• -Clopidogrelum ut Clopidogreli besilas.
• +Clopidogrel sous forme de bésilate de clopidogrel.
• -Macrogolum 6000, Carbonei dioxidum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Crospovidonum, Ricini oleum hydrogenatum, Ethylcellulosum, Titanii dioxidum.
• +Macrogol 6000, cellulose microcristalline, crospovidone, huile de ricin hydrogénée, dioxyde de titane (E171), éthylcellulose.
• -Le clopidogrel est indiqué chez l'adulte pour la prévention secondaire des évènements athérothrombotiques dans les cas suivants:
• +Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte pour la prévention secondaire des événements athérothrombotiques dans les cas suivants:
• --En association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• +-En association avec l’acide acétylsalicylique (AAS) chez les patients souffrant de syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q).
• -Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l'AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d'accidents vasculaires de CHAD2DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d'anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l’AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d’accidents vasculaires de CHAD2DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d’anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• -1 comprimé pelliculé à 75 mg de Clopidogrel Axapharm en 1 prise quotidienne.
• +1 comprimé pelliculé 1× par jour (correspondant à 75 mg de clopidogrel).
• -Initier le traitement par Clopidogrel Axapharm par une dose de charge de 300 mg (4 comprimés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé à 75 mg (en association à l’AAS à la dose quotidienne de 75-325 mg).
• +Initier le traitement par Clopidogrel Axapharm par une dose initiale de 300 mg (4 comprimés pelliculés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé pelliculé à 75 mg (en association à l’AAS à la dose quotidienne de 75-325 mg).
• -Administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• +Administrer une dose unique quotidienne de 1 comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• -Administrer une dose unique quotidienne d'un comprimé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg, en association à l'AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +Administrer une dose unique quotidienne d’un comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg, en association à l’AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce.
• +Patients âgés
• +Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• +
• -Personnes âgées
• -Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisants rénaux et hépatiques
• -De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique sévère susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population.
• -On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale sévère. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade.Pharmacogénétique
• +Pharmacogénétique
• -Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l'acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• +Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence en cas de risque hémorragique lié à un traumatisme, à une intervention chirurgicale, en cas de lésion susceptible d’entraîner une hémorragie (en particulier gastro-intestinale et intraoculaire) ou à toute autre cause, ainsi que chez les patients traités, soit par héparine, soit avec un inhibiteur de la glycoprotéine IIb-IIIa, soit avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) dont l’acide acétylsalicylique ou soit avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS).
• -Des cas d'hémophilie acquise ont été signalés suite à l'utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d'hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d'hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
• -Cytochrome P2C8
• -En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• +Des cas d’hémophilie acquise ont été signalés suite à l’utilisation du clopidogrel. Dans des cas confirmés de prolongation de temps de céphaline activée (TCA) avec ou sans saignement, une hémophilie acquise devrait être envisagée. En cas d’hémorragie sous traitement de clopidogrel, la mesure du temps de thromboplastine partielle (aPTT) devrait être systématiquement effectuée. Les patients pour lesquels le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé, devraient être gérés et traités par des spécialistes et le clopidogrel devrait être interrompu.
• +Cytochrome 2C8 (CYP2C8)
• +En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, la prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) (voir «Interactions»).
• -Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d'hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu'un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu'une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d'hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d'allergie à une thiénopyridine.
• +Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir «Effets indésirables»). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
• -L'administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• +L’administration concomitante des médicaments associés à un risque de saignement devrait être considérée avec prudence. Il y a un risque élevé de saignement en raison des effets additionnels.
• -Antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
• -Les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• -Médicaments substrats du cytochrome CYP2C8
• -Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide était due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l'administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
• +Médicaments substrats du cytochrome 2C8 (CYP2C8)
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez les volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide était due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glycuroconjugué du clopidogrel. En raison du risque de concentrations plasmatiques accrues, l’administration concomitante de clopidogrel et des médicaments métabolisés principalement par le CYP2C8 (par ex. paclitaxel, répaglinide, dasabuvir) devrait être entreprise avec précaution.
