• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe: Olmesartanum medoxomilum und hydrochlorothiazidum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• -Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg enthält 40 mg Olmesartan-medoxomil und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
• -Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg Filmtabletten
• -Eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg enthält 40 mg Olmesartanmedoxomil und 25 mg Hydrochlorothiazid.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der essentiellen Hypertonie.
• -Die fixe Kombination Olmesartan Plus Sandoz ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Olmesartanmedoxomil oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -Olmesartan Plus Sandoz wird einmal täglich ungefähr immer zur selben Zeit mit oder ohne Mahlzeit eingenommen.
• -Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
• -Eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Olmesartanmedoxomil 20 mg alleine als optimale Monotherapie oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
• -Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg einmal täglich ist die Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Olmesartanmedoxomil 40 mg allein nicht ausreichend unter Kontrolle ist.
• -Wenn eine zusätzliche Blutdrucksenkung erforderlich ist, kann die Dosierung auf eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg eignet sich auch für Patienten, deren diastolischer Blutdruck unter Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg bei ≥100 mmHg bleibt. Es wird jedoch empfohlen, zuerst mit der niedriger dosierten Kombination Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg zu behandeln, bevor man auf die höher dosierte Kombination Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg umstellt.
• -Zur Vereinfachung der Behandlung können Patienten, die Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid als separate Tabletten erhalten, auf Olmesartan Plus Sandoz Tabletten mit derselben Dosis der Komponenten umgestellt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten notwendig. Der Blutdruck ist engmaschig zu überwachen. (Die Dosierungsanweisungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind im nächsten Kapitel beschrieben).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30–80 ml/min) ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Olmesartan Plus Sandoz kontraindiziert.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist nicht notwendig. Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg sind jedoch bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anzuwenden. Der Blutdruck und die Renalfunktion sollten genau kontrolliert werden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Olmesartan Plus Sandoz in allen Stärken kontraindiziert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Olmesartan Plus Sandoz wird für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren und Jugendlichen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Absolute Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist).
• -·Schwangerschaft (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), Anurie.
• -·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie/Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).
• -·Stark eingeschränkte Leberfunktion (für Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg).
• -·Mässig und stark eingeschränkte Leberfunktion (für Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg).
• -·Cholestase und Gallenwegsobstruktionen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin–II-Rezeptor-Antagonisten.
• -·Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Angioödem (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Intravaskulärer Volumenmangel
• -Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Ein Volumen- und/oder Natriummangel sollte daher vor Anwendung von Olmesartan Plus Sandoz ausgeglichen werden.
• -Andere Zustände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
• -Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z.B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Die Möglichkeit, dass ähnliche Effekte bei der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auftreten, kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Renovaskuläre Hypertonie
• -Wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation
• -Olmesartan Plus Sandoz darf nicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
• -30–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Dennoch sollte Olmesartan Plus Sandoz bei diesen Patienten mit Vorsicht verabreicht werden. Eine regelmässige Kontrolle der Serumspiegel von Kalium, Kreatinin und Harnsäure wird empfohlen.
• -Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich und ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Olmesartan Plus Sandoz bei Patienten kurz nach Nierentransplantation oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d.h. Kreatinin-Clearance <12 ml/min) vor.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
• -Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung können durch Hydrochlorothiazid verursachte geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Maximaldosis eine Filmtablette Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg nicht einmal täglich nicht übersteigen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruktionen ist Olmesartan Plus Sandoz in allen Stärken kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Aorten- oder Mitralklappenstenose; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
• -Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.
• -Primärer Aldosteronismus
• -Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Olmesartan Plus Sandoz bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Metabolische und endokrine Effekte
• -Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Rubrik «Interaktionen»). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden.
• -Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyceridspiegel sind mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht worden.
• -Bei einigen Patienten kann unter Behandlung mit Thiaziddiuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.
• -Störung des Elektrolythaushaltes
• -Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmässig und in geeigneten Abständen die Serum-Elektrolyte bestimmt werden.
• -Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushaltes verursachen (einschliesslich Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: Trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Ãœbelkeit und Erbrechen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Obwohl es unter der Einnahme von Thiazid-Diuretika zu einer Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzeitige Behandlung mit Olmesartanmedoxomil die Diuretika-bedingte Hypokaliämie reduzieren.
• -Das Risiko einer Hypokaliämie ist am grössten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die Olmesartanmedoxomil-Komponente in Olmesartan Plus Sandoz zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. Auch interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydrierung, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, Verschlechterung der Nierenfunktion, plötzliche Verschlechterung des Nierenstatus (d.h. Infektionskrankheiten), Zelllyse (z.B. akute Gliedmassenischämie, Rhabdomyolyse, extensives Trauma) können zu einer Hyperkaliämie führen. Eine adäquate Ãœberwachung der Serumkaliumspiegel bei Risikopatienten wird empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate und andere Arzneimittel, die den Kalium-Serumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) sollten nur mit Vorsicht mit Olmesartan Plus Sandoz zusammen gegeben werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartanmedoxomil eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf normalerweise keiner Behandlung.
• -Thiazide können die renale Kalziumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störungen des Kalziumstoffwechsels bekannt sind. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Kontrolle der Funktion der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.
• -Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumausscheidung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
• -Bei ödematösen Patienten kann bei heissem Wetter eine Verdünnungs-hyponatriämie eintreten.
• +Composition
• +Principes actifs: Olmesartani médoxomilum et hydrochlorothiazidum.
• +Excipients: Lactosum, excipiens pro compresso obducto.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
• +Un comprimé pelliculé Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg comprimés pelliculés
• +Un comprimé pelliculé Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg contient 20 mg d'olmésartan médoxomil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
• +Un comprimé pelliculé Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg comprimés pelliculés
• +Un comprimé pelliculé Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg contient 40 mg d'olmésartan médoxomil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
• +L'association fixe Olmésartan Plus Sandoz est indiquée chez les patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil ou l'hydrochlorothiazide administrés seuls.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +Olmésartan Plus Sandoz est administré 1 fois par jour, toujours à la même heure approximativement, pendant ou indépendamment des repas.
• +Pour autant que ce soit cliniquement justifiable, le passage direct d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.
• +La posologie initiale recommandée de Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg est de un comprimé pelliculé en 1 prise chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 20 mg seule comme monothérapie optimale ou par l'hydrochlorothiazide seul.
• +La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé de Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
• +La posologie initiale chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose d'olmésartan médoxomil 40 mg seule est de un comprimé pelliculé de Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg en 1 prise.
• +La posologie peut être augmentée à un comprimé pelliculé de Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg une fois par jour si une diminution plus importante de la tension artérielle est nécessaire.
• +Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg est indiqué également chez les patients dont la tension artérielle diastolique reste ≥100 mm Hg sous olmésartan médoxomil 40 mg administré en monothérapie. Il est toutefois recommandé de commencer d'abord par la combinaison la plus faiblement dosée de Olmésartan Plus Sandoz à 40 mg/12,5 mg avant de changer pour la combinaison plus fortement dosée à 40 mg/25 mg.
• +Pour la facilité du traitement, les patients qui ont obtenu de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent être changés de traitement et passer à Olmésartan Plus Sandoz comprimés pelliculés avec la même dose de composants.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé. La tension artérielle devra être surveillée étroitement. (Les instructions posologiques pour les patients présentant une limitation de la fonction rénale sont décrites au chapitre suivant).
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30–80 ml/min) aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Un contrôle régulier de la fonction rénale est recommandé.
• +L'utilisation de Olmésartan Plus Sandoz est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient ayant une légère limitation de la fonction hépatique. Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent toutefois être utilisés avec prudence chez les patients qui présentent une légère limitation de leur fonction hépatique. Contrôler soigneusement la tension artérielle et la fonction rénale des patients. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique d'intensité moyenne, ne pas dépasser la dose maximale d'un comprimé pelliculé de Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg une fois par jour. Olmésartan Plus Sandoz est contre-indiqué quel que soit la dose utilisée chez les patients en insuffisance hépatique grave, ceux qui présentent une cholestase et une obstruction des voies biliaires.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité d'Olmésartan Plus Sandoz n'est disponible chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. L'utilisation d'Olmésartan Plus Sandoz n'est donc pas recommandée chez les patients de cette tranche d'âge.
• +Contre-indications
• +Contre-indications absolues
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients ou à d'autres dérivés des sulfamides (étant donné que l'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides),
• +·Grossesse (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»),
• +·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie,
• +·Hypokaliémie résistante au traitement, hypercalcémie/hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique (antécédents de goutte ou de calculs d'acide urique),
• +·Insuffisance hépatique grave (pour Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg),
• +·Insuffisance hépatique modérée et grave (pour Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg),
• +·Cholestase et obstruction biliaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»),
• +·Angio-Å“dème héréditaire ou Å“dème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +·L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec des médicaments à base d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2).
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +Angio-Å“dème (voir rubrique «Contre-indication» et «Effets indésirables»).
• +Hypovolémie intravasculaire
• +Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volumique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique à fortes doses, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration d'Olmésartan Plus Sandoz.
• +Autres états comportant une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
• +Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent majoritairement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive sévère, ou d'une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement par d'autres médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'azotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë. La survenue d'effets similaires lors de la prise d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne peut être exclue.
• +Hypertension rénovasculaire
• +Un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale existe lorsque les patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur un rein fonctionnel unique sont traités par des médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
• +Insuffisance rénale et transplantation rénale
• +L'administration d'Olmésartan Plus Sandoz est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine: 30–80 ml/min) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Toutefois, Olmésartan Plus Sandoz doit être administré avec prudence chez ce type de patient. Un contrôle régulier des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandé.
