• -Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause.
• -Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme en post-ménopause ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante étendue).
• -Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme en post-ménopause (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• +·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme ménopausée.
• +·Traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce (en présence de récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou statut inconnu), chez la femme ménopausée ayant reçu un traitement adjuvant par le tamoxifène pendant 5 ans (thérapie adjuvante prolongé).
• +·Traitement du cancer du sein au stade avancé, chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle) dont la tumeur présente des récepteurs positifs aux œstrogènes ou à la progestérone ou de statut inconnu.
• -La posologie recommandée est de 2.5 mg de Létrozole Devatis 1 fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• -La thérapie adjuvante par Létrozole Devatis doit être effectuée pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. La thérapie adjuvante étendue par Létrozole Devatis suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivie jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• +La posologie recommandée est de 2.5 mg de Létrozole Devatis une fois par jour (1×/j), pris au cours ou en dehors des repas (cf. «Pharmacocinétique; Absorption»).
• +Le traitement adjuvant par Létrozole Devatis doit être effectué pendant 5 ans ou jusqu'à l'apparition d'une récidive. Le traitement adjuvant prolongé par Létrozole Devatis suite au traitement de 5 ans par le tamoxifène doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une récidive.
• -Pédiatrie
• +Enfants et adolescents
• -Patientes âgées
• +Patientes âgées (à partir de 64 ans)
• -Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de la prise de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Une dose oubliée doit être prise aussitôt que la patiente s'en aperçoit. Toutefois, dans le cas où il est presque l'heure de prendre de la dose suivante, la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre son schéma posologique normal. Les doses ne doivent pas être doublées car des doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2.5 mg peuvent entraîner une augmentation de l'exposition systémique plus que proportionnelle à la dose (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -État ménopausique
• -Chez les patientes dont l'état post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• +Statut ménopausique
• +Chez les patientes dont le statut post-ménopausique ne semble pas évident, il faut, avant de débuter le traitement, déterminer les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol afin d'établir clairement le statut ménopausique.
• -Létrozole Devatis n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les patientes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque devra être examiné attentivement avant une administration de Létrozole Devatis chez de telles patientes.
• +Létrozole Devatis n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les femmes présentant une clairance de la créatinine <10 ml/min. Le rapport bénéficerisque doit être examiné attentivement avant une administration de Létrozole Devatis chez de telles patientes.
• -Chez les patientes avec insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) l'exposition systémique et la t½ terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Lactose
• -
• +Chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C), l'exposition systémique et la demi-vie terminale étaient env. 2× plus élevées que chez les volontaires saines (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi ces patientes doivent être surveillées étroitement. Des données cliniques portant sur des doses réitérées ne sont pas disponibles.
• -Sodium
• -Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est déterminée par les enzymes CYP3A4 et CYP2A6 du cytochrome P450. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• +Le létrozole est métabolisé essentiellement dans le foie. La clairance métabolique du létrozole est déterminée par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP2A6. Par conséquent, les médicaments connus pour exercer des effets sur le CYP3A4 et le CYP2A6 peuvent influencer l'élimination systémique du létrozole. Le métabolisme du létrozole semble présenter une faible affinité pour le CYP3A4 car une saturation de cette enzyme n'a pas été possible, même à des concentrations plus de 150 fois supérieures aux concentrations plasmatiques de létrozole observées dans la situation clinique typique à l'état d'équilibre.
• -Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique ni l'apparition d'effets indésirables du traitement par létrozole ne sont augmentés lorsque létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• -Médicaments dont les concentrations sériques systémiques pourraient être influencées par le létrozole
• -In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l'isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l'administration concomitante de létrozole et de médicaments dont l'élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• -Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé que l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.
• -Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments fréquemment prescrits.
• +Les expériences cliniques issues des études sur le traitement de deuxième intention du cancer du sein montrent que ni l'effet thérapeutique du traitement par létrozole ni l'apparition d'effets indésirables ne sont augmentés lorsque létrozole est administré immédiatement après le tamoxifène.