• +Grossesse
• +Allaitement
• +
• -La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42’000 malades dont plus de 9’000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l’AAS 325 mg/jour, les deux autres l’association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l’AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• +La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9'000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l’AAS 325 mg/jour, les deux autres l’association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l’AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• -Dans l’étude CURE: l’administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d’un placebo plus AAS a augmenté l’incidence de saignements majeurs de manière significative (3.7% vs. 2.7%, IC 95% 1.13-1.67), mais n’a pas entraîné d’augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2.2% vs. 1.8%) et de ceux à issue fatale (0.2% vs. 0.2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0.1% vs. 0.1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1.6% vs. 1.0%, des saignements gastro-intestinaux 1.3% vs. 0.7% ou au point de ponction artérielle 0.6% vs. 0.3% et des épisodes mineurs 5.1% vs. 2.4%.
• +Dans l’étude CURE: L’administration de clopidogrel plus AAS comparativement à celle d’un placebo plus AAS a augmenté l’incidence de saignements majeurs de manière significative (3.7% vs. 2.7%, IC 95% 1.13-1.67), mais n’a pas entraîné d’augmentation des saignements mettant en jeu le pronostic vital (2.2% vs. 1.8%) et de ceux à issue fatale (0.2% vs. 0.2%). Les taux des saignements intracrâniens étaient 0.1% vs. 0.1%, des saignements majeurs ne mettant pas en jeu le pronostic vital 1.6% vs. 1.0%, des saignements gastro-intestinaux 1.3% vs. 0.7% ou au point de ponction artérielle 0.6% vs. 0.3% et des épisodes mineurs 5.1% vs. 2.4%.
• -Les effets indésirables sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont classés ci-dessous par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
• -Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d’une hospitalisation), de purpura, d’ecchymose et d’hématome.Occasionnels: leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.
• -Rares: neutropénie sévère (<0.45× 109/l), thrombocytopénie (<80× 109/l).
• -Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30× 109/l), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d’épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l’issue a été fatale ont été rapportés (notamment d’hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).
• +Fréquents: saignement global et épisodes sévères de saignements gastro-intestinaux (occasionnellement nécessité d’une hospitalisation), de purpura, d’ecchymose et d’hématome.
• +Occasionnels: leucopénie, éosinophilie, augmentation du temps de saignement, diminution des plaquettes.
• +Rares: neutropénie sévère (<0.45×109/l), thrombocytopénie (<80×109/l).
• +Très rares: anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, thrombocytopénie sévère (≤30×109/l), purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas graves de saignement cutané (purpura), musculo-articulaire (hémarthrose, hématome), oculaire (saignement conjonctival, intra-oculaire, rétinien), d’épistaxis, de saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), d’hématurie et d’hémorragie de la plaie opératoire ont été rapportés; quelques cas de saignements dont l’issue a été fatale ont été rapportés (notamment d’hémorragie intracrânienne, gastro-intestinale et rétro-péritonéale).
• -Affections musculosquelettiques et systèmiques
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -L’étude CAPRIE a inclus 19’185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l’étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l’acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l’objet d’un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1.6 ans).
• -L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1’020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8.7%, [95% IC: 0.2 à 16.4]; (p= 0.045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8%) et l’AAS (6.0%).
• -Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p= 0.003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23.7%; IC: 8.9 à 36.2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7.3%; IC: -5.7 à 18.7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4.0%; IC -22.5 à 11.7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• -L’étude CURE a inclus 12’562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l’AAS (75-325 mg par jour) et d’autres traitements standards. 823 patients (6.6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• -Le critère primaire d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9.3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11.4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0.001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1’035 (16.5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1’187 (18.8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0.001).
• -Au cours de l’étude, 2’253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec ou sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l’association clopidogrel + AAS vs. AAS seul (p= 0.002).