• +L'apparition d'une azotémie peut survenir sous l'effet d'un traitement par diurétique thiazidique chez des patients en insuffisance rénale. En cas d'évolution évidente de l'insuffisance rénale, le traitement doit être soigneusement réévalué et l'arrêt du traitement diurétique considéré.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d'Olmésartan Plus Sandoz chez les patients ayant subi récemment une transplantation rénale ou chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <12 ml/min).
• +Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Des données indiquent que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène accroît le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë).
• +Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandé.
• +Si le traitement par un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci ne doit être mené que sous la surveillance d'un spécialiste et en assurant des contrôles étroits de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la tension artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée ou qui présentent une maladie hépatique progressive, des modifications hydroélectrolytiques passagères peuvent survenir et entraîner un coma hépatique (Coma hepaticum) sous l'effet de l'hydrochlorothiazide. C'est la raison pour laquelle chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg doivent être utilisés avec prudence. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée, la dose maximale d'un comprimé pelliculé d'Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Olmésartan Plus Sandoz est contre-indiqué, quel que soit le dosage, chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère, une cholestase et une obstruction des voies biliaires (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Sténose aortique ou mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
• +Comme pour les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est recommandée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou encore de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
• +Hyperaldostéronisme primaire
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Olmésartan Plus Sandoz n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Effets métaboliques et endocriniens
• +Le traitement par un diurétique thiazidique peut diminuer la tolérance au glucose. Chez le patient diabétique, une adaptation de la dose d'insuline ou d'antidiabétique oral peut être nécessaire (voir rubrique «Interactions»). Un diabète latent peut devenir manifeste sous traitement par un diurétique thiazidique.
• +Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées en relation avec un traitement par les diurétiques thiazidiques.
• +Une hyperuricémie ou une crise de goutte peuvent survenir chez quelques patients traités par les diurétiques thiazidiques.
• +Troubles électrolytiques
• +Comme chez tous patients traités par des diurétiques, les taux sériques d'électrolytes doivent être régulièrement mesurés à intervalles appropriés.
• +Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un trouble hydroélectrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie, hypercalcémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte d'un déficit hydroélectrolytique sont les suivants: Bouche sèche, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension artérielle, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux comme nausées et vomissements (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Bien qu'avec la prise de diurétiques thiazidiques une hypokaliémie puisse se produire, le traitement simultané par olmésartan médoxomil peut réduire l'hypokaliémie liée à ces diurétiques.
• +Le risque d'une hypokaliémie est maximum chez les patients présentant une cirrhose hépatique, ceux sous diurèse forcée, chez les patients qui ont des apports hydro-électrolytiques insuffisants par voie orale et chez ceux traités simultanément par des corticoïdes ACTH (voir rubrique «Interactions»).
• +Inversement, une hyperkaliémie peut se produire en raison de l'antagonisme entre les récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) et le composant olmésartan médoxomil présent dans Olmésartan Plus Sandoz, surtout chez les patients en insuffisance rénale, et/ou en insuffisance cardiaque et chez les sujets diabétiques. De même, des événements intercurrents peuvent entraîner une hyperkaliémie, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une aggravation brutale de l'état du rein (par ex. une infection), une lyse cellulaire (par ex. une ischémie aiguë des membres, une rhabdomyolyse, un trauma étendu). Une surveillance appropriée du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandée chez les patients à risque. Les diurétiques d'épargne potassique, les préparations contenant du potassium ou les préparations de remplacement du sel contenant du potassium et autres médicaments élevant le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine), doivent être administrés avec prudence en même temps que Olmésartan Plus Sandoz (voir rubrique «Interactions»).
• +On ne dispose d'aucune donnée montrant que l'olmésartan médoxomil diminue ou empêche la survenue d'une hyponatrémie induite par les diurétiques. Un déficit en chlore est généralement d'intensité légère et ne nécessite habituellement aucun traitement.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale du calcium et entraîner une augmentation passagère, d'intensité légère, du taux de calcium dans le sérum même en l'absence de tout trouble du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être l'indice d'une hyperparathyroïdie cachée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant un contrôle de la fonction surrénalienne.
• +Les thiazidiques augmentent vraisemblablement l'élimination du magnésium par voie rénale, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.
• +Chez les patients présentant des Å“dèmes, on peut observer par temps chaud une hyponatrémie par dilution.
• -Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird eine gleichzeitige Verabreichung von Olmesartan Plus Sandoz und Lithium nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Sprue-ähnliche Enteropathie
• -In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Ãœberempfindlichkeitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, sind andere Ätiologien auszuschliessen. Ein Abbruch der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil ist in Betracht zu ziehen, wenn keine andere Ätiologie nachgewiesen werden kann. Falls dann die Symptome verschwinden und eine Sprue-ähnliche Enteropathie durch Biopsie nachgewiesen wird, sollte die Behandlung mit Olmesartanmedoxomil nicht wieder begonnen werden.
• -Schwangerschaft
• -Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Andere
• -Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.
• -Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Diuretika berichtet.
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen, vererbten Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Defizienz oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Ethnische Unterschiede
• -Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auch ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartanmedoxomil bei Patienten schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer als bei Patienten nichtschwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz eines niedrigen Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser Bevölkerungsgruppe.
• -Antidopingtest
• -Das in diesem Medikament enthaltene Hydrochlorothiazid kann in einem Antidopingtest zu einem positiven Ergebnis der Analyse führen.
• -Interaktionen
• -Andere Antihypertensiva
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartan Plus Sandoz kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.
• -ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren
• -Siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen
• -Der kaliuretische Effekt von Hydrochlorothiazid kann durch andere Arzneimittel verstärkt werden, die ihrerseits einen Kaliumverlust und eine Hypokaliämie verursachen können (z.B. andere kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin-G-Natrium, Salicylsäurederivate).
• -Umgekehrt kann, basierend auf den Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten und andere Arzneimittel, die den Kalium-Serumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) zu einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels führen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination mit Olmesartan Plus Sandoz verschrieben werden, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen.
• -Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs)
• -Die Gabe eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums kann bei einigen Patienten die diuretische und natriuretische Wirkung von Thiaziddiuretika und die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen. NSAIDs (einschliesslich Acetylsalicylsäure in einer Dosierung >3 g/Tag und auch COX-2-Hemmer) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten können synergistisch die glomeruläre Filtrationsrate senken. Das Risiko einer gleichzeitigen Einnahme von NSAIDs und Olmesartan Plus Sandoz besteht im Auftreten von akutem Nierenversagen, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten, die dehydriert sein könnten. Eine Ãœberprüfung der Nierenfunktion, sowie eine regelmässige Flüssigkeitszufuhr für den Patienten, sollten zu Beginn der Behandlung und danach regelmässig empfohlen werden.
• -Antacida
• -Nach der Behandlung mit einem Antacidum (Magnesium-Aluminium-Hydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet.
• -Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva
• -Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.
• -Baclofen, Amifostin
• -Eine Verstärkung des antihypertensiven Effekts kann auftreten.
• -Cholestyramin- und Colestipolharze
• -Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von Anionen-austauscherharzen gestört.
• -Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)
• -Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.
• +Comme pour d'autres antagonistes de l'angiotensine II, l'administration simultanée de lithium et de Olmésartan Plus Sandoz n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• +Entéropathie apparentée à la sprue
• +Dans de très rares cas, des diarrhées chroniques sévères avec une perte de poids substantielle ont été signalées chez des patients ayant pris Olmesartan quelques mois voire des années après le commencement du traitement, probablement causées par une réaction locale d'hypersensibilité retardée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent mis en évidence une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes durant le traitement par Olmesartan, il faut exclure d'autres étiologies. Il convient d'envisager l'interruption de l'olmésartan médoxomil au cas où aucune autre étiologie n'est identifiée. Au cas où les symptômes disparaissent et que l'entéropathie apparentée à la sprue est confirmée par biopsie, le traitement par olmésartan médoxomil ne devrait pas être repris.
• +Grossesse
• +Voir rubrique «Grossesse/Allaitement».
• +Autres
• +Comme pour tout antihypertenseur, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie coronarienne ou d'une pathologie ischémique cérébrovasculaire peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique; toutefois, ces réactions sont plus probables chez les patients ayant ces antécédents.
• +Une aggravation ou une activation d'un lupus érythémateux a été rapportée sous diurétiques thiazidiques.
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients atteints de troubles congénitaux rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Olmésartan Plus Sandoz.
• +Différences ethniques
• +Comme pour tous les autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, la diminution de la tension artérielle sous olmésartan médoxomil est légèrement plus faible chez les patients appartenant à une population noire, vraisemblablement en raison de la prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas chez les patients hypertendus dans ce groupe de population.
• +Test antidopage
• +Ce médicament peut entraîner un résultat positif lors d'un test antidopage en raison de la présence d'hydrochlorothiazide.
• +Interactions
• +Autres antihypertenseurs
• +L'effet antihypertenseur d'Olmésartan Plus Sandoz peut-être accentué par l'administration concomitante d'autres antihypertenseurs.
• +Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou aliskirène
• +Voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
• +Médicaments qui modifient la teneur en potassium
• +L'effet kaliurétique de l'hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres médicaments qui peuvent provoquer une perte de potassium et entraîner une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, pénicilline G sodique, dérivés de l'acide salicylique).
