• -Cinacalcet Devatis est administré par voie orale. Il est recommandé de prendre Cinacalcet Devatis avec ou peu après les repas. Les comprimés doivent être avalés en entier, sans les fractionner.
• -Posologie usuelle
• +Cinacalcet Devatis est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier, sans les mâcher, broyer ou fractionner de quelque façon que ce soit.
• +Il est recommandé de prendre Cinacalcet Devatis avec ou peu après les repas.
• -La dose initiale recommandée chez l’adulte et le patient âgé (>65 ans) est de 30 mg une fois par jour. La posologie est ensuite augmentée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d’atteindre chez le patient dialysé un taux cible de parathormone (PTH) entre 150 et 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en utilisant la méthode de la parathormone intacte (PTHi). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l’administration de Cinacalcet Devatis.
• -Au cours de la période de titration de la dose, les taux sériques de calcium doivent être fréquemment surveillés, ainsi que dans la semaine qui suit le début du traitement et après une adaptation posologique. Une fois la dose d’entretien établie, la calcémie doit être mesurée environ une fois par mois. Si les taux sériques de calcium diminuent au-dessous de la normale, des mesures appropriées devront être prises pour les faire remonter (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le taux de parathormone doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Cinacalcet Devatis et après chaque adaptation posologique.
• +Début de traitement
• +Avant de commencer le traitement par Cinacalcet Devatis, il est nécessaire de déterminer le taux sérique de calcium.La calcémie corrigée par l'albumine doit donc correspondre au moins à la limite inférieure de la normaleavant que soit administrée la première dose (voir «Mises en garde et précautions»). Noter que la plagenormale du taux sérique de calcium dépend de la méthode utilisée et peut donc varier d'un laboratoire àl'autre. Le taux de calcium doit être augmenté avant le début du traitement jusqu'au-dessus de la limite inférieure de la normale, le cas échéant.
• +La dose initiale recommandée chez l’adulte est de 30 mg une fois par jour.
• +Titration de la dose
• +La posologie est ensuite augmentée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d’atteindre chez le patient dialysé un taux cible de parathormone (PTH) entre 150 et 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en utilisant la méthode de la parathormone intacte (PTHi). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l’administration de Cinacalcet Devatis.
• +Au cours de la première semaine après le début du traitement, le taux sérique de calcium doit être fréquemment surveillé. Une fois la dose d’entretien établie, la calcémie doit être déterminée environ une fois par mois. Si la calcémie corrigée diminue au-dessous de 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et/ou si des symptômes d'hypocalcémie apparaissent, il est recommandé de procéder comme suit:
• +Calcémie corrigée / symptômes cliniques Mesures recommandées
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ou symptômes cliniques d'hypocalcémie Augmentation du taux sérique de calcium par la prise de chélateurs calciques d'ions phosphate, des stérols de la vitamine D et/ou par l'ajustement de la concentration en calcium du dialysat.
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ou persistance de symptômes d'hypocalcémie malgré une tentative d'augmenter le taux sérique de calcium Réduire la dose de Cinacalcet Devatis ou interrompre temporairement le traitement.
• +≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ou persistance de symptômes d'hypocalcémie et si la dose de vitamine D ne peut être augmentée Interrompre la prise de Cinacalcet Devatis jusqu'à ce qu'un taux sérique de calcium de 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) soit atteint et/ou que les symptômes d'hypocalcémie aient disparu. Le traitement doit être ensuite repris avec la dose immédiatement inférieure de Cinacalcet Devatis.
• +
• +Le taux de parathormone doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Cinacalcet Devatis et après chaque adaptation de la posologie.
• -Après l'arrêt de l'ételcalcétide, le traitement par Cinacalcet Devatis doit démarrer au plus tôt après au moins trois hémodialyses consécutives. Il convient de s'assurer avant d'entamer le traitement par Cinacalcet Devatis que les taux sériques de calcium sont normaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après l'arrêt de l'ételcalcétide, le traitement par Cinacalcet Devatis doit démarrer au plus tôt après au moins trois hémodialyses consécutives. Il convient de s'assurer avant d'entamer le traitement par Cinacalcet Devatis que les taux sériques de calcium sont normaux (voir les recommandations en cas de taux sérique de calcium réduit ci-dessus).
