• -Rurioctocog alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)). La substance de départ, facteur VIII de coagulation recombinant, est produite dans des cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO).
• +Rurioctocogum alfa pegolum (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr)). La substance de départ, facteur VIII de coagulation recombinant, est produite dans des cellules d'ovaire d'hamster chinois (CHO).
• -Solvant: Aqua ad iniectabilia.
• +Solvant: Aqua ad iniectabile.
• -La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 243 patients préalablement traités ou non préalablement traités, présentant une hémophilie sévère et ayant reçu au moins une dose d'ADYNOVI dans le cadre de 3 études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert et de 4 études cliniques toujours en cours.
• +La sécurité d'ADYNOVI a été évaluée chez 365 patients préalablement traités ou non préalablement traités, présentant une hémophilie sévère et ayant reçu au moins une dose d'ADYNOVI dans le cadre de 6 études cliniques multicentriques, prospectives, en ouvert et de 1 étude clinique toujours en cours.
• +Les effets indésirables suivants ont été décrits dans des études cliniques:
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: hyperémie oculaire.
• +
• -Fréquent: céphalée.
• +Très fréquent: céphalées (11.2%).
• +Fréquent: sensation de vertiges.
• +Occasionnel: exanthème médicamenteux.
• +Fréquent: urticaire.
• +Investigations
• +Occasionnel: augmentation du nombre d'éosinophiles.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Occasionnel: réaction liée à une perfusion.
• -Développement d'inhibiteurs.
• -Après l'administration d'ADYNOVI des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII peuvent se développer. Au cours des études cliniques aucune formation d'inhibiteurs contre ADYNOVI n'a été observée.
• +Développement d'inhibiteurs
• +Après l'administration d'ADYNOVI des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII peuvent se développer.
• +Aucun des patients ayant participé à une ou plusieurs des 6 études achevées et réalisées sur des patients prétraités (PTP) n'a développé des anticorps neutralisants (inhibiteurs) persistants dirigés contre le FVIII à ≥0,6 UB/ml (sur la base du test Bethesda-Nijmegen). Pendant une prophylaxie personnalisée avec une valeur cible de FVIII de 8-12%, un patient a développé transitoirement des inhibiteurs du FVIII à la limite basse de détection positive (0,6 UB).
• +On dispose de rapports provisoires relatifs à 9 cas de développement d'inhibiteurs du FVIII lié au traitement par Adynovi, issus d'une étude en cours menée sur des patients non prétraités âgés de < 6 ans atteints d'hémophilie A sévère.
• -ADYNOVI (facteur VIII humain recombinant pegylé) contient le principe active ADVATE (Octacog alfa, facteur VIII humain recombinant) in extenso, constitué de 2332 acides aminés (poids moléculaire (PM) approximatif de 280 kD), conjugué avec le polyéthylène glycol (PEG) (PM 20 kD).
• +ADYNOVI (facteur VIII humain recombinant pégylé) contient le principe active ADVATE (Octacog alfa, facteur VIII humain recombinant) in extenso, constitué de 2332 acides aminés (poids moléculaire (PM) approximatif de 280 kD), conjugué avec le polyéthylène glycol (PEG) (PM 20 kD).
• -Le taux annuel médian d'hémorragies dans le groupe de traitement prophylactique se montait à 1.9 (min. 0.0, max. 18.4) et à 0.0 (hémorragies spontanées: min. 0.0, max. 18.2; hémorragies articulaires: min.0.0, max. 13.1) pour les hémorragies spontanées et pour les hémorragies articulaires. 40% des patients n'ont enregistré aucun épisode hémorragique.
• -Au total, 518 épisodes hémorragiques ont été traités par ADYNOVI, dont 361 dans le groupe de traitement aigu et 157 dans le groupe de traitement prophylactique. Dans 95,9% des cas, les hémorragies ont été traitées par 1 à 2 injections d'ADYNOVI.
