• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Anastrozolum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 1 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Adjuvante Behandlung beim Mammakarzinom mit Östrogen- oder Progesteron-Rezeptor-positivem oder mit unbekanntem Hormon-Rezeptor-Status (Stadium I und II) bei postmenopausalen Frauen.
• -Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Bei Erwachsenen (inklusive älteren) beträgt die tägliche Dosierung 1× 1 mg (= 1 Filmtablette) per os unabhängig von einer Mahlzeit.
• -Bei adjuvanter Therapie wird eine Behandlung von 5 Jahren empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern unter 18 Jahren gibt es für die Anwendung von Anastrozol Devatis keine untersuchte Indikation.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei leichter bis mässiger Leber- oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen notwendig. Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kontraindikationen
• -Anastrozol Devatis darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bei schwangeren oder stillenden Frauen ist die Anwendung von Anastrozol Devatis kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anastrozol Devatis soll nicht bei pr��menopausalen Frauen angewendet werden, da die Arzneimittelsicherheit und die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe nicht untersucht wurde.
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Anastrozol Devatis bei Patientinnen mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz vor. Deshalb soll bei diesen Patientinnen das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Anastrozol Devatis-Behandlung zuvor sorgfältig abgewogen werden.
• -Anastrozol Devatis senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte und als mögliche Folge zu einem erhöhten Risiko von Frakturen führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der Behandlung mit Anastrozol Devatis zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Interaktionen
• -Klinische Studien, in denen die gleichzeitige Verabreichung von Antipyrin bzw. Cimetidin und Anastrozol untersucht wurden, ergaben keine Hinweise auf Interaktionen mit Beteiligung des Cytochrom P 450-Systems.
• -Die in klinischen Studien erfassten Daten von Patientinnen, die neben Anastrozol noch andere, oft verschriebene Präparate erhielten, ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante Interaktionen.
• -Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig mit Anastrozol Devatis verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen mit Anastrozol Devatis ist keine erhöhte Wirksamkeit zu erwarten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Anastrozol Devatis ist in der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert.
• -Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wirkte die perorale Verabreichung von ≤1,0 mg/kg/Tag bzw. ≤0,2 mg/kg/Tag nicht teratogen. Es konnten lediglich pharmakologisch bedingte Effekte wie plazentare Vergrösserung bei Ratten oder Abort bei Kaninchen beobachtet werden.
• -Trächtigen Ratten wurde vom 17. Trächtigkeitstag bis 22 Tage post-partum ≥0,02 mg/kg/Tag Anastrozol verabreicht. Die Würfe dieser Ratten zeigten aufgrund der pharmakologisch bedingten Effekte der Substanz auf den Geburtsvorgang ein beeinträchtigtes Überleben. Es wurden jedoch keine Verhaltens- oder Reproduktionsstörungen bei der Nachkommengeneration festgestellt, welche auf die Anastrozol-Behandlung der Mutter hätten zurückgeführt werden können.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Unter Anastrozol wurde das Auftreten von Asthenie und Schläfrigkeit beobachtet. Deshalb ist bei der Teilnahme am Strassenverkehr und der Bedienung von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen waren meist mild bis mässig schwer und führten nur in seltenen Fällen zu Therapieabbrüchen. Die hauptsächlichen unerwünschten Wirkungen sind Symptome des Östrogenmangels wie Hitzewallungen (32,9%) und Vaginaltrockenheit (6,8%).
• -Neoplasmen
• -Gelegentlich: Endometriumkarzinom (0,2%)
• -Immunsystem
• -Häufig: Allergische Reaktionen.
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Sehr selten: Angioödem.
• -Metabolismus und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Cholesterolerhöhung, Anorexie, Hyperkalzämie.
• -Psychiatrische Störungen
• -Sehr häufig: Stimmungsschwankungen (19,3%).
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,2%).
• -Häufig: Schläfrigkeit, Karpaltunnelsyndrom, sensorische Störungen, Parästhesien, Geschmacksverlust, Geschmacks-Perversion.
• -Augen
• -Häufig: Katarakt.
• -Herz, Gefässe
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (32,9%).