• +Inversement, en se basant sur les expériences avec d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'utilisation simultanée de diurétiques d'épargne potassique, de préparations contenant du potassium ou de préparations de remplacement du sel contenant du potassium et d'autres médicaments pouvant élever le taux sérique de potassium (par ex. l'héparine) peut entrainer une élévation du taux sérique de potassium (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Un contrôle régulier du taux sérique de potassium (kaliémie) est recommandé lors la prescription de médicaments qui influencent le taux de potassium utilisés en association avec Olmésartan Plus Sandoz.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent chez un petit nombre de patients diminuer l'effet diurétique et natriurétique des thiazidiques ainsi que l'effet antihypertenseur des thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Les AINS (y compris l'acide acétylsalicylique à des doses >3 g/jour et les inhibiteurs de la COX2) ainsi que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peuvent avoir une action synergique et diminuer la filtration glomérulaire.
• +Le risque lié à l'association d'un AINS et d'Olmésartan Plus Sandoz comporte la survenue d'une insuffisance rénale aiguë en particulier chez les patients âgés et chez les patients pouvant être déshydratés. Un suivi de la fonction rénale et une hydratation correcte du patient sont recommandés en début de traitement puis régulièrement par la suite.
• +Antiacides
• +Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan médoxomil a été observée après traitement par un antiacide (hydroxyde d'aluminium et de magnésium).
• +Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
• +Une aggravation de l'hypotension orthostatique peut survenir.
• +Baclofène, amifostine
• +Une augmentation de l'effet antihypertenseur peut survenir.
• +Cholestyramine et résine de colestipol
• +La résorption de l'hydrochlorothiazide est modifiée en présence de résine échangeuse d'anions.
• +Anticholinergiques (par ex. atropine, biperidène)
• +La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par une diminution de la motilité gastro-intestinale et un ralentissement de la vidange gastrique.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und selten von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium, so dass als Folge das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöht werden kann. Die Kombination von Olmesartan Plus Sandoz und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• -Arzneimittel, die durch eine Störung im Serumkaliumhaushalt beeinflusst werden
• -Eine regelmässige Ãœberwachung des Serumkaliums und des EKGs wird empfohlen, wenn Olmesartan Plus Sandoz gleichzeitig mit Arzneimitteln angewandt wird, deren Wirkung durch Störungen im Serumkaliumhaushalt beeinflusst wird (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhytmika), bzw. mit den nachfolgend aufgeführten Torsades-de-Pointes-induzierenden Arzneimitteln (einschliesslich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes ist:
• -·Klasse Ia Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).
• -·Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).
• -·Einige Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).
• -·Andere (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin, Mizsolastin, Pentamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös).
• -Digitalisglykoside
• -Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie können das Auftreten Digitalis-bedingter Herzrhythmusstörungen begünstigen. Olmesartanmedoxomil hat keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin.
• -Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
• -Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Laktatazidose, die durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen induziert wird, mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.
• -Betablocker und Diazoxid
• -Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
• -Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin)
• -Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.
• -Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarin)
• -Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
• -Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
• -Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Gabe eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol führen.
• -Kalziumsalze
• -Aufgrund einer verminderten Ausscheidung können Thiazid-Diuretika zu einem Anstieg der Serumkalziumspiegel führen. Falls die Verschreibung von Kalziumergänzungspräparaten erforderlich ist, sollten die Serumkalziumspiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.
• -Amantadin
• -Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.
• -Zytotoxische Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
• -Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
• -Antikoagulantien
• -Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder die Pharmakodynamik von Warfarin. Potentielle Interaktionen von Olmesartanmedoxomil und den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.
• -Methyldopa
• -Es gab vereinzelte Berichte von hämolytischer Anämie unter gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa.
• -Ciclosporin
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko für Hyperurikämie und gichtartige Komplikationen erhöhen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Olmesartanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Komponenten.
• -Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4, und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P-450-Aktivität. Deshalb wurde keine in vivo Studie zu Wechselwirkungen mit bekannten Cytochrom-P-450-Inhibitoren und -Induktoren durchgeführt und es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Anwendung in der Schwangerschaft
• -Die Anwendung von Olmesartan Plus Sandoz ist kontraindiziert während der Schwangerschaft (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Olmesartanmedoxomil
• -Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
• -Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
• -Neugeborene, bei denen eine Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten in utero vorliegt, sollten engmaschig auf das Auftreten von Hypotonie untersucht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Hydrochlorothiazid
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
• -Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien, kommen.
• -Anwendung während der Stillzeit
• -Da Hydrochlorothiazid in die Muttermilch übertritt und die Laktation unterdrücken kann, sollten stillende Mütter auf seine Anwendung verzichten.
• -Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Olmesartan Plus Sandoz in der Stillzeit vorliegen, wird Olmesartan Plus Sandoz nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
• -Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten wiederholt auf Hypotonie untersucht werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit) sollte beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien, in denen 1'155 Patienten mit Kombinationen von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in den Dosierungen 20 mg/12,5 mg oder 20 mg/25 mg und 466 Patienten mit Placebo über Zeiträume von bis zu 21 Monaten behandelt wurden, war die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse unter der Kombinationstherapie vergleichbar mit der unter Placebo. Sie schien unabhängig von Alter (<65 Jahre versus ≥65 Jahre), Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit zu sein, obgleich die Häufigkeit von Schwindel bei Patienten im Alter von >75 Jahren etwas erhöht war.
• -Studienabbrüche in Folge unerwünschter Ereignisse waren ebenfalls vergleichbar für Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg–20 mg/25 mg (2%) und Placebo (3%).
• -Die am häufigsten bei der Behandlung mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid berichteten unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen (2,9%), Schwindelgefühl (1,9%) und Müdigkeit (1,0%).
• -Hydrochlorothiazid kann einen Volumenmangel verursachen oder verstärken, welcher zu Elektrolytstörungen führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Desweiteren wurde die Sicherheit von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg in klinischen Studien an 3'709 Patienten untersucht, die mit Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden.
• -In der folgenden Tabelle sind sowohl die unerwünschten Wirkungen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid aus klinischen Studien, PASS (Post-Authorisation Safety)-Studien und Spontanberichten als auch die unerwünschten Wirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid, basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen, zusammengefasst.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -MedDRA Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Olmesartanmedoxomil/ Hydrochlorothiazid Olmesartan Hydrochlorothiazid
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Speicheldrüsenentzündung Selten
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Aplastische Änämie Selten
• -Knochenmarksdepression Selten
• -Hämolytische Anämie Selten
• -Leukopenie Selten
• -Neutropenie/Agranulozytose Selten
• -Thrombozytopenie Gelegentlich Selten
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Gelegentlich Gelegentlich
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Anorexie Gelegentlich
• -Glukosurie Häufig
• -Hyperkalzämie Häufig
• -Hypercholesterinämie Gelegentlich Sehr häufig
• -Hyperglykämie Häufig
• -Hyperkaliämie Selten
• -Hypertriglyzeridämie Gelegentlich Häufig Sehr häufig
• -Hyperurikämie Gelegentlich Häufig Sehr häufig
• -Hypochlorämie Häufig
• -hyperchlorämische Alkalose Sehr selten
• -Hypokaliämie Häufig
• -Hypomagnesiämie Häufig
• -Hyponatriämie Häufig
• -Hyperamylasämie Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen Apathie Selten
• -Depressionen Selten
• -Unruhe Selten
• -Schlafstörungen Selten
• -Erkrankungen des Nervensystems Verwirrtheitszustände Häufig
• -Konvulsionen Selten
• -Bewusstseinsstörungen (wie z.B. Bewusstlosigkeit) Selten
• -Schwindelgefühl Häufig Häufig Häufig
• -Kopfschmerzen Häufig Häufig Selten
• -Appetitlosigkeit Gelegentlich
• -Parästhesien Selten
• -Lagerungsschwindel Gelegentlich
• -Schläfrigkeit Gelegentlich
• -Synkope Gelegentlich
• -Augenerkrankungen Verminderte Bildung von Tränenflüssigkeit Selten
• -Vorübergehendes verschwommenes Sehen Selten
• -Verschlechterung einer vorbestehenden Myopie Gelegentlich
• -Xanthopsie Selten
• -Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Schwindel Gelegentlich Gelegentlich Selten
• -Herzerkrankungen Angina pectoris Gelegentlich
• -Herzrhythmusstörungen Selten
• -Palpitationen Gelegentlich
• -Gefässerkrankungen Embolie Selten
• -Hypotonie Gelegentlich Selten
• -Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis) Selten
• -Orthostatische Hypotonie Gelegentlich Gelegentlich
• -Thrombose Selten
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bronchitis Häufig
• -Husten Gelegentlich Häufig
• -Dyspnoe Selten
• -Interstitielle Pneumonie Selten
• -Pharyngitis Häufig
• -Lungenödem Selten
• -Atemnot Gelegentlich
• -Rhinitis Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Abdominalschmerzen Gelegentlich Häufig Häufig
• -Verstopfung Häufig
• -Diarrhö Gelegentlich Häufig Häufig
• -Dyspepsie Gelegentlich Häufig
• -Magenverstimmung Häufig
• -Gastroenteritis Häufig
• -Meteorismus Häufig
• -Ãœbelkeit Gelegentlich Häufig Häufig
• -Pankreatitis Selten
• -Paralytischer Ileus Sehr selten
• -Erbrechen Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Sprue-ähnliche Enteropathie Sehr selten
• -Leber- und Gallenerkrankungen Akute Cholezystitis Selten
• -Gelbsucht (intrahepatischer cholestatischer Ikterus) Selten
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Allergische Dermatitis Gelegentlich
• -Anaphylaktische Hautreaktionen Selten
• -Angioneurotische Ödeme Selten Selten
• -Kutane Lupus erythematodesartige Reaktionen Selten
• -Ekzem Gelegentlich
• -Erythem Gelegentlich
• -Exanthem Gelegentlich
• -Photosensibilitätsreaktionen Gelegentlich
• -Pruritus Gelegentlich Gelegentlich
• -Purpura Gelegentlich
• -Hautausschlag Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes Selten
• -Toxische epidermale Nekrolyse Gelegentlich
• -Urtikaria Selten Gelegentlich Gelegentlich
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Gelegentlich Häufig
• -Arthritis Häufig
• -Rückenschmerzen Gelegentlich Häufig
• -Muskelspasmen Gelegentlich Selten
• -Muskelschwäche Selten
• -Myalgie Gelegentlich Gelegentlich
• -Schmerzen in den Extremitäten Gelegentlich
• -Parese Selten
• -Skelettschmerzen Häufig
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akutes Nierenversagen Selten Selten
• -Hämaturie Gelegentlich Häufig
• -Interstitielle Nephritis Selten
• -Niereninsuffizienz Selten
• -Nierenfunktionsstörungen Selten
• -Harnwegsinfektion Häufig
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Erektionsstörungen Gelegentlich Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Häufig Gelegentlich
• -Schmerzen im Brustkorb Häufig Häufig
• -Gesichtsödeme Gelegentlich
• -Müdigkeit Häufig Häufig
• -Fieber Selten
• -Grippeähnliche Symptome Häufig
• -Lethargie Selten
• -Unwohlsein Selten Gelegentlich
• -Schmerzen Häufig
• -Peripheres Ödem Häufig Häufig
• -Schwäche Gelegentlich
• -Untersuchungen Anstieg der Alanin-Aminotranferase Gelegentlich
• -Anstieg der Aspartat-Aminotranferase Gelegentlich
• -Erhöhung von Kalzium im Blut Gelegentlich
• -Erhöhung von Kreatinin im Blut Gelegentlich Selten Häufig
• -Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut Häufig
• -Erhöhung von Glukose im Blut Gelegentlich
• -Abnahme der Hämatokrit –Werte Selten
• -Abnahme der Hämoglobin-Werte Selten
• -Erhöhung der Lipide im Blut Gelegentlich
• -Erniedrigung von Kalium im Blut Gelegentlich
• -Erhöhung von Kalium im Blut Gelegentlich
• -Erhöhung von Harnstoff im Blut Gelegentlich Häufig Häufig
• -Anstieg von Harnstoff-Stickstoff im Blut Selten
• -Anstieg der Harnsäurespiegel Selten
• -Anstieg der Gammaglutamyltransferase Gelegentlich
• -Erhöhung von Leberenzymen Häufig
• +Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou plus rarement d'antagonistes de l'angiotensine II. De plus, les thiazidiques diminuent la clairance rénale du lithium, pouvant ainsi augmenter sa toxicité. En conséquence, l'association d'olmésartan médoxomil et de lithium n'est pas recommandée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si cette association est nécessaire, un contrôle strict de la lithiémie est recommandé.
