• -Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l’AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d’accidents vasculaires de CHAD2DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d’anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• +Le clopidogrel est aussi indiqué en association à l’AAS chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire et présentant un facteur de risque d’accidents vasculaires de CHA2DS2-VASc score ≥1 et qui refusent tout traitement d’anticoagulation orale ou qui ne peuvent pas tolérer les anticoagulants pour des raisons non liées à des saignements.
• -Clopidogrel Axapharm doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors des repas.
• +Clopidogrel axapharm doit être administré 1 fois par jour au cours ou en dehors des repas.
• -Initier le traitement par Clopidogrel Axapharm par une dose initiale de 300 mg (4 comprimés pelliculés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé pelliculé à 75 mg (en association à l’AAS à la dose quotidienne de 75-325 mg).
• +Initier le traitement par Clopidogrel axapharm par une dose initiale de 300 mg (4 comprimés pelliculés à 75 mg) et poursuivre au long cours par une prise quotidienne de 1 comprimé pelliculé à 75 mg (en association à l’AAS à la dose quotidienne de 75-325 mg).
• -1 comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• +1 comprimé pelliculé de Clopidogrel axapharm à 75 mg avec ou sans dose de charge en association à l’AAS (voir «Propriétés/Effets»).
• -Administrer une dose unique quotidienne d’un comprimé pelliculé de Clopidogrel Axapharm à 75 mg, en association à l’AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• +Administrer une dose unique quotidienne d’un comprimé pelliculé de Clopidogrel axapharm à 75 mg, en association à l’AAS à la dose quotidienne de 100 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• -Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration concomitante de phénobarbital, de la cimétidine ou d’œstrogènes.
• +Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de modification sensible en cas d’administration concomitante de phénobarbital ou d’œstrogènes.
• +Rosuvastatine
• +Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine de deux fois (AUC) et de 1.3 fois (Cmax) chez les patients après une administration de 300 mg de clopidogrel comme dose de charge et de 1.4 fois (AUC) sans effet sur la Cmax après une administration répétée d’une dose de 75 mg de clopidogrel.
• -La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9'000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l’AAS 325 mg/jour, les deux autres l’association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l’AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• +La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42'000 malades dont plus de 9000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ont été observés dans les études cliniques contrôlées CAPRIE, CURE et CLARITY, la première comparant le clopidogrel seul à l’AAS 325 mg/jour, les deux autres l’association du clopidogrel plus AAS 75-325 mg/jour à l’AAS seul. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.
• -«Occasionnels» (≥1/1'000, <1/100),
• -«Rares» (≥1/10'000, <1/1'000),
• +«Occasionnels» (≥1/1000, <1/100),
• +«Rares» (≥1/10'000, <1/1000),
• -L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1'020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8.7%, [95% IC: 0.2 à 16.4]; (p = 0.045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8%) et l’AAS (6.0%).
• +L’efficacité du clopidogrel a été estimée par la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d’évaluation combinant l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d’origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter (ITT), 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8.7%, (95% IC: 0.2 à 16.4); (p = 0.045). L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5.8%) et l’AAS (6.0%).
• -Le premier critère d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9.3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11.4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0.001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1'035 (16.5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1'187 (18.8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0.001).
• +Le premier critère d’évaluation combinait le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral. Le nombre de malades présentant un des composants de ce critère principal a été de 582 (9.3%) dans le groupe traité par clopidogrel et AAS vs. 719 (11.4%) dans le groupe traité par le placebo et l’AAS correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (p <0.001). Au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel plus AAS n’a pas augmenté, alors que le risque hémorragique persistait. Le nombre de malades présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1035 (16.5%) dans le groupe traité par clopidogrel plus AAS et de 1187 (18.8%) dans le groupe traité par AAS seul (réduction cliniquement significative avec RRR de 14% et p <0.001).
• -Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde (287 [4.6%] dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 [5.8%] dans le groupe AAS seul). Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
• +Ce bénéfice a été surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde (287 (4.6%) dans le groupe traité par le clopidogrel plus AAS versus 363 (5.8%) dans le groupe AAS seul). Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des ré-hospitalisations pour angor instable. Les différences étaient insignifiantes en ce qui concerne les accidents cérébraux, la mort cardiovasculaire et la mortalité totale.