• -Häufig: venöse Thrombosen, ischämische kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Nausea (11,1%).
• -Häufig: Diarrh��e, Erbrechen.
• -Leber und Galle
• -Häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT und AST.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT und des Bilirubins, Hepatitis.
• -Haut
• -Sehr häufig: Hautausschläge (10,8%).
• -Häufig: Leichter Haarausfall (Alopezie).
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Selten: Erythema multiforme, kutane Vaskulitis inklusive Schönlein-Henoch Purpura.
• -Sehr selten: Schleimhautaffektionen (Stevens-Johnson-Syndrom) gleichzeitig mit Hautausschlägen.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Muskuloskelettale Beschwerden (35,6%), Frakturen (10,2%), Arthralgie (15,1%), Gelenksteifheit (35,6%), Arthritis (16,6%).
• -Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie.
• -Gelegentlich: schnellender Finger.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Leichte Vaginaltrockenheit, vaginaler Ausfluss, Vaginalblutungen während der ersten paar Behandlungswochen. Diese traten vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach dem Absetzen anderer Hormontherapien auf und sind wahrscheinlich auf Änderungen des Östradiolspiegels infolge des Therapiewechsels zurückzuführen. Sollten die Blutungen persistieren, sollen weitere Abklärungen vorgenommen werden.
• -Allgemeine Störungen.
• -Sehr häufig: Erschöpfung/Müdigkeit (18,6%), leichte bis mässiggradige Asthenie (18,6%).
• -Überdosierung
• -Es liegen nur beschränkte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor.
• -Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen durchgeführt, wobei bei gesunden männlichen Probanden bis zu 60 mg als Einzeldosis und bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 10 mg täglich verabreicht wurde. Diese Dosen erwiesen sich als gut verträglich.
• -Es ist kein spezifisches Antidot bekannt, die Behandlung von Überdosierungen muss symptomatisch erfolgen. Bei deren Behandlung soll auch beachtet werden, ob gleichzeitig noch andere Arzneimittel eingenommen wurden. Bei Patientinnen, die bei Bewusstsein sind, kann allenfalls die Emesis induziert werden. Da Anastrozol nur schwach an Plasmaproteine gebunden wird, kann auch eine Dialyse wirksam sein. Im Weiteren sind generelle unterstützende Massnahmen wie gute Überwachung der Patientin und der lebenswichtigen Funktionen indiziert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L02BG03
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Anastrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Östradiol wird bei postmenopausalen Frauen primär aus Androstendion gebildet. In den peripheren Geweben erfolgt durch das Enzym Aromatase die Umwandlung von Androstendion in Östron. Östron wird anschliessend weiter in Östradiol umgewandelt. Sensitive Untersuchungsmethoden haben gezeigt, dass Anastrozol bei postmenopausalen Frauen in einer täglichen Dosierung von 1 mg die Östradiolkonzentration um >80% reduzieren kann. Es konnte gezeigt werden, dass die Reduktion von zirkulierendem Östradiol einen hemmenden Effekt auf das Wachstum des Mammakarzinoms der Frau ausüben kann.
• -Anastrozol Devatis weist keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung auf.
• -Dosierungen von bis zu 10 mg Anastrozol täglich haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteronsekretion, gemessen vor und nach dem ACTH-Test. Eine gleichzeitige Verabreichung von Kortikoiden ist demnach nicht erforderlich.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Adjuvante Therapie bei Mammakarzinom
• -In einer 3-armigen Phase III Studie (ATAC) mit 9366 postmenopausalen Patientinnen wurde Anastrozol vs. Tamoxifen vs. die Kombination beider Substanzen verglichen. Eingeschlossen wurden Patientinnen nach Operation eines Mammakarzinoms Stadium I oder II, 84% waren Hormonrezeptor-positiv, 61% waren nodal negativ. 48% der Patientinnen hatten eine Mastektomie, die anderen 52% der Patientinnen hatten eine brusterhaltende Operation. Eine Strahlentherapie wurde bei 63%, eine Chemotherapie bei 22% der Patientinnen durchgeführt.