• -Pour 96,1% de l'ensemble des épisodes hémorragiques traités, l'efficacité hémostatique a été qualifiée d'excellente ou de bonne.
• +Le taux annuel médian d'hémorragies dans le groupe de traitement prophylactique se montait à 1.9 (min. 0.0, max. 18.4) et à 0.0 (hémorragies spontanées: min. 0.0, max. 18.2; hémorragies articulaires: min. 0.0, max. 13.1) pour les hémorragies spontanées et pour les hémorragies articulaires. 40 % des patients n'ont enregistré aucun épisode hémorragique.
• +Au total, 518 épisodes hémorragiques ont été traités par ADYNOVI, dont 361 dans le groupe de traitement aigu et 157 dans le groupe de traitement prophylactique. Dans 95,9 % des cas, les hémorragies ont été traitées par 1 à 2 injections d'ADYNOVI.
• +Pour 96,1 % de l'ensemble des épisodes hémorragiques traités, l'efficacité hémostatique a été qualifiée d'excellente ou de bonne.
• -Au total, 66 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités ont été inclus dans l'étude pédiatrique (32 patients âgés de moins de 6 ans et 34 patients âgés de 6 à moins de 12 ans). La posologie du schéma prophylactique était de 40 à 60 UI/kg d'ADYNOVI deux fois par semaine. Le taux annualisé d'hémorragies (TAH) médian global était de 2,0 (EI: 3,9) pour les 65 patients de la population per protocole, et les TAH spontanées et articulaires médians étaient tous deux de 0 (EI: 1,9). 37% des patients n'ont présenté aucun épisode de saignement, 72% n'ont présenté aucun épisode de saignement articulaire et 66%) n'ont présenté aucun épisode de saignement spontané au cours du traitement prophylactique.
• -Sur les 70 épisodes de saignement observés au cours de l'étude pédiatrique, 82,9% ont été contrôlés avec 1 injection et 91,4% avec 1 ou 2 injections. Le contrôle du saignement a été jugé excellent ou bon dans 90,0% des cas.
• +Au total, 66 patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités ont été inclus dans l'étude pédiatrique (32 patients âgés de moins de 6 ans et 34 patients âgés de 6 à moins de 12 ans). La posologie du schéma prophylactique était de 40 à 60 UI/kg d'ADYNOVI deux fois par semaine. Le taux annualisé d'hémorragies (TAH) médian global était de 2,0 (EI: 3,9) pour les 65 patients de la population per protocole, et les TAH spontanées et articulaires médians étaient tous deux de 0 (EI: 1,9). 37 % des patients n'ont présenté aucun épisode de saignement, 72 % n'ont présenté aucun épisode de saignement articulaire et 66 %) n'ont présenté aucun épisode de saignement spontané au cours du traitement prophylactique.
• +Sur les 70 épisodes de saignement observés au cours de l'étude pédiatrique, 82,9 % ont été contrôlés avec 1 injection et 91,4 % avec 1 ou 2 injections. Le contrôle du saignement a été jugé excellent ou bon dans 90,0 % des cas.
