• -Principe actif: Letrozolum.
• -Excipient: Excip. pro compr. obduct.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 2.5 mg.
• +Principes actifs
• +Letrozolum.
• +Excipients
• +Excip. pro compr. obduct.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• -Etat ménopausique
• +État ménopausique
• +Tendinite et rupture du tendon
• +Des cas de tendinite et de rupture du tendon (rares) peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés et des mesures appropriées (p.ex. immobilisation) doivent être prises pour les tendons touchés (cf. rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Létrozole Devatis est indiqué uniquement chez la femme post-ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune donnée adéquate n'existe sur l'utilisation de Létrozole Devatis chez la femme enceinte.
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Létrozole Devatis est indiqué uniquement chez la femme postménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Il n'existe pas de données adéquates concernant l'emploi de Létrozole Devatis chez la femme enceinte.
• -Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous Létrozole Devatis et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Étant donné que de la fatigue et des vertiges ont été observés sous létrozole et que de la somnolence a été rapportée occasionnellement, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
• +Fréquences: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (essentiellement basé sur les déclarations spontanées de la surveillance du marché, une fréquence précise ne peut pas être évaluée).
• -Fréquents: hypertension, évènements thromboemboliques veineux.
• +Fréquents: hypertension, événements thromboemboliques veineux.
• -Affections gastro-intestinales
• +Affections gastrointestinales
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Affections de la peau et du tissu souscutané
• +Occasionnels: tendinite.
• +Rares: rupture du tendon.
• +
• -Occasionnels: sècheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
• +Occasionnels: sécheresse vulvovaginale, sécrétions vaginales, douleur mammaire.
• -Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des évènements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Dans l'étude sur le traitement adjuvant, des infarctus du myocarde ont été plus souvent observés sous létrozole que sous tamoxifène, à l'inverse des événements thromboemboliques veineux plus rarement observés sous létrozole que sous tamoxifène.
• -En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération ci-dessus.
• +En ce qui concerne les données de sécurité pour le squelette dans la thérapie adjuvante, voir l'énumération cidessus.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: L02BG04
• -Mécanisme d'action
• +Code ATC
• +L02BG04
• +Mécanisme d’action
• -L'élimination de la stimulation Å“strogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est Å“trogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des Å“strogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement d'androstendione et la testostérone - en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des Å“strogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• +L'élimination de la stimulation Å“strogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est Å“trogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des Å“strogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale principalement d'androstendione et la testostérone - en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des Å“strogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
• -Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en post-ménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• -Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en post-ménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes en post-ménopause recevant des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des Å“strogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes.
• +Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en postménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en postménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes en postménopause recevant des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des Å“strogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• -L'étude était conçue pour répondre à deux questions principals:
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en postménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en post-ménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• +Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en postménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• -Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en post-ménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• -létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxiféne) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• +Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en postménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sousgroupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• +létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• -Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en post-ménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement anti-Å“strogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en postménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement antiÅ“strogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• -Dans la deuxième étude, létrozole 2.5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en terme de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• +Dans la deuxième étude, létrozole 2.5 mg était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie global (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.
• -Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• +Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastrointestinal (biodisponibilité absolue moyenne: 99.9%). L'absorption concomitante de nourriture diminue légèrement la vitesse d'absorption. La quantité absorbée (AUC) reste cependant inchangée. Le létrozole peut donc être pris indifféremment pendant ou en dehors des repas.
• -Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en post-ménopause en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en postménopause en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• -Cinétique pour certains groupes de patientes
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale grave (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• +Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale (CrCl ≥10 ml/min). On ne dispose que d'informations très limitées pour les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (<10 ml/min).
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. A l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dose-dépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.
• +Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dosedépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.
• -Les observations précliniques ce sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Tenir hors de la portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Mars 2018.
• +Août 2020.