• -Die Ergebnisse der gemäss Protokoll definierten 5 Jahres-Behandlung mit einer durchschnittlichen Beobachtungsdauer von 68 Monaten (1226 Ereignisse) liegen vor. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war krankheitsfreies Überleben. Die durchschnittliche Behandlungsdauer war 60 Monate. Nur 8% der Patientinnen erhielten nach 68 Monaten noch eine Therapie.
• -Der Vergleich von Anastrozol (3125 Patientinnen) mit Tamoxifen (3116 Patientinnen) zeigte ein geringeres Rückfallrisiko in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben in der Anastrozol-Gruppe. Für die «intention to treat»-Gruppe (ITT) war HR=0,87, p=0,0127 und für die Hormonrezeptor-positive Gruppe HR=0,83, p=0,0049.
• -Unter Anastrozol ereigneten sich statistisch signifikant weniger Rezidive als unter Tamoxifen (HR=0,79, p=0,0005 in der ITT-Gruppe; HR=0,74, p=0,0002 in der Hormonrezeptor-positiven Gruppe).
• -Anastrozol zeigte in der ITT-Population eine signifikante Überlegenheit in Bezug auf die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen (HR=0,086, p=0,04) und einen ähnlichen Trend in der Hormonrezeptor-positiven Subgruppe (HR=0,84, p=0,06).
• -Das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms war in der Anastrozol-Gruppe statistisch geringer im Vergleich zur Tamoxifen-Gruppe.
• -Fortgeschrittenes Mammakarzinom
• -Die Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg in der 1st line Therapie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Patientinnen wurde in zwei kontrollierten Studien (0027 und 0030) vs. Tamoxifen geprüft. In Studie 0027 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) 32,9% vs. 32,6%; die Zeit bis zur Progression betrug in beiden Armen 8,3 Monate. In Studie 0030 betrugen die Ansprechraten (CR+PR) unter Anastrozol 21,1% und unter Tamoxifen 17,0%; die Zeit bis zur Progression betrug unter Anastrozol 11,1 Monate vs. 5,6 Monate unter Tamoxifen. Überlebensdaten liegen für diese Studien noch nicht vor.
• -In einer Studie konnte gezeigt werden, dass nach Versagen einer Tamoxifen-Therapie mit Anastrozol 1 mg/Tag eine vergleichbare, klinische An¬sprechrate (CR/PR 10,1%-10,4%) wie mit Megestrolacetat erzielt wird. Das Überleben war signifikant länger bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen (median time to death 26,7 Monate für Anastrozol vs. 22,5 Monate für Megestrolacetat). Bezüglich ”objective tumor response” und ”time to progression” fanden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen.
• -In der Studie (SABRE) wurde bei 234 postmenopausalen Frauen mit adjuvanter Behandlung mit Anastrozol der Benefit einer gleichzeitigen Behandlung mit Risedronat 35 mg täglich untersucht. Unterschieden wurden 3 Strata:
• -a. Niedriges Risiko für Frakturen (T-score 0 bis –1 ohne Vorgeschichte von Frakturen). Im Stratum Niedrigrisiko wurde neben Substitution mit Ca und Vitamin D nur mit Anastrozol behandelt.
• -b. Mittleres Risiko (Osteopenie T-score <-1 bis –2 ohne Vorgeschichte von Frakturen von Frakturen und ohne Risikofaktoren wie hohes Alter, frühe Menopause, niedriges Körpergewicht, Raucher oder Frakturen bei Verwandten ersten Grades), im Stratum mittleres Risiko wurde zusätzlich zu Anastrozol entweder Risedronat oder Placebo gegeben.
• -c. Hohes Risiko (Osteoporose T-score <-2 oder Osteopenie mit Risikofaktoren). Im Stratum Hochrisiko erhielten alle Patientinnen Risedronat.
• -Nach 12 Monaten fand sich in der Niedrigrisikogruppe keine Änderung der Knochenmineraldichte (BMD), nach 24 Monate aber eine signifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule gegenüber dem Ausgangswert um 2,07% (p=0,01).
• -Im Stratum mittleres Risiko zeigte sich sowohl nach 12 Monaten wie auch nach 24 Monaten ein Benefit der Zusatzbehandlung mit Risedronat. In der Risedronatgruppe nahm die BMD um 1,2% bzw. um 2,4% zu, in der Placebogruppe um –1,22% bzw. 1,76% ab.
