• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Candesartanum Cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten.
• -1 Tablette (mit Zierrille) Co-Candesartan Spirig HC 8/12,5 mg enthält 8 mg Candesartanum Cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -1 Tablette (mit Zierrille) Co-Candesartan Spirig HC 16/12,5 mg enthält 16 mg Candesartanum Cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -1 Tablette (mit Zierrille) Co-Candesartan Spirig HC 32/12,5 mg enthält 32 mg Candesartanum Cilexetilum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
• -1 Tablette (mit Bruchrille) Co-Candesartan Spirig HC 32/25 mg enthält 32 mg Candesartanum Cilexetilum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Co-Candesartan Spirig HC ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, wenn mittels Monotherapie ein nur ungenügender Effekt erzielt werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis ist 1× täglich 1 Tablette Co-Candesartan Spirig HC 8/12,5 mg resp. 1 Tablette Co-Candesartan Spirig HC 16/12,5 mg. Co-Candesartan Spirig HC 32/12,5 mg oder 32/25 mg 1× täglich kann bei Patienten verabreicht werden, bei denen eine optimale Blutdruckkontrolle mit den niedrigeren Dosierungsstärken nicht erreicht wird. Die maximale antihypertensive Wirkung wird innert 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht.
• -Co-Candesartan Spirig HC kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Die Tabletten der Dosierungsstärken 8/12,5 mg, 16/12,5 mg und 32/12,5 mg sind mit einer Zierrille versehen und deshalb nicht zur Dosierung der halben Dosis durch Teilen geeignet. Sie dürfen aber zum Zweck der erleichterten Einnahme geteilt werden und sind nachher gesamthaft einzunehmen. Die Tabletten der Dosierungsstärke 32/25 mg dürfen dagegen entlang der Bruchrille zur Einnahme der halben Dosis geteilt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Anwendung bei älteren Patienten: Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Anwendung bei Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance 30-89 ml/min/1.73 m2 Körperoberfläche) wird eine Dosistitrierung empfohlen.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind Schleifendiuretika den Thiaziden vorzuziehen.
• -Die Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Atacand plus wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden.
• -Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) sollte Co-Candesartan Spirig HC nicht verabreicht werden.
• -Anwendung bei Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichten bis mässigen chronischen Lebererkrankungen wird eine Dosistitration empfohlen. Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz und/oder Cholestase sollte Co-Candesartan Spirig HC nicht verabreicht werden.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Co-Candesartan Spirig HC bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) wurden nicht geprüft.
• -Kontraindikationen
• -Bei Überempfindlichkeit auf die Wirkstoffe oder Sulfonamid-Derivate (Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid-Derivat) oder einen der Hilfsstoffe sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit ist Co-Candesartan Spirig HC kontraindiziert.
• -Candesartan ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
• -Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche), schweren Leberfunktionsstörungen, Cholestase sowie bei Gicht darf Co-Candesartan Spirig HC ebenfalls nicht eingenommen werden. Co-Candesartan Spirig HC sollte auch nicht bei therapieresistenter Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und Anurie eingenommen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (z.B. Co-Candesartan Spirig HC) mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1.73 m2) kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali��mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Patienten mit Nierenarterien-Stenosen
• -Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Medikamente wie ACE-Hemmer können bei Patienten mit einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Dies könnte auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten.
• -Intravaskuläre Hypovolämie
• -Bei Patienten mit einer intravaskulären Hypovol��mie und/oder Natriumverlusten kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie sie für andere auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkende Arzneimittel bekannt ist. Aus diesem Grund sollte dieser Zustand vor Behandlungsbeginn mit Co-Candesartan Spirig HC korrigiert werden.
• -Anästhesie und operative Eingriffe
• -Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, kann auf Grund einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems während einer Anästhesie und operativen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so schwerwiegend sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeit und/oder eines Vasopressors gerechtfertigt ist.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei prädisponierten Patienten, die mit Co-Candesartan Spirig HC behandelt werden, sowie mit anderen Substanzen die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems hemmen, können Änderungen der Nierenfunktion auftreten (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche mit Co-Candesartan Spirig HC behandelt werden, wird eine periodische Überwachung des Kalium-, Kreatinin- und Harnsäurespiegels empfohlen. Bei der Patientengruppe mit schwerer Niereninsuffizienz ist ein Schleifendiuretikum den Thiaziden vorzuziehen.
• -Nierentransplantation
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen in der Anwendung von Co-Candesartan Spirig HC bei Patienten mit einer Nierentransplantation vor.
• -Aorten- und Mitralklappen-Stenose oder obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
• -Bei Patienten, die an einer hämodynamisch relevanten Aorten- oder Mitralklappen-Stenose oder an einer obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie leiden, ist, wie bei der Anwendung anderer Vasodilatatoren, besondere Vorsicht geboten.
• -Störungen des Elektrolytgleichgewichtes
• -Periodische Kontrollen der Serumelektrolyte sollten in angemessenen Intervallen durchgeführt werden. Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können das Flüssigkeits- oder Elektrolytgleichgewicht beeinflussen (Hyperkalzämie, Hypokali��mie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, hypochlor��mische Alkalose).
• -Basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln mit Auswirkung auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System können gleichzeitig verabreichte ACE-Hemmer, Aliskiren, kaliumsparende Diuretika, Kalium enthaltende Arzneimittel (zur Ergänzung oder Kaliumsalz-Substitution) oder andere Arzneimittel, die den Kaliumserumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin, Cotrimoxazol), zu erhöhten Kaliumserumspiegeln führen.
• -Hydrochlorothiazid erhöht dosisabhängig die renale Kaliumausscheidung und kann so eine Hypokali��mie verursachen. Diese Wirkung von Hydrochlorothiazid scheint in Kombination mit Candesartan-Cilexetil eine geringere Bedeutung zu haben. Das Risiko einer Hypokali��mie kann bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten, die eine übermässige Diurese haben, bei Patienten mit einer unangemessenen oralen Aufnahme von Elektrolyten und bei gleichzeitiger Gabe von Steroiden oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhöht sein.