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Parce que les taux plasmatiques de cinacalcet peuvent être 2-4 fois supérieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh B et C), ils doivent être étroitement surveillés lors de la mise en route du traitement par Cinacalcet Devatis (voir «Pharmacocinétique»).
• +Recommandations posologiques spéciales
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de >65 ans.
• -Cinacalcet Devatis n'est pas indiqué chez l'enfant et l’adolescent car aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cinacalcet Devatis en comprimés pelliculés ne convient pas à la population pédiatrique car, chez cette catégorie de patients, des doses initiales notablement plus faibles sont requises (voir également «Mises en garde etprécautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Parce que les taux plasmatiques de cinacalcet peuvent être 2-4 fois supérieurs chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh B et C), ils doivent être étroitement surveillés au début du traitement par Cinacalcet Devatis (voir «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition. Hypocalcémie (voir«Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Crises convulsives
• -Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des convulsions ont été rapportées chez 1,2 patient pour 100 années-patients dans le groupe Cinacalcet Devatis et chez 0,8 patient pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Les raisons de ces différences d’incidence des convulsions signalées ne sont pas claires. Cependant, le seuil d’apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.
• -Lors des essais cliniques, le traitement par Cinacalcet Devatis n’a pas été entrepris chez les patients dont la calcémie était inférieure à la limite inférieure de la normale.
• -Des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés chez des patients traités par Cinacalcet Devatis y compris chez des patients en pédiatrie.
• -Cinacalcet Devatis n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques. La sécurité et l’efficacité de Cinacalcet Devatis dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Le décès d’un patient présentant une hypocalcémie sévère a été rapporté au cours d’un essai clinique pédiatrique.
• -La symptomatologie de l’hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut prolonger l’intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmie ventriculaire. Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT tels que les patients ayant un antécédent de syndrome du QT long congénital ou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT.
• -Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d’hypocalcémie. La calcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l’initiation ou l’adaptation posologique de Cinacalcet Devatis. Dès que la dose d’entretien aura été établie, la calcémie doit être mesurée environ 1 fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), mais reste supérieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, des chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la vitamine D peuvent être utilisés pour élever la calcémie. Si l’hypocalcémie persiste, il est conseillé de réduire la dose de Cinacalcet Devatis ou d’arrêter le traitement. Si le calcium sérique descend en dessous de 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si les symptômes d’hypocalcémie se maintiennent et que la dose de vitamine D ne peut pas être augmentée, il est conseillé d’arrêter l’administration de Cinacalcet Devatis jusqu’à ce que les taux de calcium sérique atteignent 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et/ou que les symptômes d’hypocalcémie soient résolus. Le traitement devrait être réinitialisé en utilisant la dose immédiatement inférieure de Cinacalcet Devatis.
• -Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant Cinacalcet Devatis, 29% des patients participant aux études d’enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l’étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• -Une maladie osseuse adynamique peut se développer si le taux de parathormone chute de manière chronique sous la limite inférieure de la valeur-cible recommandée (réduction du taux à moins de 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Si le taux de parathormone s’abaisse sous la valeur cible inférieure recommandée chez les patients traités par Cinacalcet Devatis, la dose des dérivés de la vitamine D ou de Cinacalcet Devatis doit être réduite ou le traitement interrompu.
• +Chez des patients traités par cinacalcet, des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés.
• +Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant cinacalcet, 29% des patients participant aux études d'enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l'étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• +La symptomatologie de l'hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut prolonger l'intervalle QT, pouvant entraîner des arythmies ventriculaires. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires secondaires à une hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet. Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant simultanément des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT tels qu'un antécédent de syndrome du QT long congénital ou un traitement concomitant par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT. Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche des ymptômes d'une hypocalcémie. La calcémie doit être déterminée dans la première semaine suivant l'initiation ou l'ajustement de la posologie de Cinacalcet Devatis. Voir les recommandations en cas de calcémie réduite dans «Posologie/Mode d'emploi».
• +Chez les patients dont la calcémie (corrigée par l'albumine) est inférieure à la limite inférieure de la normale, aucun traitement par Cinacalcet Devatis ne doit être initié.