• -Im Stratum Hochrisiko betrug der Unterschied zu Baseline nach 12 Monaten 3,36% und nach 24 Monaten 3,02%.
• -Frakturdaten wurden nicht berichtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist dosislinear.
• +Composition
• +Principe actif: Anastrozolum
• +Excipients: Excipiens pro compresso obducto
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimé pelliculé à 1 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement adjuvant du cancer du sein avec récepteurs hormonaux (aux estrogènes ou à la progestérone) positifs ou inconnus (stade I et II) chez la femme ménopausée.
• +Traitement du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Chez l'adulte (patientes âgées incluses), la posologie est de 1 mg (= 1 comprimé pelliculé) une fois par jour par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
• +La durée recommandée du traitement hormonal adjuvant est de 5 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe aucune indication étudiée pour l'utilisation d'Anastrozole Devatis chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique ou rénale faible à modérée. Insuffisance hépatique ou rénale sévère: voir «Mises en garde et précautions».
• +Contre-indications
• +Anastrozole Devatis ne doit pas être utilisé lors d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +L'administration d'Anastrozole Devatis est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Ne pas utiliser Anastrozole Devatis chez la femme pr��ménopausée, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans ce groupe de patientes.
• +Aucune donnée sur l'emploi d'Anastrozole Devatis chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale grave n'est disponible. C'est pourquoi le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé avant d'instaurer un traitement par Anastrozole Devatis chez ces patientes.
• +Anastrozole Devatis réduit le taux d'œstrogène en circulation et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse dont la conséquence possible est un risque accru de fractures. Chez les femmes souffrant d'ostéoporose ou présentant un risque d'ostéoporose, des contrôles ostéodensitométriques de la densité minérale osseuse doivent être faits au début du traitement par Anastrozole Devatis ainsi que régulièrement par la suite. On initiera éventuellement un traitement préventif ou curatif de l'ostéoporose, en association avec une surveillance étroite.
• +Interactions
• +Aucun signe suggérant des interactions avec participation du cytochrome P450 n'a été mis en évidence dans les études cliniques sur l'administration simultanée d'antipyrine ou de cimétidine et d'anastrozole.
• +Les données recueillies dans les études cliniques sur les patientes prenant d'autres médicaments fréquemment prescrits en même temps qu'anastrozole n'ont révélé aucun signe suggérant des interactions cliniques pertinentes.
• +Les médicaments à base d'estrogènes ne doivent pas être administrés en même temps qu'Anastrozole Devatis car ils neutralisent l'effet pharmacologique de ce dernier. Aucune efficacité supplémentaire n'est prévisible lors de l'utilisation simultanée du tamoxifène et d'Anastrozole Devatis.
• +Grossesse/Allaitement
• +Anastrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
• +L'administration orale de doses ≤1,0 mg/kg/jour à des rates gravides et de doses ≤0,2 mg/kg/jour à des lapines gravides n'était pas tératogène. Seuls des effets d'origine pharmacologique ont été observés comme une augmentation du volume placentaire chez la rate ou des avortements chez les lapines.
• +Des doses d'anastrozole ≥0,02 mg/kg/jour ont été administrées à des rates gravides à partir du 17e jour de gestation jusqu'au 22e jour après la mise à bas. La portée de ces rates avait une survie compromise en raison des effets pharmacologiques de la substance sur la mise à bas. Toutefois, la première génération n'a montré aucun trouble du comportement ni du potentiel de reproduction attribuable au traitement de la mère par anastrozole.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'apparition d'asthénie et de somnolence a été observée sous anastrozole. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la participation au trafic routier ou de la manipulation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés dans les études cliniques étaient généralement légers à modérés et n'ont que rarement exigé l'arrêt du traitement.
• +Les effets indésirables majeurs étaient les symptômes d'une carence estrogénique comme les bouffées de chaleur (32,9%) et la sécheresse vaginale (6,8%).