• -Metabolische und endokrine Wirkungen
• -Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika kann die Glukosetoleranz verschlechtern. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschliesslich Insulin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich während einer Thiazid-Behandlung manifestieren. Eine Erhöhung der Cholesterol- und der Triglycerid-Werte wurde im Zusammenhang mit einer Thiaziddiuretika-Behandlung beobachtet. Bei den Hydrochlorothiazidmengen, die in Co-Candesartan Spirig HC enthalten sind, wurden nur minimale solche Auswirkungen beobachtet.
• -Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Anzeichen eines versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests abgesetzt werden.
• -Thiazid-Diuretika erhöhen die Harnsäure-Konzentration im Serum und können einen Gichtanfall bei gefährdeten Patienten auslösen.
• -Angioödem
• -Bei Patienten, die mit Candesartan behandelt wurden, sind in sehr seltenen Fällen angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremit��ten, der Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Larynx beobachtet worden. Co-Candesartan Spirig HC sollte in diesen Fällen sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Schwellung verschwunden ist. Patienten, welche ein Angioödem ohne Zusammenhang mit einer antihypertensiven Therapie in der Anamnese aufweisen, könnten einem höheren Risiko ausgesetzt sein, dass durch die Therapie mit Co-Candesartan Spirig HC ein Angioödem ausgelöst würde (siehe «Kontraindikationen»).
• -Allgemeines
• -Bei Patienten, deren vaskulärer Tonus und die Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivit��t des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig sind (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen, einschliesslich Nierenarterien-Stenose) können bei einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die auf dieses System wirken, Veränderungen wie akute Hypotonie, Azot��mie, Oligurie oder selten akute Niereninsuffizienz beobachtet werden.
• -Wie bei allen Antihypertonika kann eine exzessive Blutdrucksenkung bei Patienten mit einer isch��mischen Herzkrankheit oder arteriosklerotisch cerebro-vaskulären Erkrankungen zu einem Myokardinfarkt oder einem Schlaganfall führen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie wie Bronchialasthma in der Anamnese auftreten; sie sind aber wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese.
• -Über Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von Thiaziddiuretika berichtet.
• -Interaktionen
• -Candesartan-Cilexetil
• -In-vitro Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass CYP2C9 und CYP3A4 durch Candesartan nicht gehemmt werden.
• -Basierend auf in-vitro Versuchsdaten werden in-vivo keine Interaktionen mit Arzneimitteln erwartet, deren Metabolismus von folgenden Cytochrom P450 Isoenzymen abhängig ist: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4.
• -Wirkstoffe, welche in pharmakokinetischen Studien mit Candesartan Cilexetil in der Klinik untersucht wurden, sind unter anderem Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril. Pharmakokinetische Interaktionen von klinischer Relevanz wurden in diesen Studien nicht festgestellt.
• -Da die am Metabolismus von Acenocoumarol und Phenprocoumon beteiligten Enzyme zum grössten Teil unbekannt sind und die Interaktion mit Candesartan-Cilexetil nicht untersucht wurde, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Candesartan-Cilexetil mit den genannten Antikoagulantien Vorsicht geboten. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnung (Prothrombinzeit) ist zumindest zu Beginn der Behandlung, bei Therapieabbruch und bei Dosisänderungen unerlässlich.
• -Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten oder Thiaziden beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithium Toxizität nach der Anwendung von Co-Candesartan Spirig HC erhöht sein. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten inklusive Co-Candesartan Spirig HC, zusammen mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) inklusive selektiven COX-2 Inhibitoren, Acetylsalicylsäure oder anderen nicht selektiven NSAR kann eine Verminderung der Blutdrucksenkung auftreten. Die Kombination von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit nichtsteroidalen NSAR kann zu einem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion führen, bis hin zu akutem Nierenversagen. Insbesondere bei Patienten mit einer bestehenden Niereninsuffizienz können auch erhöhte Kaliumwerte im Serum auftreten. Die genannte Arzneimittelkombination besonders bei älteren Patienten sollte mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollen angemessen hydriert sein und die Nierenfunktion bei Beginn und während der Behandlung periodisch überwacht werden.
• -Die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Co-Candesartan Spirig HC kann durch andere gleichzeitig verabreichte Antihypertensiva verstärkt werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Die folgenden Substanzen können bei gleichzeitiger Verabreichung zu Interaktionen führen:
• -Alkohol, Barbiturate, Narkotika: Verstärkung der orthostatischen Hypotonie.
• -Antidiabetika (orale Substanzen und Insulin): Dosisanpassung der antidiabetischen Medikation kann notwendig sein.
• -Andere Antihypertonika: Additiver Effekt.
• -Digitalis-Glykoside: Eine durch Diuretika verursachte Hypokali��mie und Hypomagnesiämie macht anfällig für eine potentielle kardiotoxische Wirkung der Digitalis-Glykoside und Antiarrhythmika. Eine periodische Kontrolle des Kaliumspiegels wird empfohlen, wenn Co-Candesartan Spirig HC mit diesen Substanzen gleichzeitig verabreicht wird.
• -Cholestyramin und Colestipol, Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Hydrochlorothiazid wird durch Anionenaustauschharze verschlechtert. Einzeldosen von Cholestyramin bzw. Colestipol binden Hydrochlorothiazid und reduzieren die gastrointestinale Absorption um bis zu 85 bzw. 43%.
• -Kortikosteroide, ACTH: Verstärkung eines Elektrolytmangels, insbesondere Hypokali��mie.
• -Hydrochlorothiazid kann Kaliumverluste verursachen. Dieser Effekt kann durch gleichzeitig verabreichte Substanzen verstärkt werden, die ebenfalls zu Kaliumverlusten und zu Hypokali��mie führen können (z.B. kaliumausschwemmende Diuretika, Laxantien, Amphotericin, Carbenoxolon, Salicylsäure-Derivate).
• -Katecholamine (z.B. Adrenalin): Eine Reduktion der Wirkung von Vasopressoren ist möglich, was deren Anwendung aber nicht verbietet.
• -Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (z.B. Tubocurarin): Verstärkte Wirkung der Muskelrelaxantien ist möglich.
• -Lithium: Reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentration wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium mit ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid beobachtet. Obwohl diese Effekte unter der Anwendung von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazidnicht festgestellt wurden, besteht die Möglichkeit eines Konzentrationsanstiegs von Lithium. Eine engmaschige Kontrolle des Lithium-Serumspiegels wird bei gleichzeitiger Behandlung empfohlen.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei einigen Patienten kann die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung der Diuretika vermindern. Bei pr��disponierten Patienten wurde in Einzelfällen eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet.