• +L’étude CAPRIE a inclus 19'185 patients présentant un infarctus du myocarde dans les derniers 35 jours ou un accident ischémique vasculaire cérébral dans les 6 mois à 1 semaine précédant l’étude ou une artériopathie périphérique symptomatique. Les malades ont été répartis de façon aléatoire entre un traitement par le clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou par l’acide acétylsalicylique à raison de 325 mg/jour et ils ont fait l’objet d’un suivi de 1 à 3 ans (moyenne 1.6 ans).
• +L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1'020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif [RRR] 8.7%, [95% IC: 0.2 à 16.4]; (p = 0.045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8%) et l’AAS (6.0%).
• +Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0.003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR = 23.7%; IC: 8.9 à 36.2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7.3%; IC: -5.7 à 18.7). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4.0%; IC -22.5 à 11.7). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de moins de 75 ans. Les résultats des analyses de sous-groupes doivent être interprétés avec précaution car la puissance statistique de l’étude n’est pas suffisante pour conclure de façon définitive sur ces analyses.
• +L’étude CURE a inclus 12'562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour) ou du placebo, les deux groupes ont reçu en association de l’AAS (75-325 mg par jour) et d’autres traitements standards. 823 patients (6.6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel plus AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Les malades ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. La durée moyenne du traitement a été de 9 mois.
• +Le critère primaire d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9.3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11.4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0.001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1'035 (16.5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1'187 (18.8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0.001).
• +Au cours de l’étude, 2'253 malades ont eu une revascularisation coronaire (chirurgicale ou percutanée avec ou sans pose de stent), ils ont bénéficié de façon similaire de l’association clopidogrel + AAS vs. AAS seul (p = 0.002).
• -L’étude CLARITY a inclus 3’491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N= 1’752) ou un placebo (N= 1’739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21.7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6.7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (95% IC 0.24-0.47; p <0.001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29.2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19.7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• -La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N= 1’020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4.56% (N= 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N= 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p= 0.005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +L’étude CLARITY a inclus 3'491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, retéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N = 1'752) ou un placebo (N = 1'739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21.7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6.7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0.24-0.47; p <0.001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29.2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19.7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• +La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N = 1'020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4.56% (N = 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N = 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0.005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• -Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d'accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d'inclusion, les patients inclus dans l'étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l'étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu'ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• -L'étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• -L'étude ACTIVE-A (N = 7’554) comparait les effets de l'association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3’772) à ceux de l'association placebo + AAS (N = 3’782). La posologie d'AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.
• -Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d'accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2.0 (fourchette: 0 à 6).
• -Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l'étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d'une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d'une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d'un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• -La population de patients comprenait 41.8% de femmes. L'âge moyen était de 71 ans, 41.6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23.0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52.1% des bêtabloquants, 54.6% des IECA et 25.4% des statines.
• -Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d'évaluation (survenue d'un AVC, d'un infarctus du myocarde, d'une embolie systémique extérieure au SNC ou d'un décès d'origine vasculaire) a été de 832 (22.1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24.4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11.1%; IC 95%: 2.4% à 19.1%; p= 0.013).
• -Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7.8%] patients vs. 408 [10.8%]; RRR= 28.4% (IC 95%: 16.8% à 38.3%) p= 0.00001).
• -Le bénéfice de l'association clopidogrel + AAS s'est manifesté précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude, jusqu'à 5 ans.
• +Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, essais distincts du programme ACTIVE, incluaient des patients souffrant de FA et qui présentaient au moins un facteur de risque d’accident vasculaire (CHADS2 ≥1). Conformément aux critères d’inclusion, les patients inclus dans l’étude ACTIVE-W étaient ceux qui pouvaient suivre un traitement par un AVK (tel que la warfarine). Les patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient pas recevoir un traitement par AVK, parce qu’ils étaient incapables ou non désireux de recevoir ce traitement.
• +L’étude ACTIVE-W a démontré que le traitement par AVK était plus efficace que celui par clopidogrel et AAS.
• +L'étude ACTIVE-A (N = 7'554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3'772) à ceux de l’association placebo + AAS (N = 3'782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
• +Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée et au moins un facteur de risque d’accidents vasculaires. Le score CHADS2 moyen était de 2.0 (fourchette: 0 à 6).