• +Chez les patients recevant d'autres médicaments de manière concomitante qui font également baisser le taux sérique de calcium, Cinacalcet Devatis ne doit être utilisé qu'avec précaution. Le taux sérique de calcium doit être étroitement surveillé (voir «Interactions»).
• +Les patients recevant Cinacalcet Devatis ne doivent pas être traités par ételcalcétide.
• +Crises convulsives
• +Des crises convulsives ont été signalées chez des patients traités par cinacalcet. Une réduction significative du taux sérique de calcium entraîne une réduction du seuil convulsif. C'est pourquoi le taux sérique de calcium chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives doit être surveillé de manière particulièrement étroite au cours du traitement par Cinacalcet Devatis.
• +Influence sur les os
• +Si le taux de parathormone reste durablement inférieur à la valeur correspondant à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (mesurée par dosage PTHi), une maladie osseuse adynamique peut se développer. Si, au cours du traitement par cinacalcet, les taux de parathormone tombent sous la plage cible recommandée, la dose des dérivés de la vitamine D ou de Cinacalcet Devatis doit être réduite ou le traitement interrompu.
• +Troubles des articulations
• +Une hypercalcémie dans le contexte d'une hyperparathyroïdie constitue un facteur de risque de chondrocalcinose. Des données indiquent toutefois que même une chute rapide du calcium sérique dans le cadre d'un traitement de l'hyperparathyroïdie (p.ex. immédiatement après une parathyroïdectomie) pourrait déclencher des symptômes d'une «pseudo-goutte».
• +Des effets indésirables tels que l'arthralgie, l'arthrite ou le gonflement articulaire, ainsi que, dans des casisolés, une chondrocalcinose ont également été rapportés au cours de l'administration de cinacalcet. Les symptômes ont en partie été réversibles malgré la poursuite du traitement par cinacalcet. Un lien decausalité avec une baisse rapide du taux sérique de calcium ne peut toutefois pas être exclu.
• -Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des néoplasies ont été rapportées chez 2,9 patients pour 100 années-patients dans le groupe Cinacalcet Devatis et chez 2,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Aucun lien de cause à effet n’a été établi avec Cinacalcet Devatis.
• +Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des néoplasies ont été rapportées chez 2,9 patients pour 100 années-patients dans le groupe cinacalcet et chez 2,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Aucun lien de cause à effet n’a été établi avec cinacalcet.
• -Chez les patients au stade final d’une insuffisance rénale, la testostéronémie est souvent au-dessous des limites normales. Lors d’une étude clinique menée chez des patients dialysés atteints de maladie rénale chronique, les taux de testostérone libre ont baissé de 31,3% en moyenne chez les patients du groupe Cinacalcet Devatis et de 16,3% chez les patients du groupe contrôlé par placebo après 6 mois de traitement.
• -Au bout de 3 ans, aucune baisse supplémentaire de la concentration de testostérone libre et totale n’a été constatée. La signification clinique de cette baisse de la testostéronémie est inconnue.
• +Chez les patients au stade final d’une insuffisance rénale, la testostéronémie est souvent au-dessous de la normale. Lors d’une étude clinique menée chez des patients dialysés atteints de maladie rénale chronique, les taux de testostérone libre après 6 mois de traitement ont baissé de 31,3% en moyenne chez les patients sous cinacalcet et de 16,3% chez les patients sous placebo.
• +Au bout de 3 ans, aucune baisse supplémentaire de la testostérone libre ou totale n’a été constatée. La signification clinique de cette baisse de la testostéronémie est inconnue.
• -Troubles des articulations
• -Une hypercalcémie dans le contexte d'une hyperparathyroïdie constitue un facteur de risque de chondrocalcinose. Des données indiquent toutefois que même une chute rapide du calcium sérique dans le cadre d'un traitement de l'hyperparathyroïdie (p.ex. immédiatement après une parathyroïdectomie) pourrait déclencher des symptômes d'une «pseudo-goutte».
• -Des effets indésirables tels qu'arthralgies, arthrite ou gonflement articulaire, ainsi que, dans des cas isolés, une chondrocalcinose ont également été rapportés au cours de l'administration de cinacalcet. Les symptômes ont en partie été réversibles malgré la poursuite du traitement par cinacalcet. Un lien de causalité avec une baisse rapide du taux sérique de calcium ne peut toutefois pas être exclu.