• -Allopurinol: Erhöhung der Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol.
• -Antineoplastika (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid): Verminderung der renalen Ausscheidung von Antineoplastika.
• -Amantadin: Erhöhung des Risikos unerwünschter Wirkungen von Amantadin.
• -Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Erhöhung der Bioverfügbarkeit thiazidartiger Diuretika.
• -Vitamin D: Verstärkung des Anstiegs von Serumkalzium.
• -Cyclosporin: Erhöhung des Risikos einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen.
• -Kalziumsalze: Thiazidartige Diuretika können durch Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium zu einer Hyperkalzämie führen.
• -Diazoxid: Verstärkung des hyperglykämischen Effekts von Diazoxid.
• -Interaktionen mit Medikamenten/Laboruntersuchungen
• -Aufgrund ihrer Wirkung auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide die Untersuchungsmethoden für die Nebenschilddrüsen beeinflussen.
• -Es gibt keine klinisch signifikanten Interaktionen zwischen Hydrochlorothiazid und gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -In der Schwangerschaft ist die Anwendung von Co-Candesartan Spirig HC kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen unter Co-Candesartan Spirig HC-Behandlung müssen darauf hingewiesen werden, ehe sie eine Schwangerschaft erwägen, sodass mit dem behandelnden Arzt die angemessenen Optionen erörtert werden können. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit Co-Candesartan Spirig HC sofort abzubrechen und gegebenenfalls eine alternative Therapie einzuleiten.
• -Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten induzieren beim Menschen bekanntermassen toxische Effekte beim Fetus (Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und beim Neugeborenen (Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hyperkali��mie).
• -Die Erfahrung mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft, insbesondere in im ersten Trimester, ist begrenzt. Ebenso sind die Daten aus Tierstudien nicht ausreichend vorhanden. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus von Hydrochlorothiazid ist bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Beeinträchtigung der fetoplazentaren Durchblutung möglich, die beim Foetus bzw. beim Neugeborenen u.a. zu Ikterus, Elektrolytstörungen und Thrombozytopenie führen kann.
• -Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen Candesartan in die Muttermilch ausgeschieden wird. Bei der Ratte jedoch wurde Candesartan in der Milch gefunden. Hydrochlorothiazid gelangt in die Muttermilch. Co-Candesartan Spirig HC darf während der Stillzeit nicht verabreicht werden. Um potentielle unerwünschte Wirkungen auf das zu stillende Kind auszuschliessen, wird empfohlen abzustillen, falls eine Behandlung mit Co-Candesartan Spirig HC essentiell ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es gibt keine Untersuchungen über die Auswirkung von Co-Candesartan Spirig HC bezüglich der Reaktionsfähigkeit im Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen. Die Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei der Behandlung häufig Schwindel oder Ermüdung auftreten können und daher beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid in verschiedenen Dosen (Candesartan-Cilexetil bis zu 32 mg und Hydrochlorothiazid bis zu 25 mg) ein mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil aufweist. Das Auftreten von unerwünschten Wirkungen hat keinen Zusammenhang mit Alter oder Geschlecht. Ein Absetzen der Behandlung infolge unerwünschter Wirkungen war bei Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid (2,3-3,3%) und Placebo (2,7-4,3%) annähernd gleich.
• -Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien wurden unter Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid folgende häufigen (>1/100, <1/10) unerwünschten Ereignisse mit einer um mindestens 1% höheren Inzidenz als unter Placebo gefunden.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Schwindel.
• -Unerwünschte Wirkungen von Candesartan-Cilexetil
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Atemwegsinfektionen.
• -Erkrankungen des Blut und Lymphsystems
• -Sehr selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Hyperkali��mie, Hyponatriämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Benommenheit/Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Sehr selten: Schwindel.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr selten: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr selten: Nausea.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr selten: erhöhte Leberenzyme, abnorme Leberfunktion, Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Angioödem, Rash, Urtikaria, Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Sehr selten: Arthralgie, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Niereninsuffizienz, einschliesslich Nierenversagen bei empfindlichen Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Untersuchungen
• -Sehr selten: erhöhte Spiegel von Kreatinin, Harnstoff und Kalium.
• -Weitere unerwünschte Wirkungen, die während klinischen Studien beobachtet wurden, sind: Brustschmerzen, Albuminurie, Fieber, Parästhesie, Tachykardie, Palpitationen, erhöhte Kreatinphosphokinasewerte, Hyperglykämie, Hypertriglycerid��mie, Hyperurikämie, Epistaxis, Ängstlichkeit, Depression, Dyspnoe, Hämaturie, Angina pectoris, Ödeme und Myokardinfarkt.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden unter einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid beschrieben (gewöhnlich mit Dosierungen von 25 mg oder höher):
• -Erkrankungen des Blut und Lymphsystems
• -Selten: Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Thromboztytopenie (manchmal mit Purpura), aplastische Anämie, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Anaphylaktische Reaktionen.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperglykämie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (inklusive Hyponatriämie, Hypokali��mie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie).
• -Selten: Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.
• -Vereinzelt: Hypochlor��mische Alkalose.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Schlafstörungen, Depression, Unruhe.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Benommenheit, Schwindel.
• -Selten: Parästhesie.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: vorübergehende Sehstörungen.
• -Sehr selten: akute Myopie, akutes Engwinkelglaukom.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedative verstärkt werden kann.
• -Selten: Herzrhythmusstörungen, Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Anorexie, Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden (inklusive leichte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden), Diarrh��, Verstopfung.
• -Selten: Pankreatitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Selten: Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Rash, Urticaria, Photosensibilisierung.
• -Selten: Toxisch epidermale Nekrolyse, systemischer Lupus erythematodes, kutaner Lupus erythematodes.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Muskelspasmen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Glykosurie.
• -Selten: renale Dysfunktion, interstitielle Nephritis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schwäche.
• -Selten: Fieber, Kopfschmerzen.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhungen von Cholesterin und Triglyceriden.
• -Selten: Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin.
• -Laborwerte
• -Ein Anstieg von Kreatinin, Harnstoff, Kalium, Harnsäure, Glukose und ALAT (GPT) und eine Abnahme von Natrium wurde beobachtet. Vereinzelt hat man eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins und eine Erhöhung des ASAT (GOT) beobachtet.