• +Médicaments pouvant être influencés par un trouble de l'équilibre du potassium sérique
• +Une surveillance régulière du taux de potassium dans le sérum et de l'électrocardiogramme est recommandée lorsque Olmésartan Plus Sandoz est administré simultanément avec des médicaments dont l'effet est modifié par la teneur du sérum en potassium (par ex. glycosides digitaliques et antiarythmiques), voire avec les médicaments inducteurs de torsades de pointes dont la liste suit (y compris quelques antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes. La liste de ces médicaments est la suivante:
• +·Antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide).
• +·Antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).
• +·Certains antipsychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
• +·Autres médicaments (par ex. bépridil, cisapride, diphémanile, érythromycine en intraveineux, halofantrin, mizolastine, pentamidine, sparfloxazine, terfénadine, vincamine en intraveineux).
• +Glycosides digitaliques
• +Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie liée à l'administration de thiazidiques peuvent favoriser la survenue de troubles du rythme lié à la digitaline. L'olmésartan médoxomil n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.
• +Antidiabétiques (médicament administré par voie orale et insuline)
• +Le traitement par un thiazidique peut influencer la tolérance au glucose. Une adaptation de la dose de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +La metformine doit être utilisée avec prudence étant donné le risque d'acidose lactique pouvant être induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle qui a été rapportée lors de l'utilisation conjointe avec l'hydrochlorothiazide.
• +Bêtabloquants et diazoxide
• +Il existe un risque accru de survenue d'une hyperglycémie lors de l'administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris d'hydrochlorothiazide et de bêtabloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
• +Sympathomimétiques (par ex. noradrénaline)
• +L'effet des sympathomimétiques peut être diminué.
• +Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocurarine)
• +L'effet des myorelaxants non dépolarisants peut être augmenté par l'hydrochlorothiazide.
• +Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
• +Une adaptation de la dose d'uricosuriques peut être nécessaire, l'hydrochlorothiazide pouvant entraîner une augmentation du taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée d'un thiazidique peut entraîner une incidence accrue de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
• +Sels de calcium
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent entraîner une augmentation du taux sérique de calcium par diminution de l'élimination. Dans le cas où la prescription de préparation à base de calcium s'avère nécessaire, les taux sériques de calcium doivent être surveillés et la dose de calcium doit être adaptée aux résultats.
• +Amantadine
• +Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.
• +Substances cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
• +Les thiazidiques peuvent diminuer l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.
• +Anticoagulants
• +L'olmésartan médoxomil n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine. On n'a pas effectué d'études sur de potentielles interactions entre l'olmésartan médoxomil et les anticoagulants utilisés par voie orale acénocoumarol et phénprocoumone.
• +Méthyldopa
• +Il existe des rapports isolés d'anémie hémolytique lors de l'utilisation simultanée d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.
• +Ciclosporine
• +Le traitement simultané par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications à type de goutte.
• +L'utilisation simultanée d'olmésartan médoxomil et de pravastatine administrés à des sujets sains n'a eu aucune conséquence clinique significative sur la pharmacocinétique des deux composants.
• +L'olmésartan n'a montré in vitro aucun effet inhibiteur cliniquement significatif sur les enzymes du cytochrome-P-450 humains, 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a eu chez le rat aucun, voire un effet d'induction minima sur l'activité du cytochrome-P-450. C'est la raison pour laquelle aucune étude in vivo d'interaction avec des inhibiteurs et inducteurs connus du cytochrome-P-450 n'a été réalisée et aucune interaction cliniquement significative n'est attendue entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome-P-450 citées plus haut.
• +Grossesse/Allaitement
• +Utilisation pendant la grossesse
• +Olmésartan Plus Sandoz est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Olmésartan médoxomil
• +L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse. L'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est contre-indiquée aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +On ne dispose d'aucune donnée épidémiologique définitive sur le risque tératogène après l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse; un risque minime accru ne peut toutefois être éliminé. Même en l'absence de données épidémiologiques contrôlées concernant le risque des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, il existe peut-être des risques comparables pour cette classe de médicaments. Dans la mesure où une poursuite du traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II n'est pas jugée nécessaire, les patientes qui souhaitent prévoir une grossesse, doivent changer de médicament et prendre un autre traitement antihypertenseur possédant un profil de sécurité d'emploi approprié pour les femmes enceintes. En cas de grossesse déclarée, un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être immédiatement arrêté et, si nécessaire, remplacé par un autre traitement.
• +Dans l'espèce humaine, il est connu qu'un traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse entraîne des effets fÅ“totoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et des effets toxiques chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi la rubrique «Données précliniques»). En cas d'exposition à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer des examens échographiques de la fonction rénale et du crâne.
• +Les nouveau-nés qui ont été exposés in utero à des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés pour l'hypotension.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'expérience de l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les résultats des études animales sont insuffisants.
• +L'hydrochlorothiazide passe à travers le placenta. En se basant sur le mécanisme d'action pharmacologique, l'hydrochlorothiazide peut entraîner au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse un trouble de la perfusion fÅ“to-placentaire ainsi que des conséquences fÅ“tales et néonatales, par ex. ictère, trouble hydroélectrolytique et thrombocytopénie.
• +Utilisation pendant l'allaitement
• +Étant donné que l'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel et peut inhibiter la lactation, les femmes allaitantes doivent renoncer à son utilisation.
• +En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation d'Olmésartan Plus Sandoz au cours de l'allaitement, Olmésartan Plus Sandoz est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.
• +Les nourrissons de mère traitée par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être fréquemment surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant les conséquences sur la capacité à la conduite de véhicule et à l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Des effets indésirables possibles (vertiges, fatigue) peuvent également apparaître sous Olmésartan Plus Sandoz. C'est la raison pour laquelle la prudence est recommandée dans le trafic routier et lors du maniement de machines.
• +Effets indésirables
• +Dans des études cliniques au cours desquelles 1'155 patients ont été traités par des combinaisons d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5 mg ou de 20 mg/25 mg et 466 patients par placebo pendant une période allant jusqu'à 21 mois, la fréquence globale des effets indésirables sous traitement combiné était comparable à celle observée sous placebo. Cette fréquence était indépendante de l'âge (<65 ans contre ≥65 ans), du sexe ou de l'origine ethnique, même si la fréquence des sensations vertigineuses chez les patients âgés de plus de >75 ans était un peu plus élevée.
• +Les arrêts de traitement suite à des événements indésirables étaient également comparables sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg–20 mg/25 mg (2%) et sous placebo (3%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés sous olmésartan médoximil/hydrochlorothiazide, sont céphalées (2,9%), sensations vertigineuses (1,9%) et fatigue (1,0%).
• +L'hydrochlorothiazide peut entrainer ou renforcer une déplétion volémique pouvant troubler l'équilibre électrolytique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +De plus, l'innocuité de olmésartan médoximil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg a été recherchée dans des études cliniques menées chez 3'709 patients qui ont été traités par l'olmésartan médoxomil en association à l'hydrochlorothiazide.
