• -Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.
• +Candésartan cilexétil, hydrochlorothiazide.
• -Excipiens pro compresso.
• +Mannitol, amidon de maïs, copovidone, glycérol, stéarete de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172) (comprimés pelliculés de 16/12,5 mg, 32/12,5 mg et 32/25 mg), oxyde de fer rouge (E 172) (comprimés pelliculés de 16/12,5 mg et 32/25 mg).
• -La dose recommandée est de 1 comprimé de Co-Candésartan Spirig HC 8/12,5 mg ou de 1 comprimé de Co-Candésartan Spirig HC 16/12,5 mg une fois par jour. Co-Candésartan Spirig HC 32/12,5 mg ou 32/25 mg 1 fois par jour peut être utilisé chez les patients n'atteignant pas un contrôle optimal de la tension aux doses plus faibles.
• +La dose recommandée est de 1 comprimé de Co-Candésartan Spirig HC 8/12,5 mg ou de 1 comprimé de Co-Candésartan Spirig HC 16/12,5 mg une fois par jour. Co-Candésartan Spirig HC 32/12,5 mg ou 32/25 mg 1 fois par jour peut être utilisé chez les patients n'atteignant pas un contrôle optimal de la tension artérielle aux doses plus faibles.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Instructions posologiques particulières
• -L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un IECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• -L'utilisation concomitante d'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. Co-Candésartan Spirig HC) et de médicaments contenant de aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR <60 ml/min/1.73 m2).
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. Co-Candésartan Spirig HC) et de médicaments contenant de aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min/1.73 m2).
• -Il est prouvé que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).
• -Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
• -Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +Il est prouvé que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).
• +Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• -D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les IECA, peuvent élever l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II.
• +D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les inhibiteurs de l'ECA, peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
• -Chez certains patients prédisposés, traités par Co-Candésartan Spirig HC ou d'autres substances inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).
• +Chez certains patients prédisposés, traités par Co-Candésartan Spirig HC ou d'autres substances inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des altérations de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).
• -Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent influencer l'équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlorémique).
• -Sur la base des expériences acquises avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'aliskirène, de diurétiques d'épargne potassique, de médicaments contenant du potassium (en complément ou substitution des sels de potassium) ainsi que d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium (par exemple l'héparine, cotrimoxazole) peut augmenter les taux sériques de potassium.
• -L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dépendante de la dose; il peut ainsi causer une hypokaliémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble avoir une moindre importance en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticostéroïdes ou de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).
• +Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les thiazides, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent influencer l'équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlorémique).
• +Sur la base des expériences acquises avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'aliskirène, de diurétiques d'épargne potassique, de médicaments contenant du potassium (en complément ou substitution des sels de potassium) ainsi que d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium (p.ex. l'héparine, cotrimoxazole) peut augmenter les taux sériques de potassium.
• +L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante; il peut ainsi causer une hypokaliémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble avoir une moindre importance en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant concomitamment des corticostéroïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).
• -Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec les doses d'hydrochlorothiazide contenues dans Co-Candésartan Spirig HC, seuls des effets minimes de ce type ont toutefois été observés.
• -Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d'hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénalienne, les traitements aux diurétiques thiazidiques doivent être suspendus.
• -Les diurétiques thiazidiques élèvent l'urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.
• +Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la dose des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un thiazide. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec les doses d'hydrochlorothiazide contenues dans Co-Candésartan Spirig HC, seuls des effets minimes de ce type ont toutefois été observés.
• +Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d'hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénalienne, les traitements par thiazides doivent être suspendus.
• +Les diurétiques thiazidiques augmentent l'urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.
• +Toxicité respiratoire aiguë
• +De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d'hydrochlorothiazide. L'oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d'hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Co-Candésartan Spirig HC doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L'hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d'une prise d'hydrochlorothiazide.
• +
• -Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on peut observer des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou, rarement, insuffisance rénale aiguë lors d'un traitement concomitant par d'autres médicaments actifs sur ce système.
• -Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou de maladies artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• -Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais le risque est plus important chez les patients avec de tels antécédents.
• -Il existe des rapports d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements aux diurétiques thiazidiques.
• +Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d'affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on peut observer des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou, rarement, insuffisance rénale aiguë lors d'un traitement concomitant par d'autres médicaments actifs sur ce système.
• +Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'affections artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie comme l'asthme bronchique, elles sont cependant plus vraisemblables chez les patients avec de tels antécédents.
• +Il existe des rapports d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements par diurétiques thiazidiques.
• -Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (par exemple éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
• -Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, il est recommandé d'être prudent lors d'une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable au moins lors de la mise en route du traitement, lors d'un arrêt du traitement et lors de changements de la dose.
• -Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l’ECA ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des thiazides. La toxicité du lithium peut être plus importante après l’utilisation de Co-Candésartan Spirig HC, parce que les thiazides réduisent la clairance rénale de lithium. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant.