• -Überdosierung
• -Symptome
• -Aufgrund pharmakologischer Überlegungen dürfte sich eine Überdosierung von Candesartan-Cilexetil als Hypotonie und Schwindel manifestieren. In Einzelfällen mit Candesartan-Cilexetil in Dosen bis zu 672 mg erholten sich die Patienten.
• -Der wichtigste Befund einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid ist ein akuter Verlust an Flüssigkeit und Elektrolyten. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Sedation, Bewusstseinsverlust und Muskelkrämpfe können auch beobachtet werden.
• -Massnahmen
• -Wenn eine Hypotonie auftritt, sollten eine symptomatische Behandlung veranlasst und die lebensnotwendigen Funktionen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine sollten hochgelagert werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte das Plasmavolumen mit einer Infusion, z.B. einer isotonischen Salzlösung, erhöht werden. Ein Sympathomimetikum kann verabreicht werden, wenn alle diese Massnahmen nicht ausreichen. Candesartan kann durch Hämodialyse nicht ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmass Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse ausgeschieden wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C09DA06
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Angiotensin II ist das wichtigste vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine signifikante Rolle in der Pathophysiologie der Hypertonie und anderen kardiovaskulären Krankheiten. Es spielt auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Hypertrophie und von Endorganschäden. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung des Salz- und Wasser-Haushaltes und Stimulation des Zellwachstums, werden über Typ 1 Rezeptoren (AT1) ausgelöst.
• -Candesartan-Cilexetil ist ein Prodrug, welches zur oralen Einnahme geeignet ist. Es wird während der Absorption im Gastrointestinaltrakt durch Esterhydrolyse schnell in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, selektiv für AT1-Rezeptoren und ohne agonistische Aktivit��t. Candesartan weist eine feste Bindung zum und eine langsame Dissoziation vom Rezeptor auf.
• -Die antagonistische Wirkung des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptor resultiert in einem dosisabhängigen Anstieg des Renin-, Angiotensin-I- sowie Angiotensin-II-Plasmaspiegels. Die Aldosteron-Plasmakonzentration wird gesenkt.
• -Candesartan hemmt ACE oder andere mit dem Gebrauch von ACE-Hemmern assoziierte Enzymsysteme nicht. Da keine Wirkung auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus von anderen Substanzen wie Substanz P vorhanden ist, ist es unwahrscheinlich, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit Husten in Verbindung zu bringen. Kontrollierte klinische Studien, die Candesartan-Cilexetil mit ACE-Hemmern vergleichen, zeigen, dass bei Patienten, die mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, weniger häufig Husten beobachtet wird.
• -Candesartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislaufsteuerung von Bedeutung sind.
• -Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Natrium hauptsächlich in den distalen Tubuli und fördert die Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Die renale Ausscheidung von Kalium und Magnesium wird dosisabhängig erhöht, während Kalzium vermehrt rückresorbiert wird. Hydrochlorothiazid führt zu einer Verminderung des Plasmavolumens und der extrazellulären Flüssigkeit. Somit werden Herzauswurf und Blutdruck reduziert.
• -Während der Langzeittherapie wirkt die Reduktion des peripheren Widerstandes mit zur Blutdrucksenkung.
• -Die beiden Wirkstoffe Candesartan und Hydrochlorothiazid haben eine additive antihypertensive Wirkung.
• -Bei Hypertonie bewirkt Co-Candesartan Spirig HC dosisabhängig eine lang anhaltende Reduktion des arteriellen Blutdruckes ohne reflexbedingte Erhöhung der Herzfrequenz. Es gibt keine Hinweise auf eine ernsthafte oder übertriebene First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Behandlung.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Co-Candesartan Spirig HC setzt die antihypertensive Wirkung im Allgemeinen innert 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Behandlung wird die maximale Blutdrucksenkung innerhalb 4 Wochen erreicht und kann mit einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten werden. Co-Candesartan Spirig HC bewirkt eine wirkungsvolle und sanfte Blutdrucksenkung während des gesamten 24-Stunden-Dosierungsintervalls, mit einem Trough/Peak-Verhältnis, welches eine einmal tägliche Verabreichung bestätigt.
• -Co-Candesartan Spirig HC ist unabhängig von Alter und Geschlecht bei allen Patienten gleich wirksam.
• -Die Behandlung mit Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorthiazid zeigte in randomisierten Doppelblindstudien eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen. Insbesondere Husten trat weniger häufig auf im Vergleich mit Kombinationstherapien von ACE-Hemmern und Hydrochlorothiazid.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In der SCOPE-Studie (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) wurden die Wirkungen einer antihypertensiven Behandlung mit Candesartan-Cilexetil auf die kardiovaskuläre Morbidit��t und Mortalit��t, die kognitive Funktion und die Lebensqualit��t an 4'937 älteren Patienten (Alter 70-89 Jahre) mit Hypertonie (systolischer Blutdruck 160-179 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck 90-99 mmHg) untersucht.
• -Die Tabelle zeigt die Studienergebnisse für den primären Endpunkt (schwere kardiovaskuläre Ereignisse) und deren Komponenten. Beide Behandlungsschemata führten zu einer wirkungsvollen Senkung des systolischen und des diastolischen Blutdrucks und waren im Allgemeinen gut verträglich. In beiden Studienarmen zeigte sich eine gute Aufrechterhaltung der kognitiven Funktion und der Lebensqualität.
• - Patientenzahl mit einem ersten Ereignis
• -Candesartan Cilexetil* (N= 2477) Kontrollgruppe* (N= 2460) Relatives Risiko (95% CI) p-Wert
• -Schwere kardiovaskuläre Ereignisse 242 268 0,89 (0.75-1.06) 0,19
• -·kardiovaskuläre Mortalität 145 152 0,95 (0.75-1.19) 0,63
• -·nicht tödliche Schlaganfälle 68 93 0,72 (0.53-0,99) 0,04
• -·nicht tödliche Myokardinfarkte 54 47 1,14 (0.77-1.68) 0,52
• +Composition
• +Principes actifs: Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.
• +Excipients: Excipiens pro compresso.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés.