• +Les tableaux suivants résument tant les effets indésirables d'olmésartan médoximil/hydrochlorothiazide provenant des études cliniques, des études PASS (Post-Authorisation Safety) et des rapports spontanés que les effets indésirables des substances seules, olmésartan médoximil et hydrochlorothiazide, sur la base de leurs profils de sécurité connus.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000); très rare (<1/10'000).
• +MedDRA Classes de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• +Olmésartan médoxomil/ hydrochlorothiazide Olmésartan Hydrochlorothiazide
• +Infections et infestations Sialadénite Rare
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie aplasique Rare
• +Dépression médullaire Rare
• +Anémie hémolytique Rare
• +Leucopénie Rare
• +Neutropénie/agranulocytose Rare
• +Thrombocytopénie Occasionnel Rare
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Occasionnel Occasionnel
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Occasionnel
• +Glucosurie Fréquent
• +Hypercalcémie Fréquent
• +Hypercholestérolémie Occasionnel Très fréquent
• +Hyperglycémie Fréquent
• +Hyperkaliémie Rare
• +Hypertriglycéridémie Occasionnel Fréquent Très fréquent
• +Hyperuricémie Occasionnel Fréquent Très fréquent
• +Hypochlorémie Fréquent
• +Alcalose hyperchlorémique Très rare
• +Hypocaliémie Fréquent
• +Hypomagnésémie Fréquent
• +Hyponatrémie Fréquent
• +Hyperamylasémie Fréquent
• +Affections psychiatriques Apathie Rare
• +Dépressions Rare
• +Agitation Rare
• +Troubles du sommeil Rare
• +Affections du système nerveux Confusion Fréquent
• +Convulsions Rare
• +Troubles de la conscience (par ex. perte de conscience) Rare
• +Sensations vertigineuses Fréquent Fréquent Fréquent
• +Céphalées Fréquent Fréquent Rare
• +Perte de l'appétit Occasionnel
• +Paresthésies Rare
• +Vertige paroxystique positionnel bénin Occasionnel
• +Somnolence Occasionnel
• +Syncope Occasionnel
• +Affections oculaires Réduction de la sécrétion de liquide lacrymal Rare
• +Vision passagèrement floue Rare
• +Dégradation d'une myopie existante Occasionnel
• +Xanthopsie Rare
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Sensations vertigineuses Occasionnel Occasionnel Rare
• +Affections cardiaques Angor Occasionnel
• +Troubles du rythme cardiaque Rare
• +Palpitations Occasionnel
• +Affections vasculaires Embolie Rare
• +Hypotension Occasionnel Rare
• +Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée) Rare
• +Hypotension orthostatique Occasionnel Occasionnel
• +Thrombose Rare
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bronchite Fréquent
• +Toux Occasionnel Fréquent
• +Dsypnée Rare
• +Pneumonie interstitielle Rare
• +Pharyngite Fréquent
• +Å’dème pulmonaire Rare
• +Détresse respiratoire Occasionnel
• +Rhinite Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Douleurs abdominales Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Constipation Fréquent
• +Diarrhée Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Dyspepsie Occasionnel Fréquent
• +Indigestion Fréquent
• +Gastroentérite Fréquent
• +Météorisme Fréquent
• +Nausées Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Pancréatite Rare
• +Iléus paralytique Très rare
• +Vomissements Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Entéropathie apparentée à la sprue Très rare
• +Affections hépatobiliaires Cholécystite aiguë Rare
• +Jaunisse (ictère cholestatique intra hépatique) Rare
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite atopique Occasionnel
• +Réactions cutanées anaphylactique Rare
• +Å’dèmes angioneurotiques Rare Rare
• +Réactions de type lupus érythémateux cutané Rare
• +Eczéma Occasionnel
• +Érythème Occasionnel
• +Exanthème Occasionnel
• +Réactions de photosensibilisation Occasionnel
• +Prurit Occasionnel Occasionnel
• +Purpura Occasionnel
• +Eruption cutanée Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Réactivation d'un lupus érythémateux cutané Rare
• +Nécrolyse épidermique toxique Occasionnel
• +Urticaire Rare Occasionnel Occasionnel
• +Affections musculosquelettiques et systémiques Arthralgie Occasionnel Fréquent
• +Arthrite Fréquent
• +Douleurs dorsales Occasionnel Fréquent
• +Spasmes musculaires Occasionnel Rare
• +Faiblesse musculaire Rare
• +Myalgie Occasionnel Occasionnel
• +Douleurs dans les extrémités Occasionnel
• +Parésie Rare
• +Douleurs au niveau du squelette Fréquent
• +Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë Rare Rare
• +Hématurie Occasionnel Fréquent
• +Néphrite interstitielle Rare
• +Insuffisance rénale Rare
• +Troubles de la fonction rénale Rare
• +Infections des voies urinaires Fréquent
• +Affections des organes de reproduction et du sein Dysfonction érectile Occasionnel Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fréquent Occasionnel
• +Douleurs thoraciques Fréquent Fréquent
• +Å’dèmes faciaux Occasionnel
• +Fatigue Fréquent Fréquent
• +Fièvre Rare
• +Symptômes de type grippal Fréquent
• +Léthargie Rare
• +Sensation générale de malaise Rare Occasionnel
• +Douleurs Fréquent
• +Å’dème périphérique Fréquent Fréquent
• +Faiblesse Occasionnel
• +Investigations Augmentation de l'alanine-aminotransférase Occasionnel
• +Augmentation de l'asparte-aminotransférase Occasionnel
• +Augmentation du calcium sanguin Occasionnel
• +Augmentation de la créatinine sanguine Occasionnel Rare Fréquent
• +Augmentation de la créatine-phosphokinase sanguine Fréquent
• +Augmentation de la glycémie Occasionnel
• +Diminution des taux d'hématocrite Rare
• +Diminution des taux d'hémoglobine Rare
• +Augmentation des lipides sanguins Occasionnel
• +Diminution de la kaliémie Occasionnel
• +Augmentation de la kaliémie Occasionnel
• +Augmentation de l'urémie Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Augmentation des taux d'urée et d'azote sanguins Rare
• +Augmentation de l'uricémie Rare
• +Augmentation des gamma-glutamyltransférases Occasionnel
• +Augmentation des enzymes hépatiques Fréquent
• -Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet.
• -Ãœberdosierung
• -Zur Auswirkung einer Ãœberdosierung mit Olmesartan Plus Sandoz oder deren Behandlung liegen keine spezifischen Informationen vor. Der Patient sollte eng überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der Zeit seit der Einnahme und der Schwere der Symptome ab. Empfohlene Massnahmen sind u.a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder eine Magenspülung. Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Ãœberdosierung von Nutzen sein. Serumelektrolyte und -kreatinin sollten häufig überprüft werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubstitution vorgenommen werden.
• -Die wahrscheinlichsten Symptome einer Olmesartan-Ãœberdosierung sind Hypotonie und Tachykardie; ebenso könnte eine Bradykardie auftreten. Eine Ãœberdosierung mit Hydrochlorothiazid ist mit einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und einer Dehydrierung infolge exzessiver Diurese verbunden. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer Ãœberdosierung sind Ãœbelkeit und Schläfrigkeit. Hypokalämie kann zu Muskelkrämpfen führen und/oder Herzrhythmusstörungen verstärken, die im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftreten.
• -Es liegen keine Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: C09DA08
• -Pharmakotherapeutische Gruppe
• -Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika
• -Wirkmechanismus/pharmakodynamische Wirkungen
• -Olmesartan Plus Sandoz ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Rezeptor-Antagonisten, Olmesartanmedoxomil, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein.
• -Eine 1-mal tägliche Gabe von Olmesartan Plus Sandoz erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls.
• -Olmesartanmedoxomil
• -Wirkungsmechanismus
• -Olmesartanmedoxomil ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es ist davon auszugehen, dass alle Wirkungen von Angiotensin II, die über den AT1-Rezeptor vermittelt werden, unabhängig vom Ursprung oder Syntheseweg von Angiotensin II, blockiert werden.
• -Der selektive Antagonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptors führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin-I- und -II-Konzentrationen sowie zu einer geringen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
• -Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit
• -Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks über den Rezeptortyp 1 (AT1).
• -Bei Hypertonie bewirkt Olmesartanmedoxomil eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie ergeben.
• -Eine 1-mal tägliche Gabe von Olmesartanmedoxomil erzielt eine wirksame und gleichmässige Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls. Die Einmalgabe führte zu einer ähnlichen Blutdrucksenkung wie die gleiche tägliche Gesamtdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.
• -Bei kontinuierlicher Behandlung werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2 Wochen Behandlung beobachtet wird.
• -Die Wirkung von Olmesartanmedoxomil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch unbekannt.
• -In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) wurde bei 4'447 Patienten mit Typ-2-Diabetes, Normoalbuminurie und mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht, ob die Behandlung mit Olmesartan das Auftreten einer Mikroalbuminurie verzögern kann.
• -Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• -Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten einer Mikroalbuminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2% (178 von 2'160) der Patienten in der Olmesartan-Gruppe und 9,8% (210 von 2'139) der Patienten in der Placebo-Gruppe entwickelten eine Mikroalbuminurie.
• -Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Ereignisse bei 96 Patienten (4,3%) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2%) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Behandlung mit Placebo (15 Patienten (0,7%) vs. 3 Patienten (0,1%)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0,6%) vs. 8 Patienten (0,4%)), nicht-tödlichen Myokardinfarkt (17 Patienten (0,8%) vs. 26 (1,2%)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0,5%) vs. 12 Patienten (0,5%)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1,2%) vs. 15 Patienten (0,7%)), was vor allem durch eine höhere Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Ereignissen bedingt ist.
