibiteur puissant (p. ex. kétoconazole, érythromycine, itraconazole) ou un inducteur (p. ex. rifampicine, phénytoïne) de cette enzyme.
• +Médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6
• +Le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6. Désipramine: l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois l’exposition de la désipramine chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. C’est pourquoi des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si Cinacalcet Devatis est administré avec des médicaments principalement métabolisés par cette enzyme (p. ex. métoprolol) et en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (p. ex. flécaïnide et la plupart des antidépresseurs tricycliques).
• +Dextrométhorphane
• +Des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ont augmenté d'un facteur 11 l'aire sous la courbe (AUC) de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Amitriptyline
• +L’administration concomitante de cinacalcet et d’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique métabolisé en partie par le CYP2D6, a augmenté l’exposition à l’amitriptyline et à son métabolite actif, la nortriptyline, d’environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Une réduction de la dose d’amitriptyline peut s’avérer nécessaire chez certains patients traités par Cinacalcet Devatis.
• +Médicaments métabolisés par d’autres enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• +Sur la base des données in vitro, le cinacalcet n’est pas un inhibiteur des autres enzymes CYP aux concentrations qu’il atteint en clinique. Le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2C19 ou du CYP3A4.
• -Midazolam: L’utilisation simultanée de cinacalcet (90 mg) et de midazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, administré par voie orale, n’a pas modifié la pharmacocinétique de midazolam. Ces données permettent de conclure que le cinacalcet n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique des classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 tels que certains agents immunosuppresseurs, y compris la cyclosporine et le tacrolimus.
• +Midazolam
• +L’utilisation simultanée de cinacalcet (90 mg) et de midazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, administré par voie orale, n’a pas modifié la pharmacocinétique de midazolam. Ces données permettent de conclure que le cinacalcet n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique des classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 tels que certains agents immunosuppresseurs, y compris la cyclosporine et le tacrolimus.
• -On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration de Cinacalcet Devatis chez la femme enceinte. Bien que les études animales n’indiquent aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement foetal, l’accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet Devatis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration de Cinacalcet Devatis chez la femme enceinte. Bien que les études animales n’indiquent aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet Devatis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
• +Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, des effets indésirables, tels que vertiges ou convulsions, pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés dans le cadre du traitement par cinacalcet.
• -Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire
• -Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements.
• -Les réactions indésirables, définies comme effets indésirables et attribuées à l’administration du cinacalcet, ont été établies en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l’imputabilité. Les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1'000, <1/100); rare (>1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquent: réactions d’hypersensibilité.
• -Très rare: angio-œdème, urticaire.
• +Sur la base des données disponibles chez des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d’intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements.
• +Les effets indésirables, définis comme des évènements indésirables ayant un lien au moins probable avec le traitement par le cinacalcet, ont été établis en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Les réactions indésirables rapportées plus fréquemment avec le cinacalcet qu'avec le placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Infections
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• +Très rares: angioœdème, urticaire.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: taux de testostérone réduit (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Fréquent: anorexie, diminution de l’appétit, hypocalcémies (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: crises convulsives, vertige, paresthésies, maux de tête.
• -Troubles cardiaques
• -Cas isolés d’aggravation d’une insuffisance cardiaque.
• -Allongement de l’intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, dyspnée, toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées, vomissements.
• -Fréquent: dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: rash.
• -Des cas isolés de réactions d’hypersensibilité cutanée graves ont été rapportés.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquent: spasmes musculaires.
• -Fréquent: myalgies, douleurs dorsales.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Fréquent: asthénie.
• -Investigations
• -Fréquent: hypocalcémie, hyperkaliémie, diminution du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquents: anorexie, hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»), hyperkaliémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: crises convulsives, vertige, paresthésies, maux de tête.
• +Affections cardiaques
• +Fréquence inconnue: aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• +Allongement de l'intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, toux.
• +Affections gastrointestinales
• +Très fréquents: nausées (30%), vomissements (24%).
• +Fréquents: dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation.
• +Affections de la peau et du tissu souscutané
• +Fréquents: rash.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité cutanée graves.
• +Affections musculosquelettiques du tissu conjonctif et des os
• +Très fréquents: spasmes musculaires (13%).
• +Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.
• +Occasionnels: arthrite, gonflement articulaire.
• +Fréquence inconnue: chondrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: asthénie.
• -Le surdosage en Cinacalcet Devatis peut entraîner une hypocalcémie. En cas de surdosage, on recherchera les signes et symptômes d’une hypocalcémie et on mettra en place un traitement symptomatique et de soutien. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines, l’hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.
• +Un surdosage en cinacalcet peut entraîner une hypocalcémie.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le taux de calcium sérique devra être surveillé. Il n'existe pas d'antidote spécifique; on mettra en place un traitement symptomatique et de soutien. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines, l’hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (Risque relative (RR) 0,93; 95% interval de confiance (IC): 0,85; 1,02; p= 0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88; IC 95%: 0,79; 0,97.
• +EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (risque relatif (RR) 0,93; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,85; 1,02; p = 0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88 (IC à 95%: 0,79; 0,97).
• -Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l’étude ont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérabilité avec un traitement au cinacalcet pendant 24 semaines pour un total de 52 semaines de durée d’étude. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p <0.001 et 84,8% versus 5,9%, p <0.001, respectivement).