• +1 comprimé (avec rainure de décoration) de Co-Candésartan Spirig HC 8/12,5 mg contient 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +1 comprimé (avec rainure de décoration) de Co-Candésartan Spirig HC 16/12,5 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +1 comprimé (avec rainure de décoration) de Co-Candésartan Spirig HC 32/12,5 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +1 comprimé (avec rainure de sécabilité) de Co-Candésartan Spirig HC 32/25 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Co-Candésartan Spirig HC est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle lorsqu'une monothérapie ne permet d'obtenir qu'un effet insuffisant.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée est de 1 comprimé de Co-Candésartan Spirig HC 8/12,5 mg ou de 1 comprimé de Co-Candésartan Spirig HC 16/12,5 mg une fois par jour. Co-Candésartan Spirig HC 32/12,5 mg ou 32/25 mg 1 fois par jour peut être utilisé chez les patients n'atteignant pas un contrôle optimal de la tension aux doses plus faibles.
• +L'effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
• +Co-Candésartan Spirig HC peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.
• +Les comprimés des dosages 8/12,5 mg, 16/12,5 mg et 32/12,5 mg possèdent une rainure de décoration et ne sont par conséquent pas destinés à être partagés en demi-doses. Ils peuvent cependant être partagés afin de faciliter la prise et doivent ensuite être pris ensembles. Les comprimés du dosage 32/25 mg peuvent par contre être partagés le long de la rainure de sécabilité pour la prise de la demi-dose.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Utilisation chez les patients âgés: Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• +Utilisation dans l'insuffisance rénale: Un ajustement progressif de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-89 ml/min/1,73 m2).
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, on préférera les diurétiques de l'anse aux diurétiques thiazidiques.
• +L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un diurétique d'épargne potassique et de Co-Candésartan Spirig HC est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.
• +Co-Candésartan Spirig HC ne doit pas être administré aux patients souffrant de graves troubles de la fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).
• +Utilisation dans l'insuffisance hépatique: Un ajustement posologique par titration est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique légère à modérée. Co-Candésartan Spirig HC ne devrait pas être administré aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase.
• +Utilisation chez l'enfant et l'adolescent: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Co-Candésartan Spirig HC n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent (0 à 18 ans).
• +Contre-indications
• +Co-Candésartan Spirig HC est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux principes actifs ou aux dérivés sulfamidés (l'hydrochlorothiazide est un dérivé sulfamidé) ou à l'un des excipients, ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
• +L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un IECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +Co-Candésartan Spirig HC ne doit pas non plus être pris en cas de troubles sévères de la fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle), de troubles graves de la fonction hépatique, de cholestase et de goutte. Co-Candésartan Spirig HC ne doit pas non plus être pris en cas d'hypokaliémie résistante au traitement, d'hyponatrémie, d'hypercalcémie et d'anurie.
• +L'utilisation concomitante d'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. Co-Candésartan Spirig HC) et de médicaments contenant de aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR <60 ml/min/1.73 m2).
• +Mises en garde et précautions
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Il est prouvé que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkali��mie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).
• +Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +Patients ayant des sténoses des artères rénales
• +D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les IECA, peuvent élever l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II.
• +Hypovolémie intravasculaire
• +Une hypotension symptomatique peut se produire chez les patients présentant une hypovol��mie intravasculaire et/ou des pertes sodiques, comme cela arrive avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces troubles doivent donc être corrigés avant le début du traitement par Co-Candésartan Spirig HC.
• +Anesthésie et interventions chirurgicales
• +Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.
• +Insuffisance rénale
• +Chez certains patients prédisposés, traités par Co-Candésartan Spirig HC ou d'autres substances inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé de surveiller périodiquement la kaliémie, la créatininémie et l'urémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale traités par Co-Candésartan Spirig HC. Les diurétiques de l'anse sont à préférer aux diurétiques thiazidiques chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave.
• +Transplantation rénale
• +Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation de Co-Candésartan Spirig HC chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.
• +Sténose des valvules aortiques et mitrales ou cardiopathie hypertrophique obstructive
• +Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortiques ou mitrales importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
• +Troubles de l'équilibre électrolytique
• +Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent influencer l'équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokali��mie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlor��mique).
• +Sur la base des expériences acquises avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'aliskirène, de diurétiques d'épargne potassique, de médicaments contenant du potassium (en complément ou substitution des sels de potassium) ainsi que d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium (par exemple l'héparine, cotrimoxazole) peut augmenter les taux sériques de potassium.
• +L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dépendante de la dose; il peut ainsi causer une hypokali��mie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble avoir une moindre importance en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokali��mie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticostéroïdes ou de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).
• +Effets métaboliques et endocriniens
• +Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec les doses d'hydrochlorothiazide contenues dans Co-Candésartan Spirig HC, seuls des effets minimes de ce type ont toutefois été observés.
• +Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d'hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénalienne, les traitements aux diurétiques thiazidiques doivent être suspendus.
• +Les diurétiques thiazidiques élèvent l'urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.
• +Œdème angioneurotique
• +Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémit��s, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Co-Candésartan Spirig HC et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Co-Candésartan Spirig HC (voir «Contre-indications»).
• +Divers
• +Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activit�� du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on peut observer des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azot��mie, oligurie ou, rarement, insuffisance rénale aiguë lors d'un traitement concomitant par d'autres médicaments actifs sur ce système.
• +Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiaque isch��mique ou de maladies artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais le risque est plus important chez les patients avec de tels antécédents.
• +Il existe des rapports d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements aux diurétiques thiazidiques.
• +Interactions
• +Candésartan cilexétil
• +Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4. Au vu des données recueillies in vitro, on peut escompter qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes suivantes du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
• +Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (par exemple éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
• +Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, il est recommandé d'être prudent lors d'une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable au moins lors de la mise en route du traitement, lors d'un arrêt du traitement et lors de changements de la dose.
• +Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des thiazides. Parce que des thiazides réduisent la clairance rénale de lithium. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant.
• +Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II), y compris Co-Candésartan Spirig HC, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs. L'association d'inhibiteurs de l'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +(voir «Mises en garde et précautions».)
• +La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.
• +L'effet hypotenseur de Co-Candésartan Spirig HC peut être renforcé par la prise simultanée d'autres antihypertenseurs.
• +Hydrochlorothiazide
• +Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu'elles sont administrées simultanément:
• +Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l'hypotension orthostatique.
• +Antidiabétiques (substances orales et insuline): un ajustement posologique de la médication antidiabétique peut s'avérer nécessaire.