• +Prophylaxie au long cours chez les patients pédiatriques et adultes
• +La sécurité et l'efficacité à long terme d'Adynovi pour la prophylaxie et le traitement en fonction des besoins des épisodes hémorragiques ont été étudiées chez 216 patients prétraités pédiatriques et adultes atteints d'hémophilie A sévère qui avaient participé antérieurement à d'autres études portant sur Adynovi ou qui étaient naïfs de traitement par Adynovi jusque-là. Les participants de la population traitée recevaient une dose fixe de 40 à 50 UI/kg (participants âgés de ≥12 ans) ou 40 à 60 UI/kg (participants âgés de < 12 ans) deux fois par semaine. La dose a été ajustée jusqu'à 80 UI/kg deux fois par semaine lorsque cela était nécessaire pour maintenir un taux résiduel de FVIII de > 1%. Les participants qui avaient décidé de suivre un schéma prophylactique personnalisé (individualisé du point de vue de la pharmacocinétique) recevaient au moins deux fois par semaine des doses allant jusqu'à 80 UI/kg par perfusion, visant un taux résiduel de FVIII de ≥3%. Les participants âgés de ≥12 ans qui recevaient un régime à deux administrations par semaine et qui ne présentaient pas d'hémorragies spontanées (zéro) durant une période de 6 mois consécutifs pouvaient passer à une prophylaxie avec dose fixe tous les 5 jours. Si ces sujets continuaient à ne pas avoir d'hémorragies spontanées (zéro) pendant les 6 mois suivants, ils pouvaient recevoir un régime à une administration tous les 7 jours. Au total, l'exposition au long cours durait en moyenne (ET) 195,4 (101,57) jours d'exposition à la prophylaxie (ED) par sujet. Le TSA est représenté en fonction du schéma prophylactique, du site de l'hémorragie et de l'étiologie dans le Tableau 2.
• +Tableau 2: Taux de saignements annualisé (TSA) selon le schéma prophylactique (population ITT)
• +Localisation et étiologie du saignement Deux fois par semaine (n = 186) Tous les 5 jours (n = 56) Tous les 7 jours (n = 15) Sur la base de la PCa (n = 25)
• +Valeur moyenne [Estimation ponctuelle – intervalle de confiance 95%]
• +Total 2,2 [1,85-2,69] 2,1 [1,54-2,86] 2,7 [1,44-5,20] 2,6 [1,70-4,08]
• +Articulation 1,2 [0,96-1,58] 1,1 [0,81-1,55] 2,0 [0,90-4,62] 1,4 [0,91-2,17]
• +Spontané 1,2 [0,92-1,56] 1,3 [0,87-2,01] 1,8 [0,78-4,06] 1,0 [0,54-1,71]
• +Traumatique 1,0 [0,83-1,28] 0,7 [0,45-0,99] 0,9 [0,41-1,91] 1,6 [1,03-2,50]
• +Estimation ponctuelle et intervalle de confiance à 95% issus d'un modèle linéaire généralisé suivant une répartition binomiale négative avec fonction de lien logarithmique. Les participants qui recevaient des doses dans plusieurs schémas sont pris en considération dans les récapitulations de plusieurs schémas. n = nombre de patients inclus dans l'analyse a Valeurs résiduelles visées pour l'activité FVIII de ≥3% de la valeur normale
• +
• +L'effet hémostatique à long terme a été étudié sur 910 épisodes hémorragiques traités par Adynovi et classé comme excellent ou bon pour 88,5% de ces épisodes hémorragiques. Toutes catégories d'âge confondues, > 85% des traitements d'hémorragies ont été classés comme excellents ou bons, tant pour le schéma posologique à dose fixe que pour la posologie basée sur la PC. La plupart des épisodes hémorragiques ont été contrôlés avec une (74,0%) ou deux (15,4%) perfusions. Au total, pendant une exposition au long cours d'en moyenne (ET) 195,4 (101,57) jours d'exposition à la prophylaxie par patient (médiane de 208,5 ED), 16,7% (36/216) des patients n'ont pas eu d'épisodes hémorragiques dans cette période élargie.
• +Prophylaxie personnalisée, étude PROPEL chez des adolescents et des adultes
• +La sécurité et l'efficacité d'Adynovi ont été examinées dans une étude multicentrique ouverte, randomisée, prospective menée sur 121 (115 randomisés) PTP adolescents (âge 12-18 ans) et adultes atteints d'hémophilie sévère durant une période de traitement de 12 mois. Dans l'étude, deux schémas posologiques prophylactiques d'Adynovi guidés par la PC ont été comparés, visant un taux résiduel de facteur VIII de 1 à 3% (n = 57) pour l'administration deux fois par semaine et de 8 à 12% pour l'administration tous les deux jours (n = 58). La comparaison a été réalisée par l'évaluation de la proportion de patients qui avaient atteint un TSA total de 0 au cours de la seconde période d'étude de 6 mois.