• -In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse bei 577 randomisierten japanischen und chinesischen Typ-2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht.
• -Während einer medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschliesslich ACE-Hemmern.
• -Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Kreatinin, terminaler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Gruppe (41,1%) und bei 129 Patienten (45,4%) der Placebo-Gruppe (HR: 0,97 (95% CI 0,75 bis 1,24); p-Wert 0,791) auf.
• -Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2%) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7%) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5%) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1%) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7%) vs. 20 (7,0%), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2,8%) vs. 11 (3,9%) und nicht-tödlichen Myokardinfarkt 3 (1,1%) vs. 7 (2,5%).
• -Hydrochlorothiazid
• -Wirkungsmechanismus
• -Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung der Thiazid-Diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die Elektrolytreabsorption in den Nierentubuli, wobei sie die Natrium- und Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmass erhöhen. Die diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids verringert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bikarbonatverlust im Urin und senkt den Serumkaliumspiegel. Durch die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Olmesartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusammenhang steht.
• -Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit
• -Mit Hydrochlorothiazid setzt die Diurese nach ca. 2 Stunden ein und der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht, wobei die Wirkung etwa 6–12 Stunden anhält.
• -Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeit-Behandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und Morbidität verringert.
• -Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
• -Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid
• -Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit
• -Die Kombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid führt zu additiven Blutdrucksenkungen, die im Allgemeinen in Abhängigkeit von der Dosierung jedes einzelnen Wirkstoffs ansteigen. In gepoolten placebokontrollierten Studien bewirkte die Einnahme von 20 mg/12,5 mg und 20 mg/25 mg Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid durchschnittliche Placebo-bereinigte systolische/diastolische Blutdrucksenkungen zwischen 12/7 und 16/9 mmHg.
• -Bei Patienten, deren Blutdruck unter Monotherapie mit 20 mg Olmesartanmedoxomil nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, zeigte die zusätzliche Einnahme von 12,5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid eine weitere Senkung des 24-stündigen systolischen und diastolischen Blutdrucks um 7/5 mmHg bzw. 12/7 mmHg, ermittelt mittels ambulanter 24-Stunden-Blutdruckmessungen. Die zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks, 24 Stunden nach der letzten Tabletteneinnahme, verglichen mit dem Ausgangswert, betrug 11/10 mmHg bzw. 16/11 mmHg.
• -Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid blieb in der Langzeitbehandlung (1 Jahr) erhalten. Das Absetzen von Olmesartanmedoxomil, mit oder ohne gleichzeitiger Hydrochlorothiazid-Therapie, führt nicht zu einer Rebound-Hypertonie.
• -Die fixen Kombinationen von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg und 40 mg/25 mg wurden in 3 Studien an 1'482 hypertensiven Patienten geprüft.
• -Eine doppelblinde Studie an Patienten mit essentieller Hypertonie bewertete die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg im Vergleich zur Monotherapie mit 40 mg Olmesartanmedoxomil. Primärparameter für die Wirksamkeit war die durchschnittliche Reduktion des diastolischen Blutdrucks im Sitzen. Nach 8 Wochen Behandlung wurde der systolische/diastolische Blutdruck in der Gruppe, die die Kombination erhielt, um 31,9/18,9 mmHg gesenkt, im Vergleich zu 26,5/15,8 mmHg in der Gruppe, die die Monotherapie erhielt (p <0,0001).
• -In einer doppelblinden, aber nicht kontrolliert durchgeführten zweiten Phase dieser Studie führte die Titration von Olmesartanmedoxomil 40 mg auf Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg sowie von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg auf Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg bei Patienten, die auf die bisherige Therapie nicht ausreichend angesprochen hatten zu einer weiteren relevanten Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks.
• -Eine zweite doppelblinde randomisierte placebokontrollierte Studie bewertete die Wirksamkeit einer zusätzlichen Anwendung von Hydrochlorothiazid bei Patienten, deren Blutdruck durch eine achtwöchige Monotherapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg nicht ausreichend kontrolliert werden konnte. Die Patienten erhielten für weitere 8 Wochen nur Olmesartanmedoxomil 40 mg oder sie bekamen zusätzlich 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid. Eine vierte Gruppe bekam Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg.
• -Der Zusatz von 12,5 mg oder 25 mg Hydrochlorothiazid führte im Vergleich zur Behandlung mit Olmesartanmedoxomil 40 mg alleine zu einer weiteren Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001) bzw. 7,4/5,3 mmHg (p <0,0001).
• -Ein Vergleich zwischen Patienten, die Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/12,5 mg bzw. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/12,5 mg erhielten, zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Senkung des systolischen Blutdrucks zugunsten der höheren Dosiskombination von 2,6 mmHg (p=0,0255). Bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks wurde ein Unterschied von 0,9 mmHg beobachtet. Ambulante Blutdrucküberwachungen, basierend auf den mittleren Veränderungen der diastolischen und systolischen Blutdruckwerte über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht bestätigten die Ergebnisse der konventionellen Blutdruckmessungen.
• -Eine weitere doppelblinde randomisierte Studie verglich die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg und Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg bei Patienten, deren Blutdruck nach einer achtwöchigen Therapie mit Olmesartanmedoxomil 40 mg nicht ausreichend kontrolliert war.
• -Nach 8 Wochen Kombinationstherapie war der systolische/diastolische Blutdruck gegenüber dem Ausgangswert in der mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid
• -20 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17,1/10,5 mmHg und in der mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg behandelten Gruppe um 17,4/11,2 mmHg signifikant reduziert. Der Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen war bei konventioneller Blutdruckmessung nicht statistisch signifikant, was mit der bekannten flachen Dosis-Wirkungs-Beziehung von Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten wie Olmesartanmedoxomil erklärt werden kann.
• -Jedoch wurde mittels ambulanter Blutdrucküberwachung ein klinisch bedeutsamer und statistisch signifikanter Unterschied im diastolischen und systolischen Blutdruck über 24 Stunden, bei Tag und bei Nacht zugunsten von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 40 mg/25 mg gegenüber Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid 20 mg/25 mg beobachtet.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes vergleichbar.
• -Weitere Informationen
• -In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
• -Die «ONTARGET»–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die «VA NEPHRON-D»-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
• -Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
• -Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -In der «ALTITUDE»-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
• -Pharmakokinetik
• -Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.
• -Fixe Dosiskombination
• -Nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid 1,5–2 Stunden.
• -Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ist um etwa 20% vermindert, wenn es zusammen mit Olmesartanmedoxomil verabreicht wird; diese mässige Verminderung hat jedoch keine klinische Relevanz. Die Kinetik von Olmesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.
• +Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés en relation chronologique avec la prise d'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Surdosage
• +On ne dispose d'aucune information spécifique concernant un surdosage avec Olmésartan Plus Sandoz ni sur son traitement. Le patient devra faire l'objet d'une surveillance étroite. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Le traitement dépend du temps écoulé depuis la prise des comprimés et de la gravité des symptômes. Les mesures thérapeutiques recommandées sont notamment la provocation de vomissements et/ou un lavage gastrique. L'utilisation de charbon actif peut être utile dans le traitement d'un surdosage. Les taux sériques d'électrolytes et le taux de créatinine doivent être vérifiés fréquemment. En cas de survenue d'une hypotension, les patients doivent être mis en décubitus dorsal et un traitement hydroélectrolytique volumique de substitution sera entrepris rapidement.
• +Les symptômes les plus probables d'un surdosage en olmésartan sont une hypotension et une tachycardie; de même, une bradycardie peut survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide est lié à une perte d'électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une déshydratation à la suite d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont la nausée et la somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des crampes musculaires et/ou aggraver des troubles du rythme cardiaque qui surviennent en relation avec l'administration simultanée de glycosides digitaliques ou de certains antiarythmiques.
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: C09DA08
• +Groupe pharmacothérapeutique
• +Antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et diurétique
• +Mécanisme d'action/Effet pharmacodynamique
• +Olmésartan Plus Sandoz est la combinaison d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'olmésartan médoxomil, et d'un thiazidique, l'hydrochlorothiazide. La combinaison de ces substances montre un effet antihypertenseur additif, la tension artérielle étant diminuée plus fortement que par chacun des composants administré seul.
• +L'administration une fois par jour d'Olmésartan Plus Sandoz permet d'obtenir une baisse efficace et équilibrée de la tension artérielle pendant un intervalle de dose de 24 heures.
• +Olmésartan médoxomil
• +Mécanisme d'action
• +L'olmésartan médoxomil est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (Type AT1) sélectif, actif par voie orale. On suppose donc que tous les effets de l'angiotensine II médiés par le récepteur AT1 sont bloqués indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II.
• +L'antagonisme sélectif vis-à-vis des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) entraîne une augmentation du taux plasmatique de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, ainsi qu'une diminution limitée des concentrations plasmatiques d'aldostérone.
• +Pharmacodynamie/Efficacité clinique
• +L'angiotensine II est l'hormone vasoactive primaire du système rénine-angiotensine-aldostérone. Elle joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle sur le récepteur de type 1 (AT1).
• +Dans l'hypertension, l'olmésartan médoxomil entraîne une baisse dose dépendante durable de la tension artérielle. On ne dispose d'aucun indice en faveur d'une hypotension liée à la première dose, d'une tachyphylaxie au cours d'un traitement prolongé ni d'une hypertension artérielle de rebond après la fin du traitement.