• -L’étude CLARITY a inclus 3'491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, rétéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N = 1'752) ou un placebo (N = 1'739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21.7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6.7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0.24-0.47; p <0.001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29.2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19.7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• -La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N = 1'020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4.56% (N = 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N = 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0.005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• +L’étude CLARITY a inclus 3'491 patients qui s’étaient présentés dans les 12 heures après un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était prévu. Quarante-cinq minutes après traitement thrombolytique (streptokinase, altéplase, rétéplase, ténectéplase), les patients ont reçu du clopidogrel (300 mg en dose de charge, suivis de 75 mg par jour, N = 1752) ou un placebo (N = 1739), tous deux en association avec de l’AAS (150 à 325 mg comme dose de charge, suivis de 75 à 162 mg/jour), un inhibiteur de la GP IIb/IIIa et, si approprié, de l’héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère d’évaluation primaire combiné était le taux de ré-occlusion des vaisseaux touchés par l’infarctus sur l’angiogramme de sortie ou la mort ou la récidive d’infarctus du myocarde avant l’angiographie coronarienne. 15% des patients dans le groupe recevant le clopidogrel plus AAS et 21.7% dans le groupe recevant l’AAS seul ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque de 6.7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 0.24-0.47; p <0.001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge (29.2% des patients avaient 65 ans ou plus) et le sexe (19.7% des patients étaient des femmes), la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
• +La tolérance du clopidogrel en association avec l’aspirine après pose d’un stent coronarien a été examinée dans l’étude CLASSICS (N = 1020) qui a comparé trois groupes: clopidogrel 75 mg, clopidogrel 300 mg le premier jour puis 75 mg et ticlopidine 250 mg 2 fois par jour, les trois groupes recevant également 325 mg d’AAS pendant 28 jours. La survenue des événements composant le critère primaire d’évaluation (complication vasculaire locale ou hémorragique majeure, neutropénie, thrombocytopénie ou arrêt prématuré du traitement pour effet indésirable d’origine extracardiaque) a été de 4.56% (N = 31) avec le clopidogrel (avec ou sans dose de charge) plus AAS et de 9.12% (N = 31) avec ticlopidine plus AAS, la différence étant statistiquement significative (p = 0.005). Au plan statistique, l’incidence des événements cardiaques majeurs (critère d’évaluation secondaire comprenant l’infarctus du myocarde, le décès dû à des causes cardio-vasculaires et la ré-intervention coronarienne) n’a pas été significativement différente entre les deux groupes.
• -L’étude ACTIVE-A (N = 7'554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3'772) à ceux de l’association placebo + AAS (N = 3'782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
• +L’étude ACTIVE-A (N = 7'554) comparait les effets de l’association clopidogrel 75 mg/jour + AAS (N = 3772) à ceux de l’association placebo + AAS (N = 3'782). La posologie d’AAS recommandée était de 75 à 100 mg/jour. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 5 ans.
• -Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 [7.8%] patients vs. 408 [10.8%]; RRR= 28.4% (IC 95%: 16.8% à 38.3%) p = 0.00001).
• +Cette réduction était principalement due à une forte réduction de la fréquence des AVC (296 (7.8%) patients vs. 408 (10.8%); RRR= 28.4% (IC 95%: 16.8% à 38.3%) p = 0.00001).
• -Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2'490 ± 7'630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.
• +Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses de 75 mg/jour. Les concentrations maximales moyennes de clopidogrel inchangé (2490 ± 7630 pg/ml) sont atteintes environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.
• -Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demivie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
• +Après administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marquée au 14C chez l’homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l’administration. Après administration d’une dose orale unique de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d’environ 6 heures. La demi-vie d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d’une dose unique qu’après administration réitérée.
• -L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N = 2'721), CHARISMA (N = 2'428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1'477) et ACTIVE-A (N = 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• +L’influence du génotype CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype: CURE (N = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) et ACTIVE-A (N = 601) ainsi que plusieurs études de cohortes publiées.
• -Clopidogrel Axapharm 75 mg: 28 et 84 comprimés pelliculés. (B)
• +Clopidogrel axapharm 75 mg: 28 et 84 comprimés pelliculés. (B)
• -Novembre 2020.
• +Décembre 2021.