• +En moyenne, des doses prophylactiques de 3.866,1 UI kg par an ont été administrées dans le bras visant un taux résiduel de 1 à 3% (moyenne [ET] des perfusions/semaine = 2,3 [058]) et de 7.532,8 UI/kg par an dans le bras visant un taux résiduel de 8 à 12% (moyenne [ET] des perfusions/semaine = 3,6 [1,19]). Après ajustement de la dose au cours des 6 premiers mois de la prophylaxie, les taux résiduels médians se situaient, dans la seconde période de 6 mois, entre 2,10 UI/dl et 3,00 UI/dl dans le bras visant un taux résiduel de 1 à 3% et entre 10,70 UI/dl et 11,70 UI/dl dans le bras visant un taux résiduel de 8 à 12% (taux résiduel calculé sur la base du test de coagulation en une étape, à la fin de l'intervalle de perfusion planifié). Par conséquent, la posologie permettait généralement d'atteindre et de maintenir les taux résiduels de FVIII souhaités dans les deux schémas prophylactiques.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude (proportion de sujets qui avaient un TSA total de 0 pendant la seconde période de 6 mois) n'a pas été atteint dans la population de patients ITT (p = 0,545), mais l'a été dans la population per protocole (p = 0,0154).
• +Au total, 242 épisodes hémorragiques ont été traités par Adynovi chez 66 participants, dont 155 hémorragies chez 40 participants dans le bras de taux résiduel de 1 à 3% et 87 hémorragies chez 26 participants dans le bras de taux résiduel de 8 à 12%. La plupart des hémorragies (86,0%, 208/242) ont été contrôlées avec 1 ou 2 perfusions. Dans 84,7% (205/242) des cas d'hémorragies, le contrôle de l'hémorragie a été classé comme excellent ou bon à la fin de l'épisode hémorragique.
• -Paramètre PC (moyenne ± (ET) ADVATE lors de dose initiale n = 18 ADYNOVI lors de dose intitiale n = 18 ADYNOVI ≥50 EDs n = 16
• +Paramètre PC (moyenne ± (ET) ADVATE lors de dose initiale n = 18 ADYNOVI lors de dose initiale n = 18 ADYNOVI ≥50 EDs n = 16
• -< 6 ans n = 14 6 à < 12 ans n = 17 12 à < 18 Jans n = 8
• -Schéma PC de population déterminée à partir d'un échantillon de prélèvementsa PK individuelle déterminée à partir de l'ensemble des prélèvementsb
• +< 6 ans n = 14 6 à < 12 ans n = 17 12 à < 18 ans n = 8
• +Schéma PC de population déterminée à partir d'un échantillon de prélèvementsa PC individuelle déterminée à partir de l'ensemble des prélèvementsb
• -TRM (h) 17.0 ± 3.51 17.8 ± 2.40 17.96 ± 5.49
• +TRM (h) 17.0 ± 3.50 17.8 ± 2.42 17.96 ± 5.49
• -Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)* nac (1.88 ± 0.49) nac (1.93 ± 0.48) 2.12 ± 0.60
• -AUC0-Inf (U.I. * h/dl) 1950 ± 758 2010 ± 493 1642 ± 752
• -Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg) 0.97 ± 0.23 1.59 ± 0.34 0.56 ± 0.18
• +Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)* s.o.c (1.89 ± 0.49) s.o.c (1.95 ± 0.47) 2.12 ± 0.60
• +AUC0-Inf (U.I. * h/dl) 1947 ± 757 2012 ± 45 1642 ± 752
• +Volume de distribution à l'état d'équilibre (dl/kg) 0.56 ± 0.12 0.54 ± 0.09 0.56 ± 0.18
• -c s.o: sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.
• +c s.o.: sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.