• +Médicaments dont les taux sériques systémiques pourraient êtreinfluencées par le médicamen
• +In vitro, le létrozole inhibe l’isoenzyme CYP2A6 et dans une moindre mesure l’isoenzyme CYP2C19 du cytochrome-P450; la pertinence clinique de cette observation est cependant inconnue. La prudence est donc recommandée lors de l’administration concomitante de létrozole et de médicaments don’t l’élimination dépend essentiellement du CYP2C19 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. phénytoïne et clopidogrel). Aucun substrat du CYP2A6 ayant une marge thérapeutique étroite n'est connu à ce jour.
• +Les études d'interactions cliniques réalisées avec la cimétidine (connue pour être un inhibiteur non spécifique du CYP2C19 et du CYP3A4) et la warfarine (un substrat sensible du CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite, utilisé fréquemment en traitement associé dans la population cible du létrozole) ont révélé q’e l'administration concomitante de létrozole et de ces médicaments n'entraîne aucune interaction cliniquement pertinente.
• +Une revue des données des études cliniques n'a montré aucune autre interaction cliniquement pertinente av’c d'autres médicaments fréquemment prescrits.
• -Létrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Létrozole Devatis est indiqué uniquement chez la femme postménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Létrozole Devatis est contreindiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contreindications»).
• +Des cas d'avortements spontanés et de malformations congénitales ont été rapportés après la commercialisation chez des enfants dont les mères avaient pris létrozole pendant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»). Le médecin doit informer les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées de la nécessité d'une contraception appropriée. Létrozole Devatis est indiqué uniquement chez la femme ménopausée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Des études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• +Des études expérimentales réalisées chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (cf. «Données précliniques»).
• -Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors de la thérapie adjuvante et lors de la thérapie adjuvante élargie, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• -Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques étaient: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (par ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables aux conséquences de la privation d'œstrogènes.
• +Des effets indésirables sont apparus chez 80% des patientes lors du traitement adjuvant et lors du traitement adjuvant prolongé, ainsi que chez environ un tiers des patientes traitées lors du traitement du cancer du sein au stade avancé. Les effets indésirables observés étaient généralement de nature légère à modérée.
• +Les effets indésirables les plus souvent mentionnés lors des études cliniques ont été: bouffées de chaleur, hypercholestérolémie, hyperhidrose et fatigue (y compris léthargie, malaise et asthénie). De nombreux effets indésirables (p. ex. bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux) sont attribuables à la privation d'œstrogènes.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont ranges par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculo-papuleuse, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
• +Fréquents: peau sèche, éruption érythémateuse, maculopapuleux, psoriasiforme et vésiculaire, alopécie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux
• -Dans la thérapie adjuvante élargie, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• +Dans le traitement adjuvant prolongé, il y a eu, sous traitement par létrozole versus placebo, significativement plus de cas d'ostéoporose (12.2% vs 6.4%) ou de fractures (10.4% vs 5.8%) sous létrozole. La durée moyenne du traitement par létrozole a été de 5 ans versus 3 ans pour le placebo.
• -Chez des femmes en post-ménopause en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75-78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48-78 h.
• -Chez les patientes en post-ménopause porteuses d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, dans tous les cas, les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75-95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, les concentrations en estrone et en sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• +Chez des femmes ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75 à 78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48 à 78 h.
• +Chez les patientes ménopausée atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, chez toutes les patientes traitées, les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, la plupart des taux d’estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieures au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
• -Aucune altération de la stéroïdogenèse surrénale n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes en postménopause ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• -Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes en postménopause en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstenedione chez les patientes en postménopause recevant des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes.
• +Une suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
• +Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstendione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole n’ont pas été modifies non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgènes.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes en postménopause atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1-98), menée chez plus de 8'000 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), létrozole pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans, suivi de létrozole pendant 3 ans (C) ou létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
• -1. La monothérapie par létrozole durant 5 ans est-elle supérieure à un traitement par tamoxifène pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• -L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer mammaire controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06).
• +1. Le traitement par letrozole en monothérapie durant 5 ans estil supérieur à un traitement par tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
• +L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement de traitement (groupes C et D). Le schéma comprenant létrozole était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer du sein controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), létrozole a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour létrozole contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre létrozole et le tamoxifène (166 décès sous létrozole contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC 95%: 0.70-1.06).