• -Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II), y compris Co-Candésartan Spirig HC, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs. L'association d'inhibiteurs de l'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
• +Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p.ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
• +Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, il est recommandé d'être prudent lors d'une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable du moins au début du traitement, lors d'un arrêt du traitement et lors de changements de la dose.
• +Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des thiazides. La toxicité du lithium peut être plus importante après l'utilisation de Co-Candésartan Spirig HC, parce que les thiazides réduisent la clairance rénale de lithium. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant.
• +Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris Co-Candésartan Spirig HC, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs. L'association d'inhibiteurs de l'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
• -(voir «Mises en garde et précautions».)
• +Voir «Mises en garde et précautions».
• -L'effet hypotenseur de Co-Candésartan Spirig HC peut être renforcé par la prise simultanée d'autres antihypertenseurs.
• +L'effet hypotenseur de Co-Candésartan Spirig HC peut être renforcé par la prise concomitante d'autres antihypertenseurs.
• -Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu'elles sont administrées simultanément:
• +Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu'elles sont administrées concomitamment:
• -Glycosides digitaliques: une hypokaliémie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsque Co-Candésartan Spirig HC est administré en même temps que ce type de substances.
• +Glycosides digitaliques: une hypokaliémie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsque Co-Candésartan Spirig HC est administré concomitamment avec ce type de substances.
• -L'hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l'administration simultanée de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (par exemple diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l'acide salicylique).
• -Catécholamines (par exemple adrénaline): une réduction de l'effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l'utilisation.
• -Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine): un renforcement de l'effet des myorelaxants est possible.
• -Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d'administration simultanée de lithium et d'IECA ou d'hydrochlorothiazide. Bien que l'on n'ait pas observé de tels effets sous Co-Candésartan Spirig HC, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement simultané par ces substances.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens: chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients prédisposés, on a observé dans quelques cas isolés une aggravation de la fonction rénale.
• +L'hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l'administration concomitante de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (p.ex. diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l'acide salicylique).
• +Catécholamines (p.ex. adrénaline): une réduction de l'effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l'utilisation.
• +Myorelaxants non dépolarisants (p.ex. tubocurarine): un renforcement de l'effet des myorelaxants est possible.
• +Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'IECA ou d'hydrochlorothiazide. Bien que l'on n'ait pas observé de tels effets sous Co-Candésartan Spirig HC, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement concomitant par ces substances.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens: chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients prédisposés, on a observé dans quelques cas isolés une détérioration de la fonction rénale.
• -Antinéoplasiques (par exemple méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l'élimination rénale des antinéoplasiques.
• +Antinéoplasiques (p.ex. méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l'élimination rénale des antinéoplasiques.
• -Anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Anticholinergiques (p.ex. atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• -Il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise simultanée de nourriture.
• +Il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise concomitante de nourriture.
• -Des études cliniques contrôlées ont montré que la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu'à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu'à 25 mg) possède un profil d'effets indésirables comparable au placebo. La survenue d'effets indésirables n'a pas de rapport avec l'âge ou le sexe. La fréquence d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables a été presque identique avec la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).
• -Lors d'une analyse récapitulative des données d'études cliniques, les effets indésirables fréquents (≥1/100 à <1/10) suivants ont été observés sous candesartan cilexétil/hydrochlorothiazide avec une incidence supérieure de 1% au moins par rapport à celle sous placebo.
• -La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Des études cliniques contrôlées ont montré que l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu'à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu'à 25 mg) possède un profil d'effets indésirables comparable au placebo. La survenue d'effets indésirables n'a pas de rapport avec l'âge ou le sexe. La fréquence d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables a été presque identique avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).
• +Lors d'une analyse récapitulative des données d'études cliniques, les effets indésirables fréquents (≥1/100 à <1/10) suivants ont été observés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide avec une incidence supérieure de 1% au moins par rapport à celle sous placebo.
• +La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: Vertiges.
• +Fréquents: vertiges.
• -Très rares: nausée.
• +Très rares: nausées.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium
• +Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium.
• -Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie d'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus hautes):
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie d'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus élevées):
• -Rares: aggravation d'un état métabolique diabétique.
• -Isolés: alcalose hypochlorémique.
• +Rares: détérioration d'un état métabolique diabétique.
• +Cas isolés: alcalose hypochlorémique.
• -Rares: troubles du sommeil, dépressions, agitation.
• +Rares: troubles du sommeil, dépression, agitation.
• -Rares: Troubles visuels.
• +Rares: troubles visuels.
• +Très rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
• +
• -Rares: épidermolyse toxique aiguë, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Rares: Crampes musculaires.
• +Rares: nécrolyse épidermique toxique, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: spasmes musculaires.
• -Des augmentations des taux de créatinine, d'urée, de potassium, d'acide urique, de glucose et d'ALAT (alanine aminotransférase) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d'hémoglobine et une augmentation du taux d'ASAT (aspartate aminotransférase).
• +Des augmentations des taux de créatinine, d'urée, de potassium, d'acide urique, de glucose et d'ALAT (GPT) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d'hémoglobine et une augmentation du taux d'ASAT (GOT).