• +Néoplasmes
• +Occasionnel: cancer de l'endomètre (0,2%)
• +Système immunitaire
• +Fréquent: réactions allergiques
• +Rare: réactions anaphylactiques
• +Très rare: angio-œdème
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypercholestérolémie, anorexie, hypercalcémie
• +Troubles psychiatriques
• +Très fréquent: variations de l'humeur (19,3%)
• +Système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (10,2%)
• +Fréquent: somnolence, syndrome du canal carpien, troubles sensoriels, paresthésies, perte du sens du goût, modification du goût
• +Troubles oculaires
• +Fréquent: cataracte
• +Troubles cardiovasculaires
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (32,9%)
• +Fréquent: thromboses veineuses, événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires d'origine ischémique
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquent: nausée (11,1%)
• +Fréquent: diarrh��e, vomissements
• +Troubles hépato-biliaires
• +Fréquent: élévation des taux de phosphates alcalines, des ALAT et des ASAT
• +Occasionnel: augmentation des taux de gamma-GT et de la bilirubine, hépatite.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquent: éruptions cutanées (10,8%)
• +Fréquent: légère chute des cheveux (alopécie)
• +Occasionnel: urticaire
• +Rare: érythème polymorphe, vascularite cutanée, y compris purpura de Schönlein-Henoch
• +Très rare: affections des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson) en même temps que éruptions cutanées
• +Troubles musculosquelettiques
• +Très fréquent: troubles musculosquelettiques (35,6%), fractures (10,2%), arthralgie (15,1%), raideur articulaire (35,6%), arthrite (16,6%)
• +Fréquent: douleurs osseuses, myalgie
• +Occasionnel: ténosynovite sténosante (doigts à ressort).
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquent: légère sécheresse vaginale, pertes vaginales, hémorragies vaginales pendant les premières semaines de traitement. Ces hémorragies sont essentiellement apparues chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé après l'arrêt d'autres traitements hormonaux. Elles sont probablement imputables à des modifications du taux d'oestradiol. Si les hémorragies persistent, des examens complémentaires sont indispensables.
• +Troubles généraux
• +Très fréquent: épuisement/fatigue (18,6%), asthénie légère à modérée (18,6%)
• +Surdosage
• +L'expérience clinique lors de surdosage est limitée.
• +Les études cliniques ont été menées avec diverses posologies. Des doses uniques jusqu'à 60 mg ont été administrées à des sujets sains de sexe masculin, et des doses journalières jusqu'à 10 mg à des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein avancé. Ces doses ont été bien tolérées.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement de l'intoxication est donc symptomatique. Lors du traitement des surdosages, rechercher si d'autres médicaments ont été pris en même temps. Provoquer éventuellement des vomissements chez les patientes conscientes. Anastrozole n'étant que faiblement lié aux protéines plasmatiques, une dialyse peut également être efficace. De plus, mettre en oeuvre des mesures générales de soutien telles qu'une bonne surveillance de la patiente et des fonctions vitales.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L02BG03
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'anastrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol est essentiellement formé à partir de l'androstènedione. La transformation de l'androstènedione en estrone a lieu dans les tissus périphériques par l'enzyme aromatase. L'estrone est ensuite à son tour convertie en estradiol.
• +Des méthodes de dosage hautement sensibles ont montré que l'administration d'anastrozole à des femmes ménopausées à la dose journalière de 1 mg permettait une diminution >80% de la concentration d'estradiol. Il a été établi que la réduction du taux d'estradiol circulant peut avoir un effet inhibiteur sur la croissance des cancers du sein chez la femme.
• +Anastrozole Devatis est dénué de toute activité progestative, androgénique ou estrogénique.
• +Les doses allant jusqu'à 10 mg/jour d'anastrozole ne modifient pas la sécrétion de cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et pendant une épreuve à l'ATCH. En conséquence, une administration simultanée de corticoïdes n'est pas nécessaire.
• +Efficacité clinique
• +Traitement adjuvant du cancer du sein
• +Une étude de phase III (ATAC) à 3 bras, menée avec 9366 patientes ménopausées, a comparé anastrozole, le tamoxifène et l'association des 2 produits. Les patientes incluses avaient subi une opération d'un cancer du sein au stade I ou II, dont 84% avec récepteurs hormonaux positifs, 61% avec nodules négatifs. 48% des patientes avaient subi une mastectomie, les 52% restantes avaient subi une opération sans ablation du sein. 63% des patientes ont subi une radiothérapie, 22% une chimiothérapie.