• +Population pédiatrique
• +Chez des patients pédiatriques traités par cinacalcet également, des complications d'hypocalcémie grave ont été rapportées, voire avec issue fatale. Cinacalcet Devatis en comprimés pelliculés n'est pas autorisé pour une utilisation chez les patients pédiatriques (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Interactions avec la nourriture
• -Après administration orale de Cinacalcet Devatis, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ. L’administration de Cinacalcet Devatis avec des aliments entraîne une augmentation d’environ 50 à 80% de la biodisponibilité du cinacalcet. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
• -Kétoconazole
• -Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d’un facteur 2 environ. Une adaptation posologique de Cinacalcet Devatis est nécessaire si un patient traité par Cinacalcet Devatis débute ou arrête un traitement par un inhibiteur puissant (p. ex. kétoconazole, érythromycine, itraconazole) ou un inducteur (p. ex. rifampicine, phénytoïne) de cette enzyme.
• -Médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6
• -Le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6. Désipramine: l’administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois l’exposition de la désipramine chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. C’est pourquoi des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si Cinacalcet Devatis est administré avec des médicaments principalement métabolisés par cette enzyme (p. ex. métoprolol) et en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (p. ex. flécaïnide et la plupart des antidépresseurs tricycliques).
• -Dextrométhorphane
• -Des prises répétées de 50 mg de cinacalcet ont augmenté d'un facteur 11 l'aire sous la courbe (AUC) de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisé par le CYP2D6) chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• -Amitriptyline
• -L’administration concomitante de cinacalcet et d’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique métabolisé en partie par le CYP2D6, a augmenté l’exposition à l’amitriptyline et à son métabolite actif, la nortriptyline, d’environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Une réduction de la dose d’amitriptyline peut s’avérer nécessaire chez certains patients traités par Cinacalcet Devatis.
• -Médicaments métabolisés par d’autres enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• -Sur la base des données in vitro, le cinacalcet n’est pas un inhibiteur des autres enzymes CYP aux concentrations qu’il atteint en clinique. Le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2C19 ou du CYP3A4.
• -Aucune interaction n’a été observée lorsque Cinacalcet Devatis a été administré en association avec les médicaments suivants qui sont souvent prescrits aux populations de patients cibles: sevelamer, carbonate de calcium, warfarine et pantoprazole.
• -Midazolam
• -L’utilisation simultanée de cinacalcet (90 mg) et de midazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, administré par voie orale, n’a pas modifié la pharmacocinétique de midazolam. Ces données permettent de conclure que le cinacalcet n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique des classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 tels que certains agents immunosuppresseurs, y compris la cyclosporine et le tacrolimus.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du cinacalcet
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Le cinacalcet est en partie métabolisé par l’enzyme CYP3A4. L’administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur de la CYP3A4, entraîné un quasi doublement des taux de cinacalcet. Un ajustement de la posologique de Cinacalcet Devatis est nécessaire lorsque’un patient prenant du Cinacalcet Devatis commence ou arrête un traitement avec un puissant inhibiteur du CAP3A4 (p. ex. clarithromycine, érythromycine, itraconazole, voriconazole, cobicistat) ou un inducteur de CYP3A4 (p. ex. barbituriques, rifampicine, phénytoïne ou millepertuis).
• +Influence du cinacalcet sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Substrats du CYP2D6
• +Le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6.
• +Dextrométhorphane: des doses multiples de 50 mg de cinacalcet avaient augmenté l'ASC de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisée par le CYP2D6) jusqu'à 11 fois chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Désipramine: La prise concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, principalement métabolisé par le CYP2D6, avait augmenté l’exposition à la désipramine jusqu'à 3,6 fois chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Amitriptyline: La prise concomitante de cinacalcet et d’amitriptyline, un antidépresseur tricyclique partiellement métabolisé par le CYP2D6, avait augmenté l’exposition de l’amitriptyline et de son métabolite actif, la nortriptyline, d’environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Un ajustement de la posologie de médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme (p.ex. le métoprolol) peut donc être nécessaire si ceux-ci sont administrés de manière concomitante avec le cinacalcet. Cela s'applique notamment aux principes actifs à index thérapeutique étroit (p.ex. laflécaïnide ainsi que la plupart des antidépresseurs tricycliques).