• -Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)* nac 1.90 ± 0.27 nac 2.20 ± 0.38 2.60 ± 0.69
• +Récupération incrémentielle (U.I./dl/U.I./kg)* s.o.c 1.90 ± 0.27 s.o.c 2.20 ± 0.38 2.60 ± 0.69
• -Cmax (U.I./dl) nac 117 ± 16 nac 130 ± 24 117 ± 28
• +Cmax (U.I./dl) s.o.c 117 ± 16 s.o.c 130 ± 24 117 ± 28
• -c s.o: sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.
• +c s.o.: sans objet, car la récupération progressive et la Cmax chez les enfants reposent sur la PC individuelle. Pour la récupération progressive et la Cmax, les résultats reposent sur la PC individuelle indiquée entre parenthèses.
• -Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Elle présente un pH de 6.7 à 7.3. L'Osmolalité est ≥380 mOsmol/kg.
• +Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Elle présente un pH de 6.7 à 7.3. L'osmolalité est ≥380 mOsmol/kg.
• -2.Amener les flacons d'ADYNOVI et de solvant (Aqua ad iniectabilia) à température ambiante
• +2.Amener les flacons d'ADYNOVI et de solvant (Aqua ad iniectabile) à température ambiante
• -4.Nettoyez les bouchons en caoutchouc à l'aide de tampons imbibés d'alcool et laissez les sécher avant l'utilisation.
• +4.Nettoyez les bouchons en caoutchouc à l'aide de tampons imbibés d'alcool et laissez-les sécher avant l'utilisation.
• -Chaque présentation d'ADYNOVI contient: 1 flacon contenant le lyophilisat, 1 flacon de solvant contenant d'aqua ad iniectabilia et 1 BAXJECT II dispositif pour la reconstitution.
• +Chaque présentation d'ADYNOVI contient: 1 flacon contenant le lyophilisat, 1 flacon de solvant contenant d'aqua ad iniectabile et 1 BAXJECT II dispositif pour la reconstitution.
• -Chaque présentation d'ADYNOVI contient: un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de lyophilisat et le flacon contenant l'aqua ad iniectabilia sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
• -ADYNOVI 250 [B] Lyophilisat pour injection avec 250 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 250 [B] Lyophilisat pour injection avec 250 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 500 [B] Lyophilisat pour injection avec 500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 500 [B] Lyophilisat pour injection avec 500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 750 [B] Lyophilisat pour injection avec 750 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 750 [B] Lyophilisat pour injection avec 750 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 1000 [B] Lyophilisat pour injection avec 1000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 1000 [B] Lyophilisat pour injection avec 1000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 1500 [B] Lyophilisat pour injection avec 1500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 1500 [B] Lyophilisat pour injection avec 1500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 2000 [B] Lyophilisat pour injection avec 2000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• -ADYNOVI 3000 [B] Lyophilisat pour injection avec 3000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabilia.
• +Chaque présentation d'ADYNOVI contient: un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de lyophilisat et le flacon contenant l'aqua ad iniectabile sont préassemblés avec le système pour reconstitution).
• +ADYNOVI 250 [B] Lyophilisat pour injection avec 250 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 250 [B] Lyophilisat pour injection avec 250 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 500 [B] Lyophilisat pour injection avec 500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 500 [B] Lyophilisat pour injection avec 500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 750 [B] Lyophilisat pour injection avec 750 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 750 [B] Lyophilisat pour injection avec 750 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 1000 [B] Lyophilisat pour injection avec 1000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 1000 [B] Lyophilisat pour injection avec 1000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 1500 [B] Lyophilisat pour injection avec 1500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 2 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 1500 [B] Lyophilisat pour injection avec 1500 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 2000 [B] Lyophilisat pour injection avec 2000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• +ADYNOVI 3000 [B] Lyophilisat pour injection avec 3000 UI de facteur VIII recombinant par flacon et un flacon de solvant contenant 5 ml d'aqua ad iniectabile.
• -Septembre 2020.
• +Juillet 2022