• +Une administration d'olmésartan médoxomil une fois par jour permet d'obtenir une baisse efficace et régulière de la tension artérielle pendant l'intervalle de dose de 24 heures. Une administration unique entraîne une baisse identique à la dose totale quotidienne répartie en deux prises séparées.
• +Pendant un traitement continu, les baisses tensionnelles maximales sont atteintes dans un délai de 8 semaines après le début du traitement, une part considérable de l'effet hypotenseur étant déjà observé après 2 semaines de traitement.
• +L'effet de l'olmésartan médoxomil sur la morbi-mortalité reste inconnu à ce jour.
• +L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
• +Durant la période médiane d'observation de 3,2 années, les patients recevaient soit olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur d'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8,2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9,8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
• +Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4,3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4,2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0,7%) vs 3 patients (0,1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0,6%) vs 8 patients (0,4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0,8%) vs 26 (1,2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0,5%) vs 12 patients (0,5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1,2%) vs 15 patients (0,7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
• +L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets d'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
• +Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
• +Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41,1%) et chez 129 patients (45,4%) du groupe sous placebo (HR: 0,97 (IC à 95% 0,75 à 1,24); p = 0,791).
• +Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités avec olmésartan (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3,5%) sous olmésartan vs 3 patients (1,1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6,7%) vs 20 (7,0%), AVC non mortels 8 (2,8%) vs 11 patients (3,9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1,1%) vs 7 (2,5%).
• +Hydrochlorothiazide
• +Mécanisme d'action
• +L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques modifient la résorption des électrolytes dans les tubules rénaux, augmentant de façon pratiquement identique l'élimination du chlore et du sodium. L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et, par conséquent, la perte urinaire en potassium et en bicarbonates et diminue le taux sérique de potassium (kaliémie). L'administration simultanée d'olmésartan médoxomil peut combattre la perte en potassium liée à ce diurétique par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
• +Pharmacodynamie/Efficacité clinique
• +La diurèse sous hydrochlorothiazide commence au bout de 2 heures environ et l'effet maximal est atteint après 4 heures environ, l'effet se maintenant pendant 6–12 heures environ.
• +Des études épidémiologiques ont montré que le traitement prolongé par l'hydrochlorothiazide diminuait le risque de morbi-mortalité cardio-vasculaire.
• +Efficacité clinique et innocuité
• +Combinaison de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide
• +Pharmacodynamique/Efficacité clinique
• +La combinaison d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide entraîne des baisses tensionnelles additives, qui en général s'additionnent en fonction des doses de chaque principe actif individuel. Dans des études poolées contrôlées contre placebo, la prise de 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide entraîne, comparativement au placebo, des baisses tensionnelles systoliques/diastoliques moyennes entre 12/7 et 16/9 mmHg.
• +Chez les patients dont la tension artérielle sous monothérapie ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante par 20 mg olmésartan médoxomil, on a montré que la prise supplémentaire de 12,5 mg et 25 mg hydrochlorothiazide entraîne une baisse complémentaire de la tension artérielle systolique et diastolique sur 24 heures de 7/5 mmHg, voire 12/7 mmHg, la mesure de la tension artérielle étant réalisée en ambulatoire sur 24 heures. La baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique, 24 heures après la dernière prise de comprimés comparée à la valeur initiale a atteint 11/10 mmHg, voire 16/11 mmHg.
• +L'efficacité du traitement par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été maintenue au cours d'un traitement à long terme d'un an. L'arrêt de l'olmésartan médoxomil, avec ou sans traitement simultané par hydrochlorothiazide n'a pas entraîné d'hypertension de rebond.
• +Les combinaisons fixes de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg et 40 mg/25 mg ont été examinées dans 3 études chez 1'482 patients hypertendus.
• +Une étude en double aveugle réalisée chez des patients présentant une hypertension artérielle essentielle a évalué l'efficacité du traitement combiné par Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg comparé à une monothérapie de 40 mg d'olmésartan médoxomil. Le paramètre principal d'efficacité était la réduction moyenne de la de la tension artérielle diastolique en position assise. Après 8 semaines de traitement, la tension artérielle systolique/diastolique dans le groupe qui avait reçu la combinaison a diminué de 31,9/18,9 mmHg comparativement à 26,5/15,8 mmHg dans le groupe sous monothérapie (p<0,0001).
• +Dans une étude en double aveugle, mais non contrôlée, une deuxième phase comportait la titration de olmésartan médoxomil 40 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg ainsi que de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg vers olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez des patients qui n'avaient pas répondu de façon satisfaisante au traitement instauré jusqu'à présent. Cette titration a entraîné une baisse supplémentaire significative de la tension systolique/diastolique.
• +Une deuxième étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo a évalué l'efficacité d'une utilisation supplémentaire d'hydrochlorothiazide chez les patients dont la tension artérielle, malgré une monothérapie de 8 semaines avec olmésartan médoxomil 40 mg ne pouvait pas être contrôlée de façon satisfaisante. Les patients ont reçu pendant 8 semaines supplémentaires uniquement olmésartan médoxomil 40 mg ou bien en supplément 12,5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide. Un quatrième groupe a reçu olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg.
• +L'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a entraîné, comparativement au traitement par olmésartan médoxomil 40 mg administré seul, une baisse supplémentaire de la tension artérielle systolique/diastolique de 5,2/3,4 mmHg (p <0,0001), voire 7,4/5,3 mmHg (p <0,0001).
• +Une comparaison entre des patients qui avaient reçu olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg ou olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/12,5 mg a montré une différence statistiquement significative concernant la baisse de la tension artérielle systolique de 2.6 mmHg grâce à la combinaison de dose plus élevée (p=0,0255). Lors de la baisse de la tension artérielle diastolique, on a observé une différence de 0,9 mmHg. Une surveillance ambulatoire basée sur les modifications moyennes des valeurs tensionnelles diastoliques et systoliques pendant 24 heures, réalisée le jour et la nuit, a confirmé les résultats des mesures tensionnelles classiques.
• +Une autre étude randomisée en double aveugle a comparé l'efficacité du traitement combiné par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg et olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg chez les patients dont la tension artérielle n'était pas contrôlée de façon satisfaisante après un traitement de 8 semaines avec olmésartan médoxomil 40 mg.
• +Après huit semaines de traitement combiné, la tension systolique/diastolique était significativement réduite comparativement aux chiffres initiaux dans le groupe traité avec olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg de 17,1/10,5 mmHg et dans le groupe traité avec olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg de 17,4/11,2 mmHg. La différence entre les deux groupes de traitements n'était pas statistiquement significative sur la mesure tensionnelle classique, ce qui peut s'expliquer par la relation dose-efficacité linéaire des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II comme l'olmésartan médoxomil.
• +Toutefois, à l'aide d'une surveillance de la tension artérielle réalisée en ambulatoire, une différence clinique nette et statistiquement significative a été observée sur la tension diastolique systolique mesurée sur 24 heures, le jour et la nuit, grâce à olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 40 mg/25 mg comparativement à olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/25 mg.
• +L'effet hypotenseur de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide était indépendant de l'âge et du sexe des patients et comparable chez les patients diabétiques ou non.
• +Informations supplémentaires
• +L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
• +L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
• +Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
• +C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
• +L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).
• +Pharmacocinétique
• +On n'a pas observé de différence significative de la pharmacocinétique de l'olmésartan en fonction du sexe.
• +Combinaison à dose fixe
• +Après administration orale combinée d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide était observé en moyenne 1,5–2 heures après la prise.
• +La biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% lors d'une administration conjointe avec l'olmésartan médoxomil; cette diminution modérée n'a toutefois aucune signification clinique. La cinétique de l'olmésartan médoxomil n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide.
• -Olmesartanmedoxomil
• -Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder in den Exkrementen gefunden.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25,6%.
• -Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen annähernd linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.
• -Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
• -Hydrochlorothiazid
• -Bei oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 70%. Veränderungen in der Absorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Absorption vermindert.
• -Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma durchschnittlich nach 2h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
• +Olmésartan médoxomil
• +L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles.
• +La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25.6%.
• +La concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne de l'olmésartan est atteinte dans un délai d'environ 2 heures après administration orale d'olmésartan médoxomil et les concentrations plasmatiques d'olmésartan augmentent de façon quasi linéaire avec l'augmentation des doses individuelles par voie orale jusqu'à environ 80 mg.
• +L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien au cours qu'en dehors des repas.
• +Hydrochlorothiazide
• +Administré par voie orale, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide atteint environ 70%. Des modifications de l'absorption à la suite d'un jeûne ou de la prise de nourriture sont faiblement pertinentes sur le plan clinique. En cas d'insuffisance cardiaque, l'absorption est diminuée.
• +Après administration orale d'une dose unique, des concentrations moyennes maximales dans le plasma ont été atteintes au bout de deux heures en moyenne. Dans l'intervalle de dose thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• -Olmesartanmedoxomil
• -Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99,7%) gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist unwesentlich. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16–29 l).
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,83–1,14 l/kg.
• -Metabolismus und Elimination
• -Olmesartanmedoxomil
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10–16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus grösste Teil innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein grosser Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (CV 19%) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Die renale Clearance betrug etwa 0,5–0,7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
• -Hydrochlorothiazid
• -Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250–300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10–15 Stunden.
• -Pharmakokinetik bei besonderen Gruppen
• -Ältere Patienten
• -Olmesartanmedoxomil
• -Bei Hochdruckpatienten war die AUC von Olmesartan im Steady State bei älteren Patienten (65–75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht, bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Hydrochlorothiazid
• -Daten in begrenzter Menge deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden vermindert ist.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Olmesartanmedoxomil
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. starker Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird Olmesartanmedoxomil nicht empfohlen.