• +Substrats du CYP3A4
• +L'administration concomitante de cinacalcet (90 mg) et de midazolam à administration orale (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, n'avait pas modifié les caractéristiques pharmacocinétiques du midazolam. Ces données indiquent que le cinacalcet n'influence pas les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 ou le CYP3A5 (p.ex. certains immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus).
• +Substrats d’autres enzymes du cytochrome P450
• +Selon des données obtenues in vitro, le cinacalcet, dans les concentrations obtenues en contexte clinique, n’est pas un inhibiteur des autres enzymes CYP. Le cinacalcet n’est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2C19 ou du CYP3A4.
• +Aucune interaction n’a été observée lors de l’administration concomitante de Cinacalcet Devatis et des médicaments suivants qui sont fréquemment employés dans le groupe de patients ciblés: sévélamer, carbonate de calcium, warfarine et pantoprazole.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Médicaments connus pour abaisser le taux sérique de calcium
• +L'administration concomitante de médicaments connus pour abaisser le taux sérique de calcium ensemble avec Cinacalcet Devatis peut augmenter le risque d'hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration de Cinacalcet Devatis chez la femme enceinte. Bien que les études animales n’indiquent aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet Devatis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose d’aucune donnée sur l’administration de Cinacalcet Devatis chez la femme enceinte. Bien que les études animales n’aient indiqué aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet Devatis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
• -On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel dans l’espèce humaine. Le cinacalcet est sécrété dans le lait des rates allaitantes, avec un rapport lait/plasma élevé. Selon l’importance du traitement par Cinacalcet Devatis pour la mère, il convient donc soit de cesser l’allaitement, soit d’arrêter le traitement par Cinacalcet Devatis.
• +On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel dans l’espèce humaine. Chez la rate, le cinacalcetpasse dans le lait maternel avec un rapport lait/plasma élevé. Selon la pertinence du traitement pour la mère, il convient donc soit de cesser l’allaitement, soit de renoncer à prendre Cinacalcet Devatis.
• -Les effets indésirables, définis comme des évènements indésirables ayant un lien au moins probable avec le traitement par le cinacalcet, ont été établis en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Les réactions indésirables rapportées plus fréquemment avec le cinacalcet qu'avec le placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Les effets indésirables, définis comme des évènements indésirables ayant un lien au moins probable avec le traitement par le cinacalcet, ont été établis en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Les réactions indésirables rapportées plus fréquemment avec le cinacalcet qu'avec le placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10’000, <1/1000); très rares (<1/10‘000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• -Affections musculosquelettiques du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques du tissu conjonctif
• +Sécurité chez la population pédiatrique
• +Dans le cadre des études cliniques, au total 66 patients pédiatriques (âgés de 8 mois à <18 ans) ont été traités par cinacalcet. Il a été constaté que, chez 24,1% des patients, au moins un effet indésirable d'hypocalcémie est survenu (ce qui correspond à 64,5 cas pour 100 années-patients), avec issue fatale dans un cas (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des doses titrées jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administrées en toute sécurité à des patients sous dialyse.
• +Des doses titrées jusqu’à 300 mg une fois par jour ont été administrées sans conséquence indésirable à des patients sous dialyse.
• +Corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Le nadir de la parathormone survient environ 2-6 heures après l'administration, ce qui correspond à la Cmax de cinacalcet (voir «Pharmacocinétique»). Une fois l'état de stabilité atteint, les taux sériques de calcium restent constants sur l'intervalle de dosage.
