• -Citrate d'ixazomib.
• +Ixazomib sous forme de citrate d'ixazomib.
• -Excip. pro capsula.
• +Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, talc.
• +Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer (E 172) rouge (Ninlaro 2,3 mg et 4,0 mg), jaune (Ninlaro 4,0 mg), resp. noir (Ninlaro 3,0 mg).
• +Encre d'impression: gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172), solution d'ammoniaque à 30%.
• -Nombre de plaquettes <30'000/mm3 ·Arrêter NINLARO et le lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥30'000/mm3. ·En cas de normalisation, reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure selon l'information professionnelle de celui-ci et reprendre NINLARO à la dernière dose utilisée. ·Si le nombre de plaquettes baisse à nouveau à <30'000/mm3, arrêter NINLARO et le lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥30'000/mm3. ·En cas de normalisation, reprendre NINLARO à la dose immédiatement inférieure et le lénalidomide à la dernière dose utilisée. *
• +Nombre de plaquettes < 30'000/mm3 ·Arrêter NINLARO et le lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥30'000/mm3. ·En cas de normalisation, reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure selon l'information professionnelle de celui-ci et reprendre NINLARO à la dernière dose utilisée. ·Si le nombre de plaquettes baisse à nouveau à < 30'000/mm3, arrêter NINLARO et le lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥30'000/mm3. ·En cas de normalisation, reprendre NINLARO à la dose immédiatement inférieure et le lénalidomide à la dernière dose utilisée.*
• -Nombre de neutrophiles absolu <500/mm3 ·Arrêter NINLARO et le lénalidomide jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles absolu soit ≥500/mm3. Conformément aux lignes directrices cliniques, il est aussi possible d'envisager l'ajout de G-CSF. ·Après le retour à la normale, poursuivre avec le lénalidomide à la dose inférieure la plus proche, conformément à l'information professionnelle correspondante, et avec NINLARO à la dernière dose. ·Si le nombre de neutrophiles baisse à nouveau à <500/mm3, arrêter NINLARO et le lénalidomide jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles revienne à ≥500/mm3. ·Après le retour à la normale, poursuivre avec NINLARO à la dose inférieure la plus proche et avec le lénalidomide à la dernière dose*
• +Nombre de neutrophiles absolu <500/mm3 ·Arrêter NINLARO et le lénalidomide jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles absolu soit ≥500/mm3. Conformément aux lignes directrices cliniques, il est aussi possible d'envisager l'ajout de G-CSF. ·Après le retour à la normale, poursuivre avec le lénalidomide à la dose inférieure la plus proche, conformément à l'information professionnelle correspondante, et avec NINLARO à la dernière dose. ·Si le nombre de neutrophiles baisse à nouveau à <500/mm3, arrêter NINLARO et le lénalidomide jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles revienne à ≥500/mm3. ·Après le retour à la normale, poursuivre avec NINLARO à la dose inférieure la plus proche et avec le lénalidomide à la dernière dose.*
• -Patients pédiatriques
• +Enfants et adolescents
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement de la dose de NINLARO n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population. Une dose initiale plus faible (3 mg) est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique. NINLARO n'est pas dialysable et peut donc être pris indépendamment du moment de la dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose de NINLARO n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population. Une dose initiale plus faible (3 mg) est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique. NINLARO n'est pas dialysable et peut donc être pris indépendamment du moment de la dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Des thrombocytopénies ont été observées au cours du traitement par NINLARO (voir rubrique «Effets indésirables»). Le nadir du nombre de plaquettes est généralement survenu entre le 14ème et le 21ème jour chaque cycle de 28 jours. Le taux était revenu au taux initial au début du cycle suivant. Trois pour cent des patients traités par NINLARO et 1% des patients ayant reçu le placebo ont présenté un nombre de plaquettes ≤10'000/mm3 au cours du traitement. Moins de 1% des patients des deux groupes de traitement a présenté un nombre de plaquettes ≤5000/mm3 au cours du traitement. La thrombocytopénie a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez <1% des patients traités par NINLARO et chez 2% des patients du groupe placebo. La thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions de plaquettes.
• +Des thrombocytopénies ont été observées au cours du traitement par NINLARO (voir rubrique «Effets indésirables»). Le nadir du nombre de plaquettes est généralement survenu entre le 14ème et le 21ème jour chaque cycle de 28 jours. Le taux était revenu au taux initial au début du cycle suivant. La thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions de plaquettes.