• +Autres antihypertenseurs: effet additif.
• +Glycosides digitaliques: une hypokali��mie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsque Co-Candésartan Spirig HC est administré en même temps que ce type de substances.
• +Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide diminue en cas d'utilisation de résines échangeuses d'ions. Des doses uniques de colestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent respectivement son absorption gastro-intestinale jusqu'à 85 et 43%.
• +Corticostéroïdes, ACTH: renforcement de carences électrolytiques, en particulier hypokali��mie.
• +L'hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l'administration simultanée de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokali��mie (par exemple diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l'acide salicylique).
• +Catécholamines (par exemple adrénaline): une réduction de l'effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l'utilisation.
• +Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine): un renforcement de l'effet des myorelaxants est possible.
• +Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d'administration simultanée de lithium et d'IECA ou d'hydrochlorothiazide. Bien que l'on n'ait pas observé de tels effets sous Co-Candésartan Spirig HC, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement simultané par ces substances.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens: chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients pr��disposés, on a observé dans quelques cas isolés une aggravation de la fonction rénale.
• +Allopurinol: élévation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• +Antinéoplasiques (par exemple méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l'élimination rénale des antinéoplasiques.
• +Amantadine: augmentation du risque d'effets indésirables de l'amantadine.
• +Anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
• +Vitamine D: renforcement de l'augmentation de la calcémie.
• +Ciclosporine: augmentation du risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.
• +Sels de calcium: les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.
• +Diazoxide: renforcement de l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
• +Interactions avec des médicaments/analyses de laboratoire
• +En raison de leur effet sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influencer les méthodes d'analyse de la fonction parathyroïdienne.
• +Il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise simultanée de nourriture.
• +Grossesse/Allaitement
• +L'utilisation de Co-Candésartan Spirig HC est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Co-Candésartan Spirig HC doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse, afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Co-Candésartan Spirig HC et éventuellement initier un traitement alternatif.
• +Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkali��mie).
• +L'expérience disponible sur l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et plus particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, est limitée. On ne dispose pas non plus de données suffisantes à partir d'expérimentations animales. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire. En raison du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, il est possible qu'une utilisation pendant la grossesse affecte la circulation fœto-placentaire, ce qui peut entraîner notamment un ictère, des déséquilibres électrolytiques et une thrombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né.
• +Allaitement: On ignore si le candésartan passe dans le lait maternel humain. Chez la rate, le candésartan a été retrouvé dans le lait. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Co-Candésartan Spirig HC est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. Pour exclure le risque d'effets indésirables potentiels chez le nourrisson, il est recommandé de le sevrer si le traitement de la mère par Co-Candésartan Spirig HC est indispensable (voir «Contre-indications»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +On ne dispose pas d'études concernant l'effet de Co-Candésartan Spirig HC sur la capacité de réaction lors de la conduite automobile ou de l'utilisation de machines. Les patients doivent être avertis que durant un traitement, des vertiges ou une fatigue peuvent fréquemment apparaître. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Des études cliniques contrôlées ont montré que la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu'à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu'à 25 mg) possède un profil d'effets indésirables comparable au placebo. La survenue d'effets indésirables n'a pas de rapport avec l'âge ou le sexe. La fréquence d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables a été presque identique avec la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).
• +Dans une analyse récapitulative des données issues d'études cliniques, les événements indésirables fréquents (>1/100, <1/10) suivants ont été trouvés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à une incidence d'au moins 1% plus élevée que celle observée sous placebo.
• +Indications de fréquence des effets indésirables: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
• +Troubles du système nerveux
• +Vertiges.
• +Effets indésirables du candésartan cilexétil
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections des voies respiratoires.
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: hyperkali��mie, hyponatrémie.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.
• +Très rares: vertiges.
• +Troubles vasculaires
• +Très rares: hypotension.
• +Troubles des organes respiratoires
• +Très rares: toux.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très rares: nausée.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques, hépatite.
• +Troubles cutanés
• +Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Fréquents: douleurs dorsales.
• +Très rares: arthralgie, myalgie.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Très rares: insuffisance rénale, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Investigations
• +Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium.
• +Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycérid��mie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, oedèmes et infarctus du myocarde.
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie d'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus hautes):
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie (parfois avec purpura), dépression médullaire, anémie aplasique et anémie hémolytique.
• +Troubles du système immunitaire
• +Rares: réactions anaphylactiques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypokali��mie, hypomagnésiémie, hypercalcémie).
• +Rares: aggravation d'un état métabolique diabétique.
• +Isolés: alcalose hypochlor��mique.
• +Troubles psychiatriques
• +Rares: troubles du sommeil, dépressions, agitation.
• +Troubles du système nerveux
• +Fréquents: obnubilation, vertiges.
• +Rares: paresthésies.
• +Troubles oculaires
• +Rares: troubles visuels.
• +Très rares: myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.
• +Troubles cardiovasculaires
• +Occasionnels: hypotension orthostatique, qui peut être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• +Rares: troubles du rythme cardiaque, angéite nécrosante (vasculite).
• +Troubles respiratoires
• +Rares: troubles respiratoires, y compris pneumonie et œdème pulmonaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Occasionnels: anorexie, perte d'appétit, troubles gastro-intestinaux (y compris légères nausées, vomissements, troubles abdominaux), diarrh��e, constipation.
• +Rares: pancréatite.
• +Troubles hépato-biliaires
• +Rares: ictère (ictère intra-hépatique cholestatique).
• +Troubles cutanés
• +Occasionnels: rash, urticaire, photosensibilisation.
• +Rares: épidermolyse toxique aiguë, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Rares: crampes musculaires.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquents: glycosurie.
• +Rares: dysfonction rénale, néphrite interstitielle.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: faiblesse.
• +Rares: fièvre, céphalées.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation du cholestérol et des triglycérides.
• +Rares: augmentation du BUN et de la créatinine sérique.
• +Examens de laboratoire
• +Des augmentations des taux de créatinine, d'urée, de potassium, d'acide urique, de glucose et d'ALAT (alanine aminotransférase) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d'hémoglobine et une augmentation du taux d'ASAT (aspartate aminotransférase).
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Les considérations pharmacologiques laissent présager qu'un surdosage de candésartan cilexétil devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu'à 672 mg ont parfaitement récupéré.