• +Septante trois pour cent (73%) des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A étaient incapables de prendre un AVK selon le jugement de leur médecin, du fait d’une incapacité de se plier à la surveillance du RIN (rapport international normalisé), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens ou d’un risque de saignement spécifique; pour 26% des patients, la décision du médecin se basait sur un refus du patient de prendre un AVK.
• +La population de patients comprenait 41.8% de femmes. L’âge moyen était de 71 ans, 41.6% des patients ayant 75 ans ou plus. Au total, 23.0% des patients recevaient des anti-arythmiques, 52.1% des bêtabloquants, 54.6% des IECA et 25.4% des statines.
• +Le nombre de patients à avoir atteint le critère principal d’évaluation (survenue d’un AVC, d’un infarctus du myocarde, d’une embolie systémique extérieure au SNC ou d’un décès d’origine vasculaire) a été de 832 (22.1%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 924 (24.4%) dans le groupe placebo + AAS (RRR de 11.1%; IC 95%: 2.4% à 19.1%; p = 0.013).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7.8%] patients vs. 408 [10.8%]; RRR= 28.4% (IC 95%: 16.8% à 38.3%) p = 0.00001).
• +Le bénéfice de l’association clopidogrel + AAS s’est manifesté précocement et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude, jusqu’à 5 ans.
• -Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR= 21.9%; IC 95%: -3 à 40.7%; p= 0.08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d'origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• -Dans l'étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6.7% vs. 4.3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d'origine extracrânienne dans les deux groupes (5.3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3.5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3.5% vs. 1.8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1.4% vs. 0.8%). Le taux de saignements mortels était 1.1% vs. 0.7% et le taux d'accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0.8% vs. 0.6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• +Une tendance à la réduction de la fréquence des infarctus du myocarde a été notée dans le groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR= 21.9%; IC 95%: -3 à 40.7%; p = 0.08). La fréquence des embolies systémiques extérieures au SNC, ainsi que celle des décès d’origine vasculaire ont été similaires dans les deux groupes.
• +Dans l’étude ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs était plus élevé dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (6.7% vs. 4.3%). Les saignements majeurs étaient en majorité d’origine extracrânienne dans les deux groupes (5.3% dans le groupe clopidogrel + AAS; 3.5% dans le groupe placebo + AAS), principalement gastro-intestinale (3.5% vs. 1.8%). Dans le groupe recevant le traitement clopidogrel + AAS en comparaison au groupe placebo + AAS, on a constaté un excès de saignements intracrâniens (1.4% vs. 0.8%). Le taux de saignements mortels était 1.1% vs. 0.7% et le taux d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques 0.8% vs. 0.6% dans le groupe clopidogrel + AAS et le groupe placebo + AAS, respectivement.
• -Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2’490 ± 7’630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.
• +Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2'490 ± 7'630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N= 2721), CHARISMA (N= 2428), CLARITY-TIMI 28 (N= 227), TRITON-TIMI 38 (N= 1477) et ACTIVE-A (N= 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• +L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N = 2'721), CHARISMA (N = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1'477) et ACTIVE-A (N = 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• -Sujets âgés
• -Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n’ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées.
• -Insuffisance rénale
• -Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l’allongement du temps de saignement a été similaire à l’allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après une administration réitérée de 75 mg de clopidogrel par jour à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les volontaires sains. Cependant, l’allongement du temps de saignement a été similaire à l’allongement constaté chez les volontaires sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour.
• +Patients âgés
• +Les taux plasmatiques du principal métabolite circulant de clopidogrel ont été sensiblement plus élevés. Néanmoins, ces taux plasmatiques plus élevés n’ont pas entraîné de différence en ce qui concerne l’agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les personnes âgées.
• +Mutagénicité
• +Les études correspondantes n’ont pas permis de mettre en évidence une génotoxicité associée au clopidogrel.
• +Carcinogénicité
• -Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.
• +Toxicité sur la reproduction