• -Cancers de la peau non-mélanome (CBC et CSC): Sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition au hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Cancers de la peau non-mélanome (CBC et CSC): Sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM (voir également les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -La principale manifestation d'un surdosage d'hydrochlorothiazide consiste en une perte hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes tels que vertige, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.
• +La principale manifestation d'un surdosage d'hydrochlorothiazide consiste en une perte hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes tels que vertiges, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.
• -En présence d'une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par exemple avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas. Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.
• +En présence d'une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p.ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas. Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s'en dissocie que lentement.
• -L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dépendante de la dose des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
• -Le candésartan n'inhibe pas l'ECA ni d'autres systèmes enzymatiques associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des IECA montrent qu'on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
• +Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Il est rapidement transformé par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s'en dissocie que lentement.
• +L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
• +Le candésartan n'inhibe pas l'ECA ni d'autres systèmes enzymatiques associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des inhibiteurs de l'ECA montrent qu'on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
• -L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dépendante de la dose, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l'éjection cardiaque et la tension artérielle.
• +L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l'éjection cardiaque et la tension artérielle.
• -sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition au hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de CBC et 8'629 cas de CSC ainsi que 1'430'883 ou 172'462 contrôles correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à des quotients de probabilité (OR) ajustés de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CSC. Une relation dose cumulée-effet manifeste a été observée tant pour le CBC que pour le CSC. Une autre étude a indiqué une relation possible entre l'exposition à l'HCTZ et le cancer des lèvres (CSC): 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63'067 contrôles correspondants à l'aide d'une stratégie «Risk set sampling». Une relation dose cumulée-effet a été observée avec une élévation des OR ajustés de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) en cas de dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +sur la base des données disponibles issues d'études épidémiologiques, une relation dépendant de la dose cumulée a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement d'un CPNM. Une étude a inclus une population de 71'553 cas de CBC et 8'629 cas de CSC ainsi que 1'430'883 ou 172'462 contrôles correspondants. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à des quotients de probabilité (OR) ajustés de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CSC. Une relation dose cumulée-effet manifeste a été observée tant pour le CBC que pour le CSC. Une autre étude a indiqué une relation possible entre l'exposition à l'HCTZ et le cancer des lèvres (CSC): 633 cas de cancer des lèvres ont été comparés à 63'067 contrôles correspondants à l'aide d'une stratégie «Risk set sampling». Une relation dose cumulée-effet a été observée avec une élévation des OR ajustés de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) en cas de dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -En cas d'hypertension, Co-Candésartan Spirig HC exerce de façon dépendante de la dose une baisse efficace et durable de la pression artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
• -Après administration d'une dose unique de Co-Candésartan Spirig HC, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Co-Candésartan Spirig HC provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration quotidienne.
• +En cas d'hypertension, Co-Candésartan Spirig HC exerce de façon dose-dépendante une baisse efficace et durable de la tension artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
• +Après administration d'une dose unique de Co-Candésartan Spirig HC, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Co-Candésartan Spirig HC provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière.
• -Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Co-Candésartan Spirig HC a montré une plus faible incidence d'effets indésirables. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements combinant IECA et hydrochlorothiazide.
• -Pharmacodynamique
• -Voir aussi sous «Mécanisme d'action».
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• +Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Co-Candésartan Spirig HC a montré une plus faible incidence d'effets indésirables. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements associant les inhibiteurs de l'ECA et hydrochlorothiazide.
• -L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4.937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160–179 mm Hg et/ou pression diastolique 90–99 mm Hg).
• +L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160–179 mm Hg et/ou pression diastolique 90–99 mm Hg).
• -·Mortalité cardiovasculaire 145 152 0.95 (0,75-1,19) 0,63
• -·Accident vasculaire cérébral non mortel 68 93 0,72 (0,53-0,99) 0,04
• -·Infarctus du myocarde non mortel 54 47 1,14 (0,77-1,68) 0,52
• +Mortalité cardiovasculaire 145 152 0.95 (0,75-1,19) 0,63
• +Apoplexie cérébrale non mortelle 68 93 0,72 (0,53-0,99) 0,04
• +Infarctus du myocarde non mortel 54 47 1,14 (0,77-1,68) 0,52
• -Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a permis des réductions supplémentaires de la tension artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg respectivement.
• +Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a permis des baisses supplémentaires de la tension artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg respectivement.
• -L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
• +L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
• -L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint env. 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisée; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint env. 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.
• -Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan cilexétil de 50% et de l'ASC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
• +Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan de 50% et de l'ASC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
• -L'expérience acquise en matière d'utilisation de candésartan cilexétil chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +L'expérience acquise en matière d'utilisation de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
• +Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à hautes doses à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
• -A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d'activité mutagène ou clastogène dans les conditions cliniques.
• +À des concentrations/doses très élevées, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d'activité mutagène ou clastogène dans les conditions cliniques.
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• -Juillet 2020.
• +Mars 2022.