• -Des nausées, des vomissements et diarrhées ont été rapportés au cours du traitement par NINLARO. L'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ainsi que des mesures de soutien ont occasionnellement été nécessaires. La diarrhée a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez 1% des patients traités par NINLARO et chez moins de 1% des patients du groupe placebo. La dose doit être ajustée en cas de symptômes sévères (grades 3-4) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des nausées, des vomissements et diarrhées ont été rapportés au cours du traitement par NINLARO (voir rubrique «Effets indésirables»). L'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ainsi que des mesures de soutien ont occasionnellement été nécessaires. La dose doit être ajustée en cas de symptômes sévères (grades 3-4) (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La plupart des réactions indésirables de type neuropathie périphérique étaient de grade 1 (18% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo) et de grade 2 (8% dans le groupe NINLARO et 5% dans le groupe placebo). Des neuropathies périphériques de grade 3 ont été observées chez 2% des patients des deux groupes; aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère ne sont survenus.
• -La réaction la plus fréquemment rapportée était une neuropathie sensitive périphérique (19% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo). Des neuropathies motrices périphériques ont été observées occasionnellement dans les deux groupes (<1%). Les neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez 1% des patients des deux groupes de traitement. Il convient de surveiller les patients afin de détecter tout symptôme de neuropathie. Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique chez un patient.
• +Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par NINLARO (voir rubrique «Effets indésirables»). Il convient de surveiller les patients afin de détecter tout symptôme de neuropathie. Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique chez un patient (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des œdèmes périphériques ont été rapportés chez 25% des patients du groupe NINLARO et chez 18% des patients du groupe placebo. La plupart des réactions indésirables de type œdèmes périphériques étaient de grade 1 (16% dans le groupe NINLARO et 13% dans le groupe placebo) et de grade 2 (7% dans le groupe NINLARO et 4% dans le groupe placebo).
• -Des œdèmes périphériques de grade 3 ont été rapportés chez 2% des patients du groupe NINLARO et chez 1% des patients du groupe placebo. Aucun œdème périphérique de grade 4 n'a été rapporté. Aucun arrêt du traitement lié à des œdèmes périphériques n'a été rapporté. Les causes sous-jacentes doivent être déterminées et des mesures de soutien doivent être mises en œuvre si nécessaire. Il convient d'ajuster la posologie de la dexaméthasone conformément à l'information professionnelle et d'ajuster la posologie de NINLARO conformément aux instructions posologiques en présence de symptômes de grades 3 ou 4.
• +Des œdèmes périphériques ont été rapportés sous traitement par NINLARO (voir rubrique «Effets indésirables»). Les causes sous-jacentes doivent être déterminées et des mesures de soutien doivent être mises en œuvre si nécessaire. Il convient d'ajuster la posologie de la dexaméthasone conformément à l'information professionnelle et d'ajuster la posologie de NINLARO conformément aux instructions posologiques en présence de symptômes de grades 3 ou 4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La population de sécurité de l'étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a compris 720 patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire qui ont reçu soit NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe NINLARO; N=360) soit un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe placebo; N=360).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) dans le groupe NINLARO ont été: diarrhée, constipation, thrombocytopénie, neuropathie périphérique, nausées, œdèmes périphériques, vomissements et douleurs dorsales. Les effets indésirables sévères observés chez ≥2% des patients ont été: thrombocytopénie (2%) et diarrhée (2%). Pour tous les effets indésirables, au moins un des trois médicaments a été arrêté chez <1% des patients du groupe NINLARO.
• +La population de sécurité de l'étude clinique de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a compris 720 patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire qui ont reçu soit NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe NINLARO; N=361) soit un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe placebo; N=359).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) dans le groupe NINLARO ont été: diarrhée, thrombocytopénie, constipation, neuropathie périphérique, nausées, infection des voies respiratoires supérieures, œdèmes périphériques, douleurs dorsales, rash, vomissements et bronchite. Les effets indésirables sévères observés chez ≥2% des patients ont été: diarrhée (3%), thrombocytopénie (2%) et bronchite (2%).
• -Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (<1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000); «rares» (<1/1000, ≥1/10'000); «très rares» (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (< 1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000); «rares» (<1/1000, ≥1/10'000); «très rares» (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents (tous les grades): infection des voies respiratoires supérieures (19%).
• +Très fréquents (tous les grades): infection des voies respiratoires supérieures (27%), bronchite (22%).
• -Occasionnels (grade 3): infection des voies respiratoires supérieures, zona.
• +Fréquents (grade 3): infection des voies respiratoires supérieures, bronchite.
• +Occasionnels (grade 3): zona.
• -Très fréquents (tous les grades): thrombocytopénie* (28%).
• -Très fréquents (grade 3): thrombocytopénie* (10%).
• +Très fréquents (tous les grades): thrombocytopénie* (37%).