• +Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l’étude sont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérance du traitement par le cinacalcet pendant 24 semaines pour une durée totale de l’étude de 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p <0,001 et 84,8% versus 5,9%, p <0,001, respectivement).
• -Les métabolites radiomarqués sont principalement éliminés par voie rénale. Environ 80% de la dose sont retrouvés dans les urines et 15% dans les fèces.
• +Les métabolites radiomarqués ont principalement été éliminés par voie rénale. Environ 80% de la dose ont été retrouvés dans les urines et 15% dans les fèces.
• -L'AUC et la Cmax du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.
• -Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +L'AUC et la Cmax du cinacalcet augmentent de façon linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.
• +Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• -Patients âgés: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l’âge n’a été observée. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.
• -Insuffisance rénale: le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation posologique liée au degré de la fonction rénale n’est donc nécessaire.
• -Insuffisance hépatique: une insuffisance hépatique légère n’a pas modifié de façon marquée la pharmacocinétique du cinacalcet. L’ASC moyenne du cinacalcet est environ 2 fois plus élevée chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère, comparée aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les doses étant titrées pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d’efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les sujets insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction du sexe n’a été observée. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
• -Enfant et adolescent (<18 ans)
• -La pharmacocinétique d’une dose unique de 15 mg de cinacalcet a été étudiée chez 12 patients souffrant d’une pathologie rénale chronique et nécessitant une dialyse (6 enfants et 6 adolescents). L’AUC médiane et le Cmax étaient chez les enfants (6-11 ans) environ 2 fois plus élevés que chez les adolescents. Ces données ne permettent pas d’émettre de recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une insuffisance hépatique légère n’a pas modifié de façon marquée la pharmacocinétique du cinacalcet. L’AUC moyenne du cinacalcet est environ 2 fois plus élevée chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère, comparée aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les doses étant titrées pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d’efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n’est nécessaire chez les sujets insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation posologique liée au degré de la fonction rénale n’est donc nécessaire.
• +Patients âgés
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l’âge n’a été observée. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique d’une dose unique de 15 mg de cinacalcet a été étudiée chez 12 patients souffrant d’une pathologie rénale chronique et nécessitant une dialyse (6 enfants et 6 adolescents). L’AUC médiane et la Cmax étaient chez les enfants (6-11 ans) environ 2 fois plus élevés que chez les adolescents. Ces données ne permettent pas d’émettre de recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction du sexe n’a été observée. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.
• +
• -Le cinacalcet n’est pas tératogène chez le lapin. Sur la base de l’ASC, la dose maximale administrée était 0,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l’hyperparathyroïdie secondaire (180 mg par jour). De même, le cinacalcet n’est pas tératogène chez le rat. Sur la base de l’ASC, la dose testée était 4,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l’hyperparathyroïdie secondaire. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été mis en évidence à une dose 4 fois supérieure à la dose humaine de 180 mg par jour. Pour une petite population de patients recevant la dose clinique maximale de 360 mg par jour, les valeurs limites de tolérance sont environ moitié moindres que celles précitées.
• -Chez la rate gravide, le poids corporel et la prise de nourriture ont légèrement baissé à la posologie la plus haute. Un poids réduit des fœtus de rat ont été observé à des doses induisant une hypocalcémie sévère chez les animaux mères. Il a été démontré que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.
• -Le cinacalcet ne montre aucun potentiel génotoxique ou cancérogène. Suite à l’hypocalcémie dose-limitée observée en expérimentation animale, les valeurs limites de tolérance issues des études de toxicologie sont basses. Une cataracte et une opacité du cristallin ont été observées chez les rongeurs lors d’études de toxicologie et de cancérogénicté à doses répétées. Ces manifestations ne sont pas apparues dans les études animales chez le chien ou le singe ni dans les études cliniques contrôlant la formation de la cataracte. L’apparition possible d’une cataracte chez les rongeurs suite à une hypocalcémie est un phénomène connu.
• +Le cinacalcet n’etait pas tératogène chez le lapin. Sur la base de l’AUC, la dose maximale administrée était 0,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l’hyperparathyroïdie secondaire (180 mg par jour). De même, le cinacalcet n’etait pas tératogène chez le rat. Sur la base de l’AUC, la dose testée était 4,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l’hyperparathyroïdie secondaire. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n’a été mis en évidence à une dose 4 fois supérieure à la dose humaine de 180 mg par jour. Pour une petite population de patients recevant la dose clinique maximale de 360 mg par jour, les valeurs limites de tolérance sont environ moitié moindres que celles précitées.
• +Chez la rate gravide, le poids corporel et la prise de nourriture ont légèrement baissé à la posologie la plus haute. Un poids réduit des fœtus de rat à été observé à des doses induisant une hypocalcémie sévère chez les animaux mères. Il a été démontré que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.
• +Le cinacalcet n’a montré aucun potentiel génotoxique ou carcinogène. Suite à l’hypocalcémie dose-limitée observée en expérimentation animale, les valeurs limites de tolérance issues des études de toxicologie sont basses. Une cataracte et une opacité du cristallin ont été observées chez les rongeurs lors d’études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétées. Ces manifestations ne sont pas apparues dans les études animales chez le chien ou le singe ni dans les études cliniques contrôlant la formation de la cataracte. L’apparition possible d’une cataracte chez les rongeurs suite à une hypocalcémie est un phénomène connu.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Devatis AG, 6330 Cham
• +Devatis AG, 6330 Cham.
• -Décembre 2019.
• +Avril 2020.