• -Excipients: Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titani dioxidum.
• +Excipients: Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titanii dioxidum.
• -En association avec l'AAS chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +En association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2 DS2 – VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +
• -Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST: initier le traitement par Clopidogrel Axapharm par une dose initiale de 300 mg (4 comprimés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise journalière de 1 comprimé à 75 mg (en association à l'AAS à la dose journalière de 75 mg-325 mg).
• +Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST: initier le traitement par Clopidogrel Axapharm par une dose initiale de 300 mg (4 comprimés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise journalière de 1 comprimé à 75 mg (en association à l'AAS à la dose journalière de 75-325 mg).
• +Chez les patients souffrant de FA: Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +
• -Lésions organiques susceptibles de saigner: par ex. ulcère gastro-intestinal actif, accident vasculaire cérébral aigu.
• +Lésions organiques susceptibles de saigner: par ex. ulcère gastro-intestinal actif, accident hémorragique vasculaire cérébral aigu.
• -Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause.
• +Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d'entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• +Cytochrome CYP2C8
• +En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• -Allergies croisées
• -L'anamnèse du patient doit être réalisée de telle manière que la présence d'une hypersensibilité à une autre thiénopyridine (comme la ticlopidine ou le prasugrel) soit recherchée, étant donné que chez les patients hypersensibles des cas de réactions croisées entre les thiénopyridines ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
• +Réactions croisées entre thiénopyridines
• +Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
• +Médicaments associés à un risque de saignement
• +L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• +Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
• +Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• +Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• -Fréquents: saignement et épisodes sévères de saignements gastrointestinaux (occasionnellement hospitalisation nécessaire), de purpura, d'ecchymoses et d'hématomes.
• +Fréquents: saignement et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement hospitalisation nécessaire), de purpura, d'ecchymoses et d'hématomes.
• -Fréquents: éruptions cutanées.
• +Fréquents: rash.
• -Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), éruptions érythémateux, éruption maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité aux médicaments (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), éruptions, lichen plan.
• +Très rares: dermatite bulleuse (érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aigüe généralisée (PEAG)), rash érythémateux, exfoliation cutanée, rash maculo-papulaire, urticaire, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)), eczéma, lichen plan.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Rare: gynécomastie.
• +
• -L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75-325 mg par jour) et d'autres traitements standard. 823 patients (6.6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• +L'étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l'AAS (75-325 mg par jour) et d'autres traitements standards. 823 patients (6.6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n'a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• +Fibrillation auriculaire
• +Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• +L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• +L'étude ACTIVE-A (N = 7554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3772) à ceux de l'association placebo + AAS (N = 3782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.
• +Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2.0 (fourchette: 0 à 6).
• +Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• +La population de patients comprenait 41.8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41.6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23.0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52.1% des bêtabloquants, 54.6% des IECA et 25.4% des statines.
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22.1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24.4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11.1%; IC 95% de 2.4 à 19.1%; p = 0.013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC [296 (7.8%) patients vs. 408 (10.8%), RRR, 28.4% (IC 95%, 16.8% à 38.3%) p = 0.00001].
• +Le bénéfice de l'association clopidogrel + AAS s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.
• +La fréquence des AVC ischémiques a été significativement plus faible sous clopidogrel + AAS que sous placebo + AAS (6.2% vs 9.1%; RRR, 32.4%; IC 95%, 20.2 à 42.7%).
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR, 21.9%; IC 95%, -3 à 40.7%; p = 0.08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6.7% vs 4.3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5.3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3.5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3.5% vs 1.8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1.4% vs 0.8%). Le taux de saignements mortels était 1.1% vs. 0.7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0.8% vs. 0.6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• +
• -Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif (un dérivé thiol du clopidogrel). In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6.
• +Le clopidogrel est une pro-drogue et il subit une biotransformation au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales: l'une passant par les estérases et menant à l'hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85% des métabolites circulant) et l'autre passant par de multiples cytochromes P450. Par cette dernière, le clopidogrel est d'abord métabolisé en métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. L'étape métabolique successive résulte dans la formation du métabolite actif (un dérivé thiol du clopidogrel). Le métabolite actif est principalement formé par le cytochrome CYP2C19 avec la contribution de plusieurs autres cytochromes notamment CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• -Décembre 2013.
• +Février 2016.