• +Très fréquents (grade 3): thrombocytopénie* (13%).
• -Très fréquents (tous les grades): neuropathies périphériques* (28%).
• +Très fréquents (tous les grades): neuropathies périphériques* (32%).
• -Très fréquents (tous les grades): diarrhée (42%), constipation (34%), nausées (26%), vomissements (22%).
• -Fréquents (grade 3): diarrhée, nausées, vomissements.
• +Très fréquents (tous les grades): diarrhée (52%), constipation (35%), nausées (32%), vomissements (26%).
• +Très fréquents (grade 3): diarrhée (10%).
• +Fréquents (grade 3): nausées, vomissements.
• -Très fréquents (tous les grades): rash* (19%).
• +Très fréquents (tous les grades): rash* (27%).
• -Très fréquents (tous les grades): douleurs dorsales (21%).
• +Très fréquents (tous les grades): douleurs dorsales (27%).
• -Très fréquents (tous les grades): œdèmes périphériques (25%).
• +Très fréquents (tous les grades): œdèmes périphériques (27%).
• -Un rash est survenu chez 19% des patients du groupe NINLARO contre 11% des patients du groupe placebo. La plupart des événements de type rash étaient de grade 1 ou 2. Un rash de grade 3 a été observé chez 3% des patients du groupe NINLARO contre 1% des patients du groupe placebo. Aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère de type rash ne sont survenus au cours de l'étude de phase III. Les types de rash les plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des exanthèmes maculopapuleux et maculeux. Un rash a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez <1% des patients, dans les deux groupes de traitement.
• -En dehors de l'étude de phase III, les effets indésirables sévères observés dans de rares cas, pour lesquels le lien de causalité n'est pas établi, ont été les suivants: dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet) et syndrome de Stevens-Johnson.
• +Un rash est survenu chez 27% des patients du groupe NINLARO. La plupart des événements de type rash étaient de grade 1 ou 2. Un rash de grade 3 a été observé chez 3% des patients du groupe NINLARO. Aucun événement de grade 4 de type rash n'a été observé. Des réactions indésirables sévères de type rash ont été observées chez <1% des patients du groupe NINLARO. Les types de rash les plus fréquemment observés étaient des exanthèmes maculopapuleux et maculeux. Un rash a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez <1% des patients.
• +En dehors de l'étude de phase 3, les effets indésirables sévères observés dans de rares cas, pour lesquels le lien de causalité n'est pas établi, ont été les suivants: dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet) et syndrome de Stevens-Johnson.
• -Des effets indésirables de type neuropathie périphérique de grade 3 ont été observés chez 2% des patients des deux groupes; aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère ne sont survenus. La réaction la plus fréquemment rapportée a été une neuropathie sensitive périphérique (19% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo). Des neuropathies motrices périphériques n'ont pas été observées fréquemment dans les deux groupes (<1%). Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez 1% des patients des deux groupes.
• +La plupart des réactions indésirables de neuropathie périphérique étaient de grade 1 (18% dans le groupe NINLARO et 16% dans le groupe placebo) et de grade 2 (11% dans le groupe NINLARO et 6% dans le groupe placebo). Des réactions indésirables de type neuropathie périphérique de grade 3 ont été observées chez 2% des patients des deux groupes; aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère ne sont survenus.
• +La réaction la plus fréquemment rapportée a été une neuropathie sensitive périphérique (24% dans le groupe NINLARO et 17% dans le groupe placebo). Des neuropathies motrices périphériques ont été observées occasionnellement dans les deux groupes (<1%). Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt d'un ou de plusieurs des trois médicaments chez 4% des patients du groupe NINLARO et <1% des patients du groupe placebo.
• +Thrombocytopénie
• +Deux pour cent des patients du groupe NINLARO comme du groupe placebo ont présenté un nombre de thrombocytes ≤10 000/mm3 pendant le traitement. Moins de 1% des patients sous les deux traitements ont présenté un nombre de thrombocytes ≤5000/mm3 pendant le traitement. La thrombocytopénie a entraîné l'arrêt d'un ou de plusieurs des trois médicaments chez 2% des patients du groupe NINLARO et 3% des patients du groupe placebo.
• +Toxicité gastro-intestinale
• +La diarrhée a entraîné l'arrêt d'un ou de plusieurs des trois médicaments chez 3% des patients du groupe NINLARO et 2% des patients du groupe placebo.
• +Œdèmes périphériques
• +Des œdèmes périphériques ont été rapportés chez 27% des patients du groupe NINLARO et 21% des patients du groupe placebo. La plupart des réactions indésirables sous forme d'œdèmes périphériques étaient de grade 1 (17% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo) et de grade 2 (7% dans le groupe NINLARO et 6% dans le groupe placebo).