• +Les résultats du traitement sur 5 années et défini selon le protocole avec une durée d'observation moyenne de 68 mois (1226 événements) sont disponibles. Le critère d'efficacité primaire était la survie sans maladie. La durée moyenne du traitement était de 60 mois. Seuls 8% des patientes étaient encore sous traitement après 68 mois.
• +La comparaison entre anastrozole (3125 patientes) et tamoxifène (3116 patientes) montre un risque de rechute plus faible pour la survie sans maladie dans le groupe anastrozole. Les risques relatifs étaient HR=0,87, p=0,0127 pour le groupe «intention to treat» (ITT) et HR=0,83, p=0,0049 pour le groupe hormonorécepteurs positifs. Les cas de récidive étaient statistiquement plus faibles sous anastrozole que sous tamoxifène (HR=0,79, p=0,0005 dans le groupe ITT; HR=0,74, p=0,0002 dans le groupe hormonorécepteurs positifs).
• +Anastrozole a montré une supériorité significative dans la population ITT sur le temps jusqu'à la survenue de métastases à distance (HR=0,086; p=0,04) et une tendance similaire dans le sous-groupe hormonorécepteurs positifs (HR=0,84; p=0,06).
• +Le risque d'un cancer du sein contralatéral était statistiquement plus faible dans le groupe anastrozole que dans le groupe tamoxifène.
• +Traitement du cancer du sein avancé
• +L'efficacité d'anastrozole 1 mg dans le traitement de 1re intention du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées a été étudiée dans 2 études contrôlées et comparées au tamoxifène (0027 et 0030). Dans l'étude 0027, les taux de réponse (RC+RP) étaient de 32,9% sous anastrozole et de 32,6% sous tamoxifène; le délai jusqu'à la progression s'élevait à 8,3 mois pour les 2 bras de l'étude. Dans l'étude 0030, les taux de réponse (RC+RP) étaient de 21,1% sous anastrozole et de 17,0% sous tamoxifène; le délai jusqu'à la progression s'élevait à 11,1 mois sous anastrozole et à 5,6 mois sous tamoxifène. Les données sur la survie ne sont actuellement pas disponibles pour ces études.
• +Une étude menée avec anastrozole à la dose de 1 mg/jour après l'échec d'un traitement par le tamoxifène a montré un taux de réponse clinique (RC/RP entre 10,1% et 10,4%) comparable à celui obtenu avec l'acétate de mégestrol. La survie était significativement plus longue chez les patientes traitées par anastrozole (temps médian jusqu'au décès de 26,7 mois sous anastrozole contre 22,5 mois sous acétate de mégestrol). Aucune différence statistiquement significative n'est apparue entre les traitements pour les paramètres «réponses tumorales objectives» et «délai jusqu'à la progression».
• +L'étude SABRE a examiné les avantages d'un ajout de risédronate 35 mg par jour chez 234 femmes ménopausées sous traitement adjuvant par anastrozole. Elle a distingué 3 strates:
• +a. Faible risque de fractures (score T de 0 à -1 sans antécédent de fractures). Les patientes de la strate à faible risque n'ont reçu que de l'anastrozole en plus du traitement substitutif au calcium et à la vitamine D.
• +b. Risque modéré (score T d'ostéopénie de <-1 à -2 sans antécédent de fractures et sans facteurs de risque tels qu'âge avancé, ménopause précoce, faible poids corporel, tabagisme ou antécédents familiaux de fractures chez des parents de premier degré). En plus de l'anastrozole, les femmes de la strate à risque modéré ont reçu soit du risédronate, soit un placebo.
• +c. Risque élevé (score T d'ostéoporose de <-2 ou ostéopénie en présence de facteurs de risque). Les femmes de la strate à risque élevé ont toutes reçu du risédronate.