• -Hydrochlorothiazid
• -Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert.
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -Olmesartanmedoxomil
• -Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% und 65% höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41%. Nach wiederholter Gabe lagen die mittleren AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ebenfalls um 65% höher als bei der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Olmesartan waren zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Personen vergleichbar. Für Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen; die maximale Dosierung sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• -Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hydrochlorothiazid
• -Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.
• -Präklinische Daten
• -Das toxische Potential von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe der Kombination von Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten an Ratten und Hunden untersucht.
• -Das toxikologische Targetorgan war die Niere. Die Kombination Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid rief funktionelle Nierenveränderungen (Anstiege von Serum-Harnstoff-N und Serum-Kreatinin) hervor. Bei hohen Dosierungen wurden bei Ratten und Hunden tubuläre De- und Regenerationen in der Niere ausgelöst, vermutlich über eine Änderung der renalen Hämodynamik (reduzierte Nierenperfusion als Konsequenz der Hypotonie mit tubulärer Hypoxie und tubulärer Zelldegeneration). Ausserdem rief die Olmesartanmedoxomil/Hyrochlorothiazid-Kombination einen Abfall der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit) sowie eine Abnahme des Herzgewichts hervor. Diese Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Olmesartanmedoxomil ausgelöst zu werden und treten auch bei anderen AT1-Rezeptor-Antagonisten und bei ACE-Hemmern auf. Die Relevanz dieser Befunde für die Anwendung therapeutischer Dosierungen der Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombination beim Menschen ist unklar.
• -Es ergaben sich keine Hinweise auf eine relevante genotoxische Aktivität unter klinischen Bedingungen. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid in einem Verhältnis von 20:12,5 waren im Bakterial Reverse Mutation Test bis zu der maximal empfohlenen Plattenkonzentration für Standarduntersuchungen negativ. Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid wurden einzeln und in Kombinationsverhältnissen von 40:12,5, 20:12,5 und 10:12,5 im in vitro Chinese Hamster Lung Chromosomal Aberration Assay auf clastogene Aktivität untersucht. Wie erwartet, wurde ein positives Ergebnis für jeden einzelnen Bestandteil und jedes Kombinationsverhältnis beobachtet. Jedoch wurde bei keinem Kombinationsverhältnis ein Synergismus in der clastogenen Aktivität zwischen Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid beobachtet. Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid, in einem Verhältnis von 20:12,5 oral verabreicht, erbrachte im in vitro Mouse Bone Marrow Erythrocyte Micronucleus Assay bis zu einer Dosierung von 1'935/1'209 mg/kg negative Ergebnisse.
• -Das karzinogene Potential der Kombination von Olmesartammedoxomil und Hydrochlorothiazid wurde nicht untersucht, da es keinen Hinweis auf relevante karzinogene Effekte der beiden einzelnen Bestandteile unter den Bedingungen der klinischen Anwendung gibt.
• -Es ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität bei Mäusen oder Ratten, die mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden. Wie bei dieser Stoffklasse erwartet, wurde bei Ratten Fetotoxizität (signifikant vermindertes fetales Körpergewicht) beobachtet, wenn sie während der Trächtigkeit mit Olmesartanmedoxomil/Hydrochlorothiazid-Kombinationen behandelt wurden (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• -65935 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg
• -Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Olmesartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg
• -Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg
• -Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Olmesartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg
• -Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• -August 2015
• +Olmésartan médoxomil
• +L'olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99.7%), toutefois, le risque d'interaction cliniquement significative est faible entre l'olmésartan et d'autres médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques administrés simultanément (ce qui a été également confirmé par l'absence d'une interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La liaison de l'olmésartan aux cellules sanguines est peu importante. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16–29 l).
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0,83–1,14 l/kg.
• +Métabolisme et élimination
• +Olmésartan médoxomil
• +Après administration d'une dose unique par voie orale d'olmésartan médoxomil marquée au 14C, 10–16% de la radioactivité apportée sont éliminés dans les urines (la plus forte partie dans un délai de 24 heures après l'administration); le reste de la radioactivité recueillie a été éliminé dans les selles. En partant de la biodisponibilité systémique mesurée à 25,6% on peut en déduire que l'olmésartan résorbé est éliminé aussi bien par voie rénale (env. 40%) que par voie hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucune forme intacte d'olmésartan médoxomil ni de chaîne latérale de médoxomil n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétas. Aucun métabolite supplémentaire significatif n'a été mis en évidence. La réabsorption enté-rohépatique de l'olmésartan est minime. Étant donné qu'une grande partie de l'olmésartan est éliminée par les voies biliaires, l'utilisation du médicament chez les patients présentant une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +La demi-vie terminale d'élimination de l'olmésartan oscille entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation supplémentaire n'est mise en évidence après 14 jours de prises répétées. La clairance plasmatique totale est en général de 1,3 l/h (CV 19%) et était relativement faible comparativement à la circulation hépatique (env. 90 l/h). La clairance rénale était de 0,5–0,7 l/h indépendamment de la dose administrée.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangéé. La clairance rénale atteint 250–300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10–15 heures.
• +Pharmacocinétique dans des groupes particuliers
• +Patients âgés
• +Olmésartan médoxomil
• +Chez les patients hypertendus, l'ASC (aire sous la courbe) de l'olmésartan mesurée à l'état d'équilibre chez des patients âgés (65–75 ans) était augmentée de 35% environ comparativement à un groupe de sujets plus jeunes et chez des patients très âgés (≥75 ans) d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hydrochlorothiazide
• +Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide aussi bien chez des patients sains que chez les patients âgés hypertendus est diminuée comparativement à des sujets jeunes.
• +Limitation de la fonction rénale
• +Olmésartan médoxomil
• +Chez des patients qui présentent une limitation de la fonction rénale d'intensité légère, modérée, voire importante, l'ASC augmente au stade du plateau comparativement à un groupe témoin de sujets sains, respectivement de 62%, 82% ou 179% (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). L'olmésartan médoxomil n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +Hydrochlorothiazide
• +Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
• +Limitation de la fonction hépatique
• +Olmésartan médoxomil
• +Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC pour l'olmésartan chez les patients qui présentent une forme légère, voire moyenne d'insuffisance hépatique sont augmentées respectivement de 6% et 65% par rapport au groupe témoin de sujets sains. Deux heures après l'administration, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC moyenne d'olmésartan est encore augmentée de 65% par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) d'olmésartan étaient comparables chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez des sujets sains. Pour les patients en insuffisance hépatique d'intensité modérée ou sévère, une dose de départ de 10 mg d'olmésartan médoxomil administrée une fois par jour est recommandée; la posologie maximale de 20 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +On ne dispose d'aucune étude sur l'olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Hydrochlorothiazide
• +Une insuffisance hépatique n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.
• +Données précliniques
• +Le potentiel toxique de olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été évalué dans des études de toxicité après administration orale répétée de la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide administrée à des rats et des chiens pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
• +L'organe cible sur le plan toxicologique était le rein. La combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a entraîné des modifications rénales fonctionnelles (augmentation de l'azotémie et de la créatinine sérique). À doses élevées, des dégénérescences et des régénérations tubulaires ont été déclenchées chez le rat et le chien, probablement liées à une modification de l'hémodynamique rénale (réduction de la perfusion rénale comme conséquence de l'hypotension avec hypoxie tubulaire et dégénérescence des cellules tubulaires). De plus, la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a entraîné une chute des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), ainsi qu'une chute du poids du cÅ“ur. Ces effets semblent avoir été déclenchés par les effets pharmacologiques de doses élevées d'olmésartan médoxomil et sont survenus aussi avec d'autres antagonistes des récepteurs AT1 ainsi qu'avec un inhibiteur de l'ECA. La pertinence de ces résultats de la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide ne semble pas être applicable à l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.
• +On n'a relevé aucun indice d'activité génotoxique significative dans les conditions cliniques. La combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide dans un rapport de 20/12,5 a montré des résultats négatifs dans le test de mutation inverse bactérienne jusqu'à la concentration en boîte de Pétri maximale recommandée. L'activité clastogène de l'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide a été étudiée individuellement et dans un rapport de combinaison de 40/12,5, 20/12,5 et 10/12,5 dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur le poumon de hamster. Comme on pouvait s'y attendre, un résultat positif a été observé pour chacun des composants individuels et chaque rapport de combinaison. On n'a toutefois pas observé de synergie de l'activité clastogène pour aucun rapport de combinaison entre l'olmésartan médoxomil et hydrochlorothiazide. L'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide, dans un rapport de 20/12,5 administré par voie orale, a donné des résultats négatifs in vitro dans le test du micronoyay sur des érythrocytes de moelle osseuse chez la souris jusqu'à une dose de 1'935/1'209 mg/kg.
• +Le potentiel carcinogène de la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide n'a pas été recherché étant donné qu'il n'y a aucun indice en faveur d'un effet carcinogène significatif des deux composants individuels dans les conditions de l'utilisation clinique.
• +On n'a relevé aucun indice de tératogénicité chez la souris ou le rat traité avec la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme attendu dans cette classe de substances, une fÅ“totoxicité chez le rat (diminution significative du poids corporel des fÅ“tus) a été observée, lorsque les animaux étaient traités pendant la gestation par la combinaison olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (voir rubriques «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Remarques particulières
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stockage particulier
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C, à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +65935 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/12,5 mg
• +Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Olmésartan Plus Sandoz 20 mg/25 mg
• +Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/12,5 mg
• +Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Olmésartan Plus Sandoz 40 mg/25 mg
• +Emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2015.