• +Des œdèmes périphériques de grade 3 ont été rapportés chez 2% des patients du groupe NINLARO et 1% des patients du groupe placebo. Aucun œdème périphérique de grade 4 n'a été rapporté. Des œdèmes périphériques ont entraîné l'arrêt d'un ou de plusieurs des trois médicaments chez <1% des patients des deux groupes.
• -En dehors de l'étude de phase III, les événements indésirables sévères observés dans de rares cas, pour lesquels un lien de causalité n'est pas établi, ont été les suivants: myélite transverse, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, syndrome de lyse tumorale et purpura thrombocytopénique thrombotique.
• +En dehors de l'étude de phase 3, les événements indésirables sévères observés dans de rares cas, pour lesquels un lien de causalité n'est pas établi, ont été les suivants: myélite transverse, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, syndrome de lyse tumorale et purpura thrombocytopénique thrombotique.
• -L'efficacité et la sécurité de NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de supériorité de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire et ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• -Au total, 722 patients (population en intention de traiter) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit l'association NINLARO-lénalidomide-dexaméthasone (N=360; groupe NINLARO) soit l'association placebo-lénalidomide-dexaméthasone (N=362; groupe placebo) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes de traitement antérieures (1 versus 2 ou 3), le système international de stratification (International Myelom-Staging-System, ISS) (stade I ou II versus III) et les traitements antérieurs par un inhibiteur du protéasome (patients exposés ou naïfs).
• +L'efficacité et la sécurité de NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de supériorité de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire et ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• +Au total, 722 patients (population en intention de traiter [ITT]) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit l'association NINLARO-lénalidomide-dexaméthasone (N=360; groupe NINLARO) soit l'association placebo-lénalidomide-dexaméthasone (N=362; groupe placebo) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes de traitement antérieures (1 versus 2 ou 3), le système international de stratification (International Myelom-Staging-System, ISS) (stade I ou II versus III) et les traitements antérieurs par un inhibiteur du protéasome (patients exposés ou naïfs).
• -Les patients ayant changé de traitement avant la progression de la maladie, de même que les patients présentant des maladies cardiovasculaires contrôlées ont également été inclus. Les patients qui étaient réfractaires au lénalidomide ou aux inhibiteurs du protéasome ou qui avaient reçu plus de trois traitements antérieurs ont été exclus de l'étude de phase III. Comme les données disponibles chez ces patients sont limitées, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est recommandée avant l'instauration du traitement.
• +Les patients ayant changé de traitement avant la progression de la maladie, de même que les patients présentant des maladies cardiovasculaires contrôlées ont également été inclus. Les patients qui étaient réfractaires au lénalidomide ou aux inhibiteurs du protéasome ou qui avaient reçu plus de trois traitements antérieurs ont été exclus de l'étude de phase 3. Comme les données disponibles chez ces patients sont limitées, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est recommandée avant l'instauration du traitement.
• -Les caractéristiques démographiques et de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les groupes de l'étude. L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-91 ans); 58% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. 57% des patients étaient des hommes. 85% des patients de la population étudiée étaient caucasiens, 9% asiatiques et 2% noirs. 93% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0-1 et 12% avaient un stade ISS III au début de l'étude (N=90). 25% des patients avaient une clairance de la créatinine <60 ml/min. 23% des patients présentaient un myélome à chaînes légères et 12% des patients une maladie mesurable uniquement par le dosage des chaînes légères libres. 43% des patients de la population totale (N=309) avaient un haut risque cytogénétique (risque élevé de [del(17), t(4;14), t(14;16)] ou amplification 1q [1q21]). 19% (N=137) des patients présentaient des anomalies cytogénétiques à haut risque et 10% (N=69) étaient porteurs de la délétion del(17). Les patients avaient reçu une à trois lignes de traitement antérieures (médiane: 1) incluant un traitement antérieur par le bortézomib (69%), le carfilzomib (<1%), le thalidomide (45%), le lénalidomide (12%) et le melphalan (81%). 57% des patients avaient reçu préalablement une greffe de cellules souches. 77% des patients avaient présenté une récidive après les lignes de traitement antérieures et 11% des patients étaient réfractaires aux lignes de traitement antérieures. Une maladie réfractaire primaire (c.-à-d. que la meilleure réponse à toutes les lignes de traitement antérieures était une maladie stable ou une progression de la maladie) a été documentée chez 6% des patients.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) établie conformément au consensus de l'International Myeloma Working Group 2011 (IMWG) sur les critères de réponse uniforme, après évaluation par un comité d'experts indépendants (IRC) sur la base des résultats d'un laboratoire central. La réponse a été évaluée toutes les 4 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
• -Lors des analyses primaire et finale réalisées pour l'évaluation statistique (examen de suivi après une durée médiane de 14,7 mois et un nombre médian de 13 cycles), des résultats significativement meilleurs ont été mis en évidence dans le groupe traité par NINLARO, la PFS médiane ayant augmenté d'environ six mois. 129 (36%) événements de PFS sont survenus dans le groupe NINLARO et 157 (43%) dans le groupe placebo. La PFS médiane a été de 20,6 mois dans le groupe NINLARO et de 14,7 mois dans le groupe placebo (HR=0,74 [IC à 95% (0,587, 0,939)]), p=0,012).