• +La principale manifestation d'un surdosage d'hydrochlorothiazide consiste en une perte hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes tels que vertige, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.
• +Mesures
• +En présence d'une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par exemple avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas. Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C09DA06
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l'hypertension et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT1).
• +Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activit�� agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s'en dissocie que lentement.
• +L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dépendante de la dose des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
• +Le candésartan n'inhibe pas l'ECA ni d'autres systèmes enzymatiques associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des IECA montrent qu'on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
• +Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
• +L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dépendante de la dose, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l'éjection cardiaque et la tension artérielle.
• +La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la tension artérielle au cours d'un traitement au long cours.
• +Les deux principes actifs, le candésartan et l'hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.
• +En cas d'hypertension, Co-Candésartan Spirig HC exerce de façon dépendante de la dose une baisse efficace et durable de la pression artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
• +Après administration d'une dose unique de Co-Candésartan Spirig HC, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de la tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Co-Candésartan Spirig HC provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration quotidienne.
• +Co-Candésartan Spirig HC a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
• +Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par Co-Candésartan Spirig HC a montré une plus faible incidence d'effets indésirables. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements combinant IECA et hydrochlorothiazide.
• +Efficacité clinique
• +L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidit�� et la mortalit�� cardiovasculaires, la cognition et la qualit�� de vie auprès de 4.937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160–179 mm Hg et/ou pression diastolique 90–99 mm Hg).
• +Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaire (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.
• + Nombres de patients avec un premier événement
• +Candésartan cilexétil* (N=2477) Groupe de contrôle* (N=2460) Risque relatif (IC 95%) Valeur p
• +Evénements cardiovasculaires sévères 242 268 0,89 (0,75-1,06) 0,19
• +·Mortalité cardiovasculaire 145 152 0.95 (0,75-1,19) 0,63
• +·Accident vasculaire cérébral non mortel 68 93 0,72 (0,53-0,99) 0,04
• +·Infarctus du myocarde non mortel 54 47 1,14 (0,77-1,68) 0,52
• -* Jede vorherige antihypertensive Behandlung wurde vor der Randomisierung standardmässig auf Hydrochlorothiazid 12,5 mg einmal täglich eingestellt. Bei anhaltenden systolischen Blutdruckwerten ≥160 mmHg und/oder diastolischen Blutdruckwerten ≥90 mmHg wurde zusätzlich zur doppelblinden Studienmedikation (Candesartan-Cilexetil 8-16 mg oder Placebo einmal täglich) eine weitere antihypertensive Therapie verabreicht. Diese Zusatzbehandlung erhielten 49% der Patienten der Candesartan-Cilexetil-Gruppe bzw. 66% der Patienten der Kontrollgruppe.
• -In zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 275 bzw. 1'524 Patienten führte die Kombination von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid zu signifikant stärkeren Blutdrucksenkungen als die jeweiligen Einzelkomponenten. In der Dosierungsstärke 32 mg/25 mg wurde eine Blutdrucksenkung von 21/14 mmHg erreicht.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie mit 1'975 Patienten, die unter einmal täglicher Gabe von 32 mg Candesartan-Cilexetil nicht optimal kontrolliert waren, führte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid zu zusätzlichen Blutdrucksenkungen. Die Kombination von Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid in der Dosierungsstärke von 32 mg/25 mg war signifikant wirksamer als diejenige von 32 mg/12,5 mg; die mittleren Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.
• -Pharmakokinetik
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Candesartan-Cilexetil und Hydrochlorothiazid hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.
• -Absorption und Distribution
• -Candesartan-Cilexetil
• -Nach oraler Verabreichung wird Candesartan-Cilexetil in die aktive Substanz Candesartan umgewandelt. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach oraler Gabe einer Lösung von Candesartan-Cilexetil ungefähr 40%. Die relative Bioverfügbarkeit einer Tablettenformulierung von Candesartan-Cilexetil verglichen mit der gleichen oralen Lösung - ist ungefähr 34% mit sehr geringer Variabilit��t. Die mittlere Peak-Serumkonzentration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkonzentration nimmt im therapeutischen Dosierungsbereich mit steigender Dosierung linear zu. In der Pharmakokinetik von Candesartan wurden keine geschlechtsabhängigen Unterschiede beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration versus Zeitkurve (AUC) von Candesartan wird nicht signifikant durch Nahrung beeinflusst.
• -Candesartan ist zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,1 l/kg.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wird im Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 70%.
• -Gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann die Absorptionsrate sowohl erhöhen als auch erniedrigen (um ca. 15%).
• -Die Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder ausgeprägten Ödemen vermindert.
• -Hydrochlorothiazid ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.
• -Metabolismus und Elimination
• -Candesartan-Cilexetil
• -Candesartan wird hauptsächlich unverändert via Urin und Galle ausgeschieden und nur in geringem Mass durch hepatische Metabolisierung (CYP2C9) eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ungefähr 9 Stunden. Es gibt keine Kumulation nach mehrmaliger Verabreichung.
• -Die Halbwertszeit von Candesartan (ca. 9 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid unverändert. Es findet keine Kumulierung von Candesartan nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates im Vergleich zur Monotherapie statt.
• -Die totale Plasmaclearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, mit einer renalen Clearance von ca. 0,19 ml/min/kg. Candesartan wird renal sowohl durch glomeruläre Filtration wie auch durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer oralen Verabreichung von 14C-markiertem Candesartan-Cilexetil werden ungefähr 26% der Dosis im Urin als Candesartan und 7% als inaktiver Metabolit ausgeschieden. 56% der verabreichten Dosis werden in den Fäzes als Candesartan und 10% als inaktiver Metabolit gefunden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird unverändert praktisch vollständig durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt für Hydrochlorothiazid ca. 8 Stunden. Ungefähr 70% einer oral verabreichten Dosis wird im Urin innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden.
• -Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid (ca. 8 Stunden) bleibt bei gleichzeitiger Einnahme von Candesartan-Cilexetil unverändert. Im Vergleich mit der Monotherapie wurde keine Kumulierung von Hydrochlorothiazid nach wiederholter Verabreichung des Kombinationspräparates festgestellt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Candesartan-Cilexetil
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (über 65jährig) sind im Vergleich zu jüngeren Patienten Cmax von Candesartan um 50% und AUC um 80% erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und das Auftreten von unerwünschten Wirkungen nach einer Verabreichung von Co-Candesartan Spirig HC sind bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe unter «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer schwachen bis mässigen Nierenfunktionsstörung wurden bei wiederholter Gabe, verglichen mit denjenigen mit einer normalen Nierenfunktion, eine um 50% erhöhte Cmax und um 70% erhöhte AUC von Candesartan beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht erhöht.