• +Les femmes de la strate à faible risque n'ont présenté à 12 mois aucune modification de la densité minérale osseuse (DMO), mais à 24 mois une réduction significative de 2,07% (p = 0,01) de la DMO du rachis lombaire par rapport aux valeurs initiales.
• +Chez les femmes de la strate à risque modéré, on a pu observer à 12 et à 24 mois un avantage du traitement complémentaire par risédronate, avec augmentation de la DMO en mesure de 1,2 et de 2,4% dans le groupe sous risédronate, tandis que la DMO a baissé de 1,22 et de 1,76% dans le groupe placebo.
• +Chez les femmes de la strate à risque élevé, la différence versus valeurs initiales a été de 3,36% à 12 mois et de 3,02% à 24 mois.
• +L'étude ne rapporte pas de données de fractures.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacologie de l'anastrozole est dose-linéaire.
• -Anastrozol wird rasch absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden bei nüchternem Magen innerhalb von 2 Stunden erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 100-104%. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verringert zwar in geringem Masse die Geschwindigkeit, mit der die maximale Plasmakonzentration (cmax = 36 ng/ml nach Verabreichung von 1 mg Anastrozol) erreicht wird, nicht aber das Ausmass der Absorption.
• -Bei Einnahme von 1 mg pro Tag wird nach 7 Tagen ca. 90-95% der steady-state Plasmakonzentration erreicht.
• +L'anastrozole est rapidement résorbé; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 2 heures après la prise à jeun. La biodisponibilité orale s'élève à 100-104%. L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la vitesse à laquelle la concentration plasmatique maximale est atteinte (Cmax = 36 ng/ml après la prise de 1 mg d'anastrozole), sans modifier cependant l'ampleur de la résorption. A la posologie de 1 mg par jour, 7 jours sont nécessaires pour atteindre environ 90-95% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre.
• -Anastrozol wird nur zu 40% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen Vdss/F beträgt ca. 90 Liter.
• -Metabolismus
• -Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen in der Leber extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidierung. Triazol, einer der Hauptmetaboliten in Plasma und Urin, übt selber keine hemmende Wirkung auf die Aromatase aus.
• -Studien mit humanen Hepatocyten und Mikrosomen zeigen, dass der Turnover von Anastrozol sehr langsam ist. Die am Metabolismus beteiligten CYP-Isoenzyme sind nicht bestimmt.
• +La liaison de l'anastrozole aux protéines est de 40% environ. Le volume de distribution Vdss/F s'élève à environ 90 litres.
• +Métabolisme
• +Chez la femme ménopausée, l'anastrozole est largement métabolisé dans le foie. La transformation métabolique s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Le triazole, l'un des principaux métabolites dans le plasma et l'urine, ne possède aucun effet inhibiteur sur l'aromatase.
• +Les études effectuées sur les hépatocytes humains et sur les microsomes montrent que le turnover de l'anastrozole est très lent. Les iso-enzymes du cytochrome impliquées dans le métabolisme n'ont pas été déterminées.
• -Anastrozol wird primär über den Urin in Form von Metaboliten ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach Verabreichung werden weniger als 10% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Anastrozol beträgt 40-50 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz beobachtete Clearance lag im Bereich der Werte, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden.
• -Die Pharmakokinetik von Anastrozol ist bei postmenopausalen Frauen altersunabhängig.
• -Bei Kindern wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Akute Toxizität
• -Bei der Überprüfung der akuten Toxizität betrug die mittlere letale Dosis bei Nagern nach oraler Verabreichung >100 mg/kg/Tag und nach intraperitonealer Gabe >50 mg/kg/Tag. Beim Hund betrug die mittlere letale Dosis in einer oralen, akuten Toxizitätsstudie >45 mg/kg/Tag.
• -Chronische Toxizität
• -Zur Überprüfung der chronischen Toxizität wurden Ratten und Hunden Mehrfachdosierungen verabreicht. Es konnte in diesen Toxizitätsstudien keine kritische Dosierung von Anastrozol ermittelt werden, oberhalb welcher Toxizitäten auftreten. Die Auswirkungen, welche bei tieferer (1 mg/kg/Tag) und bei mittlerer Dosierung (Hunde 3 mg/kg/Tag; Ratten 5 mg/kg/Tag) beobachtet wurden, waren entweder auf die pharmakologische Wirkung oder auf die enzyminduzierende Wirkung von Anastrozol zurückzuführen und waren nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen verbunden.