• -Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41-2.51).
• -Un risque significativement abaissé d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05-0.24). Les malignomes secondaires de localisation primairement non mammaire ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• +Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous létrozole versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC 95%: 1.00-3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement moindre sous létrozole qu'avec tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC 95%: 0.41-0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été constaté sous létrozole versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC 95%: 1.18-1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC 95%: 1.41-2.51).
• +Un risque significativement plus faible d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous létrozole versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC 95%: 0.05-0.24). Les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu’au niveau des seins ont été également moins fréquents sous létrozole que sous tamoxifène.
• -Thérapie adjuvante élargie après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• -Dans une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée vs. placebo, menée chez 5'168 femmes en postménopause atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• +Traitement adjuvant prolongé après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
• +Au cours d’une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 5'168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus et sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe létrozole (n = 2'582) soit dans le groupe placebo (n = 2'586).
• -Après une période de suivi d'une durée médiane égale à 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, douleurs et vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
• -Après le décryptage de l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• +Après une période de suivi d'une durée médiane de 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour santé physique, les douleurs et la vitalité entre le groupe sous létrozole et le groupe placebo.
• +Après le levée de l’insu dans l’etude, les patientes ont pu passer du placebo à létrozole, si elles le souhaitaient. 1'551 patientes sont passées à létrozole dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
• -Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi égale à 61 mois), létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane 2.0%)
• +Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi: 61 mois), létrozole a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane: 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane: 2.0%)
• -Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes en postménopause présentant un carcinome mammaire localisé à un stade avancé ou avec métastases a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective total (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001). létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sousgroupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• -létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• -Chez les patients ≥ 70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse global était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• +Une étude clinique en double aveugle contrôlée chez 907 patientes ménopausées présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique a comparé 2.5 mg de létrozole avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que létrozole était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); taux de réponse objective globale (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs. 5.7 mois; HR 0.73; IC 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
• +Létrozole s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sousgroupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
• +Létrozole a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
• +Chez les patients ≥ 70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous létrozole que sous tamoxifène avec 12.1 vs. 5.8 mois. Le taux de réponse globale était significativement plus élevé sous létrozole que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
• -Deux études cliniques contrôlées chez des patientes en postménopause présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement antiœstrogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• +Deux études cliniques contrôlées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu un traitement antiœstrogénique, ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
• -La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition corporelle aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87±0.47 l/kg.
• +La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (55%), et d'environ 60%. La concentration du létrozole dans les érythrocytes représente environ 80% de sa concentration plasmatique. Après l'administration d'une dose de 2.5 mg de létrozole marqué au C14, environ 82% de la radioactivité mesurée dans le plasma se rapportaient à la molécule inchangée. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La diffusion tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1.87±0.47 l/kg.
• -Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite (carbinol) pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• -Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des volontaires en postménopause en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• +Le létrozole est essentiellement éliminé (environ 95% de la clairance plasmatique totale) par voie métabolique (Clm = 2.1 l/h), sous la forme d'un métabolite carbinol pharmacologiquement inactif. La clairance métabolique du létrozole est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). On a observé que CYP3A4 et CYP2A6 étaient à même de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites peu importants et non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directes ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination totale du létrozole.
• +Sur une période de deux semaines après l'administration de 2.5 mg de létrozole marqué au C14 à des femmes ménopausées en bonne santé, 88.2±7.6% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3.8±0.9% dans les fèces. Au moins 75% de la radioactivité retrouvée dans les urines dans un délai de 216 h (84±7.8% de la dose) étaient liés à un glucuroconjugué du métabolite du carbinol, environ 9% à 2 métabolites non identifiés et 6% au létrozole inchangé.