• -Bei Patienten mit einer stark verminderten Nierenfunktion wurden eine um 50% erhöhte Cmax und eine um 110% erhöhte AUC beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war bei diesen Patienten praktisch doppelt so hoch.
• -Bei Hämodialysepatienten verhält sich die Pharmakokinetik vergleichbar wie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 6-9) wurde im Mittel eine Erhöhung von Cmax um 64% und eine Erhöhung der AUC um 78% beobachtet.
• -Die Erfahrung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (Child-Pugh Score >9) und/oder Cholestase, welche mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, ist limitiert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Hydrochlorothiazid
• -Die terminale Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen verlängert.
• -Präklinische Daten
• -Mit der Kombination Candesartan-Cilexetil/Hydrochlorothiazid sind keine neuen toxikologischen Erkenntnisse gegenüber denjenigen der Einzelkomponenten gefunden worden.
• -Toxizität
• -In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Candesartan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Candesartan führte zu einem Rückgang der von den roten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit). Candesartan zeigte auch Auswirkungen auf die Nieren (Erneuerung, Erweiterung und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin). Dies könnte ein Sekundäreffekt der blutdrucksenkenden Wirkung sein, der zu Veränderungen der Nierendurchblutung führt. Das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid potenziert die Nephrotoxizität von Candesartan. Darüber hinaus führte Candesartan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen auf die pharmakologische Wirkung von Candesartan zurückzuführen und nur von geringer klinischer Relevanz sind.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Tierstudien mit Candesartan-Cilexetil wurden spätfetale und neonatale Nierenschäden festgestellt. Es wird angenommen, dass der zugrundeliegende Mechanismus pharmakologisch über die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vermittelt wird.
• -Die Ergebnisse der fetalen Entwicklungsstudien in Ratten, Mäusen und Kaninchen wurden durch das Hinzufügen von Hydrochlorothiazid nicht signifikant beeinflusst (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
• -In sehr hohen Konzentrationen/Dosen zeigen sowohl Candesartan als auch Hydrochlorothiazid genotoxische Aktivit��t. Daten aus in-vitro und in-vivo Genotoxizitäts-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Candesartan und Hydrochlorothiazid unter klinischen Bedingungen kaum eine mutagene oder klastogene Aktivität ausüben.
• -Es gibt keine Hinweise, dass einer der beiden Wirkstoffe ein tumorerzeugendes Potential aufweist.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Co-Candesartan Spirig HC darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8–16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
• +Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1524 patients respectivement, l'association de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des principes actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mm Hg a été atteinte avec la dose de 32 mg/25 mg.
• +Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a permis des réductions supplémentaires de la tension artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mm Hg et de 13/9 mm Hg respectivement.
• +Pharmacocinétique
• +L'administration simultanée de candésartan-cilexétil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux principes actifs.
• +Absorption et distribution
• +Candésartan cilexétil
• +Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité moyenne absolue du candésartan est d'environ 40% après une prise orale de candésartan cilexétil en solution. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan cilexétil en comprimé est d'environ 34%, avec une très faible variabilit��. Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise des comprimés. Dans l'intervalle thérapeutique, la concentration sérique de candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses. On n'a observé aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique du candésartan. L'alimentation n'influence pas significativement l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique du candésartan en fonction du temps.
• +Le candésartan se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,1 l/kg.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
• +L'absorption simultanée de nourriture peut aussi bien augmenter que diminuer le taux d'absorption de l'hydrochlorothiazide (environ 15%).
• +La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
• +La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de près de 60%. Le volume de distribution atteint environ 0,8 l/kg.
• +Métabolisme et élimination
• +Candésartan cilexétil
• +Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire; il n'est éliminé qu'en faible proportion par métabolisation hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.
• +La demi-vie du candésartan (environ 9 heures) n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation de candésartan après administration répétée de la préparation associée comparativement à une monothérapie.
• +La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint environ 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.
• +La demi-vie de l'hydrochlorothiazide (environ 8 heures) ne subit aucune modification lorsqu'il est administré en même temps que le candésartan cilexétil. Comparativement à une monothérapie, il n'y a pas d'accumulation d'hydrochlorothiazide après administration répétée de la préparation combinée.
• +Cinétique pour certaines groupes de patients
• +Candésartan cilexétil
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation de 50% et l'AUC une élévation de 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de Co-Candésartan Spirig HC est comparable chez les patients âgés et jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan de 50% et de l'AUC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
• +Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l'AUC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
• +La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez des patients présentant une perturbation légère à modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 6–9), on a observé en moyenne une augmentation de 64% de la Cmax et une augmentation de 78% de l'AUC.
• +L'expérience acquise en matière d'utilisation de candésartan cilexétil chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Hydrochlorothiazide
• +La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide augmente chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Données précliniques
• +Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules.
• +Toxicité
• +Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• +Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Potentiel mutagène et cancérogène
• +A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activit�� génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d'activité mutagène ou clastogène dans les conditions cliniques.
• +Rien n'indique qu'un des deux principes actifs possède un potentiel cancérogène.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Co-Candésartan Spirig HC ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten 8/12,5 mg (mit Zierrille): 28 und 98 [B]
• -Tabletten 16/12,5 mg (mit Zierrille): 28 und 98 [B]
• -Tabletten 32/12,5 mg (mit Zierrille): 28 und 98 [B]
• -Tabletten 32/25 mg (mit Bruchrille): 28 und 98 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• -Stand der Information
• -Dezember 2015.
• +Présentation
• +Co-Candésartan Spirig HC 8/12,5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés (avec rainure de décoration) [B].
• +Co-Candésartan Spirig HC 16/12,5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés (avec rainure de décoration) [B].
• +Co-Candésartan Spirig HC 32/12,5 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés (avec rainure de décoration) [B].
• +Co-Candésartan Spirig HC 32/25 mg: Emballages à 28 et 98 comprimés (avec rainure de sécabilité) [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2015.