• -Mutagenität
• -In genetischen Toxikologiestudien war Anastrozol weder mutagen noch klastogen.
• -Reproduktionstoxikologie
• -(siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• -Karzinogenität
• -In einer 2 Jahre dauernden Onkogenitätsstudie mit Ratten zeigte ausschliesslich die hohe Dosierung von 25 mg/kg/Tag einen Anstieg der Inzidenz von hepatischen Neoplasmen, stromalen Uteruspolypen (Weibchen) und Schilddrüsenadenomen (Männchen). Die Exposition, bei welcher diese Veränderungen auftraten, ist gegenüber der Exposition, wie sie in der Humanmedizin mit therapeutischen Dosen erreicht wird, 100fach erhöht. Die beschriebenen Veränderungen werden für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol als klinisch nicht relevant eingestuft.
• -Eine 2-Jahres-Onkogenitätsstudie mit Mäusen ergab eine Induktion benigner Ovarialtumore und eine Veränderung in der Inzidenz lymphoretikulärer Neoplasmen (weniger histiozytäre Sarkome bei Weibchen und mehr Todesfälle aufgrund von Lymphomen). Diese Beobachtungen werden als Maus-spezifische Effekte der Aromatasehemmung und als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Anastrozol betrachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30°C in der Originalverpackung lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'anastrozole est éliminé principalement dans l'urine sous forme de métabolites. Moins de 10% d'une dose se retrouvent dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination de l'anastrozole s'élève à 40-50 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La clairance chez les volontaires avec cirrhose du foie ou insuffisance rénale stabilisées se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.
• +La pharmacocinétique de l'anastrozole chez la femme ménopausée est indépendante de l'âge.
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë
• +Lors d'études sur la toxicité aiguë, la dose létale moyenne chez les rongeurs était supérieure à 100 mg/kg/jour par voie orale, et supérieure à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Chez le chien, la dose létale moyenne par voie orale était supérieure à 45 mg/kg/jour lors d'une étude de toxicité aiguë par voie orale.
• +Toxicité chronique
• +Les études de toxicité chronique ont été réalisées chez le rat et le chien par administration réitérée. Au cours de ces études de toxicité, le seuil de dose critique à partir duquel une toxicité se manifeste, n'a pas été établi pour l'anastrozole. Les effets qui ont été observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien: 3 mg/kg/jour; rat: 5 mg/kg/jour) étaient imputables soit aux propriétés pharmacologiques, soit à l'induction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient associés à aucune modification toxique ou dégénérative.
• +Mutagénicité
• +L'anastrozole s'est avéré exempt de pouvoir mutagène ou clastogène dans les études de toxicologie génétique.
• +Toxicité de reproduction
• +(Voir «Grossesse/Allaitement»)
• +Cancérogénicité
• +Une étude d'oncogénicité de 2 ans chez le rat a montré une augmentation de l'incidence chez la femelle des néoplasmes hépatiques et des polypes du stroma utérin et chez le mâle des adénomes thyroïdiens à la dose élevée de 25 mg/kg/jour. L'exposition à laquelle ces modifications sont apparues est environ 100 fois supérieure à l'exposition atteinte en médecine humaine aux doses thérapeutiques. Les modifications citées sont considérées comme cliniquement non pertinentes dans le traitement des patientes par l'anastrozole.
• +Une étude d'oncogénicité de 2 ans chez la souris a entraîné une induction de tumeurs ovariennes bénignes et un changement de l'incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femelles et plus de décès secondaires à des lymphomes). Ces observations sont considérées comme des effets de l'inhibition de l'aromatase spécifiques à la souris, et sans pertinence clinique pour le traitement des patientes par l'anastrozole.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C dans l’emballage original.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 1 mg: 30 und 100 [B].
• -Zulassungsinhaberin
• -Devatis AG, 6330 Cham
• -Stand der Information
• -Februar 2014.
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 1 mg: 30 et 100 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Devatis AG, 6330 Cham.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2014.