• -Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7× plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5-2× supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• +Après administration de doses orales uniques allant jusqu'à 10 mg (intervalle posologique de 0.01 à 30 mg) et de doses quotidiennes allant jusqu'à 1.0 mg (intervalle posologique de 0.1 à 5 mg), la pharmacocinétique du létrozole a été proportionnelle à la dose. Après administration quotidienne de 2.5 mg de létrozole, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 2 à 6 semaines. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont à ce moment environ 7 fois plus élevées que les concentrations mesurées après administration d'une dose unique de 2.5 mg et sont 1.5-2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre extrapolées d'après les concentrations obtenues avec une dose unique. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du létrozole est faiblement non linéaire. Après administration d'une dose orale unique de 30 mg, une augmentation de l'AUC un peu plus que proportionnelle à la dose a été observée. À des doses quotidiennes de 2.5 et 5 mg, les valeurs de l'AUC ont été environ 3.8 et 12 fois supérieures aux valeurs mesurées après l'administration d'une dose de 1.0 mg, au lieu d'être, comme attendu, 2.5 et 5 fois supérieures à celles-ci. La posologie recommandée de 2.5 mg/jour se situe donc vraisemblablement à la limite à partir de laquelle une disproportionnalité se manifeste, alors que cette disproportionnalité est déjà nettement marquée à une posologie de 5 mg/jour. Cette augmentation plus que proportionnelle à la dose repose vraisemblablement sur la saturation des processus d'élimination métabolique. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes après un à deux mois avec tous les schémas posologiques étudiés (de 0.1 à 5.0 mg par jour). Les concentrations à l'état d'équilibre se maintenant sur une durée prolongée, on peut conclure qu'il ne se produit pas d'accumulation continue de létrozole.
• -Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des réponses squelettiques, neuroendocriniennes et reproductrices dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des canaux séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• +Les effets pharmacologiques du létrozole ont donné lieu à des conclusions sur le squelette, sur la reproduction et à des résultats neuroendocriniens dans le cadre d'un essai sur de jeunes rats. La croissance et la maturation osseuses étaient réduites chez les jeunes mâles sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) et augmentées sous la dose la plus faible (0.003 mg/kg/jour) chez les jeunes femelles. La densité minérale osseuse (BMD) était également abaissée chez les femelles sous cette dose. Dans cette même étude ont été rapportées sous toutes les doses testées une diminution de la fertilité accompagnée d'une hypertrophie de l'hypophyse, des altérations testiculaires avec dégénérescence de l'épithélium des tubes séminifères et d'une atrophie du système de reproduction chez les femelles. À l'exception des dimensions osseuses chez les femelles et des changements morphologiques des testicules, tous les effets observés étaient au moins partiellement réversibles.
• -Suite à une étude de carcinogénicité de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• -Dans une étude de carcinogénicité réalisée chez la souris pendant 104 semaines, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dosedépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.
• -L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence directe des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• -Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de 104 semaines sur des rats, aucune tumeur dépendante du traitement n'a pu être mise en évidence. Une diminution de l'incidence des tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observée chez les rates pour toutes les doses de létrozole.
• +Dans une étude de carcinogénicité d’ube durée de 104 semaines réalisée sur des souris, aucune tumeur liée au traitement n'a été mise en évidence chez les souris mâles. Une augmentation en général dosedépendante de l'incidence des tumeurs bénignes ovariennes à cellules de la thèque et de la granulosa a été observée chez les souris femelles, à tous les niveaux posologiques de létrozole étudiés. La survenue de ces tumeurs a été attribuée à l'inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle est éventuellement en rapport avec l'augmentation des taux de LH secondaire à la diminution des taux d'estrogènes circulants.
• +L'administration orale de létrozole à des rates Sprague-Dawley portantes a entraîné une légère augmentation de l'incidence de malformations fœtales (bombement de la tête et fusion des corps vertébraux/des vertèbres) chez les animaux traités. Aucune malformation semblable n'a été observée chez le lapin blanc de Nouvelle-Zélande. Dans quelle mesure elles sont une conséquence indirecte des propriétés pharmacologiques (inhibition de la biosynthèse des œstrogènes) ou la manifestation d'un effet direct du létrozole n'est pas clair.
• +Les observations précliniques se sont concentrées sur celles qui sont en relation avec les effets pharmacologiques connus. Ceux-ci constituent les seuls doutes quant à la sûreté de l'utilisation chez l'être humain basée sur des études chez l'animal. C'est pourquoi Létrozole Devatis est contreindiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -Août 2020.
• +Août 2021.