• -Trois études cliniques multicentriques de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été conduites chez des patients atteints d’une maladie rénale chronique sous dialyse, avec une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée (n= 1136). Le groupe de patients était constitué de patients récemment placés sous dialyse et de patients sous dialyse depuis plusieurs années, la durée de la dialyse étant comprise entre 0 et 359 mois. Le cinacalcet a été administré seul ou en association avec des dérivés de la vitamine D; 34% des patients ne recevaient pas de dérivés de la vitamine D lors de l’inclusion dans l’étude. La majorité des patients (>90%) recevaient des chélateurs du phosphate. L’adaptation posologique du traitement par des chélateurs du phosphate était autorisée tout au long de l’étude. Les doses de vitamine D restaient constantes sauf si le patient développait une hypercalcémie, une hypocalcémie ou une hyperphosphatémie. Les patients ont poursuivi leur traitement antérieur qui comprenait des inhibiteurs calciques, des IEC, des bêta-bloquants, des hypoglycémiants et des hypolipémiants. Le cinacalcet (ou le placebo) a été débuté à la dose de 30 mg et titré toutes les 3-4 semaines jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre un taux de PTHi de 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) (entre 1,5 et 4 fois la limite supérieure de la normale). Le degré de sévérité de l’hyperparathyroïdie secondaire était légère à sévère (taux de PTHi compris entre 271 à 9137 pg/ml [28,7 à 968,5 pmol/l]), avec des concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 études de 733 pg/ml et 683 pg/ml (77,7 pmol/l et 72,4 pmol/l) respectivement pour les groupes cinacalcet et placebo. Des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca × P), de calcium et de phosphore ont été observées chez les patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients sous placebo recevant un traitement standard. Les résultats étaient cohérents entre les 3 études.
• +Trois études cliniques multicentriques de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été conduites chez des patients atteints d’une maladie rénale chronique sous dialyse, avec une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée (n=1136). Le groupe de patients était constitué de patients récemment placés sous dialyse et de patients sous dialyse depuis plusieurs années, la durée de la dialyse étant comprise entre 0 et 359 mois. Le cinacalcet a été administré seul ou en association avec des dérivés de la vitamine D; 34% des patients ne recevaient pas de dérivés de la vitamine D lors de l’inclusion dans l’étude. La majorité des patients (>90%) recevaient des chélateurs du phosphate. L’adaptation posologique du traitement par des chélateurs du phosphate était autorisée tout au long de l’étude. Les doses de vitamine D restaient constantes sauf si le patient développait une hypercalcémie, une hypocalcémie ou une hyperphosphatémie. Les patients ont poursuivi leur traitement antérieur qui comprenait des inhibiteurs calciques, des IEC, des bêta-bloquants, des hypoglycémiants et des hypolipémiants. Le cinacalcet (ou le placebo) a été débuté à la dose de 30 mg et titré toutes les 3-4 semaines jusqu’à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre un taux de PTHi de 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) (entre 1,5 et 4 fois la limite supérieure de la normale). Le degré de sévérité de l’hyperparathyroïdie secondaire était légère à sévère (taux de PTHi compris entre 271 à 9137 pg/ml [28,7 à 968,5 pmol/l]), avec des concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 études de 733 pg/ml et 683 pg/ml (77,7 pmol/l et 72,4 pmol/l) respectivement pour les groupes cinacalcet et placebo. Des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca × P), de calcium et de phosphore ont été observées chez les patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients sous placebo recevant un traitement standard. Les résultats étaient cohérents entre les 3 études.
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (risque relatif (RR) 0,93; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,85; 1,02; p = 0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88 (IC à 95%: 0,79; 0,97).
• +EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d’évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L’étude n’a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d’évènements cardiovasculaires incluant l’infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l’insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (risque relatif (RR) 0,93; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,85; 1,02; p=0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88 (IC à 95%: 0,79; 0,97).
• -Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l’étude sont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérance du traitement par le cinacalcet pendant 24 semaines pour une durée totale de l’étude de 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p <0,001 et 84,8% versus 5,9%, p <0,001, respectivement).
• +Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d’une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n’ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l’étude sont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérance du traitement par le cinacalcet pendant 24 semaines pour une durée totale de l’étude de 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p<0,001 et 84,8% versus 5,9%, p<0,001, respectivement).
• +L'administration de cinacalcet ensemble avec des aliments entraîne une augmentation d'environ 50 à 80% de la biodisponibilité. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
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• -Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• -Le nadir de PTH est atteint environ 2 à 6 heures après l’administration et correspond à la Tmax du cinacalcet. Après avoir atteint l’état d’équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises.
• -Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation posologique liée au degré de la fonction rénale n’est donc nécessaire.
• +Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation de la posologie liée au degré de la fonction rénale n’est donc nécessaire.
• -Avril 2020.
• +Novembre 2020.