• +Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les groupes de l'étude. L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-91 ans); 58% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. 57% des patients étaient des hommes. 85% des patients de la population étudiée étaient caucasiens, 9% asiatiques et 2% noirs. 93% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0-1 et 12% avaient un stade ISS III au début de l'étude (N=90). 25% des patients avaient une clairance de la créatinine <60 ml/min. 23% des patients présentaient un myélome à chaînes légères et 12% des patients une maladie mesurable uniquement par le dosage des chaînes légères libres. 43% des patients de la population totale (N=309) avaient un risque cytogénétique accru (risque élevé [del(17), t(4;14), t(14;16)] ou amplification 1q [1q21]). 19% (N=137) des patients présentaient des anomalies cytogénétiques à haut risque et 10% (N=69) étaient porteurs de la délétion del(17). Les patients avaient reçu une à trois lignes de traitement antérieures (médiane: 1) incluant un traitement antérieur par le bortézomib (69%), le carfilzomib (<1%), le thalidomide (45%), le lénalidomide (12%) et le melphalan (81%). 57% des patients avaient reçu préalablement une greffe de cellules souches. 77% des patients avaient présenté une récidive après les lignes de traitement antérieures et 11% des patients étaient réfractaires aux lignes de traitement antérieures. Une maladie réfractaire primaire (c.-à-d. que la meilleure réponse à toutes les lignes de traitement antérieures était une maladie stable ou une progression de la maladie) a été documentée chez 6% des patients.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) établie conformément au consensus de l'International Myeloma Working Group 2011 (IMWG) sur les critères de réponse uniforme, après évaluation en aveugle par un comité d'experts indépendants (IRC) sur la base des résultats d'un laboratoire central. La réponse a été évaluée toutes les 4 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
• +Lors des analyses primaire et finale réalisées pour l'évaluation statistique (période de suivi médiane de 14,7 mois et un nombre médian de 13 cycles), des résultats significativement meilleurs ont été mis en évidence dans le groupe traité par NINLARO, la PFS médiane ayant augmenté d'environ 6 mois. 129 (36%) événements de PFS sont survenus dans le groupe NINLARO et 157 (43%) dans le groupe placebo. La PFS médiane a été de 20,6 mois dans le groupe NINLARO et de 14,7 mois dans le groupe placebo (HR=0,74 [IC à 95% (0,587, 0,939)], p=0,012).
• -Après un suivi médian de 23 mois, une analyse intermédiaire planifiée de la survie globale (OS) a été réalisée avec 35% du nombre de décès requis pour l'analyse finale de l'OS dans la population ITT. 81 décès sont survenus dans le groupe NINLARO et 90 dans le groupe placebo. La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Une analyse exploratoire noninférentielle de la PFS a parallèlement été réalisée. La survie sans progression médiane estimée dans la population ITT a été de 20 mois dans le bras NINLARO et de 15,9 mois dans le bras placebo (HR=0,82 [IC à 95% (0,67, 1,0)]).
• -La survie globale dans le sous-groupe des patients à haut risque dont le myélome multiple comporte une délétion du chromosome 17 (del[17]), était également un critère d'évaluation secondaire important et a été déterminée de manière centralisée dans un laboratoire certifié CLIA. Plus de décès sont survenus chez les patients porteurs de la délétion del(17) dans le bras placebo (27,3%) que dans le bras NINLARO (11,1%).
• +Après un suivi médian de 23 mois, une analyse intermédiaire planifiée de la survie globale (OS) a été réalisée avec 35% du nombre de décès requis pour l'analyse finale de l'OS dans la population ITT. 81 décès sont survenus dans le groupe NINLARO et 90 dans le groupe placebo. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Une analyse exploratoire noninférentielle de la PFS a parallèlement été réalisée. La PFS médiane estimée dans la population ITT a été de 20 mois dans le bras NINLARO et de 15,9 mois dans le bras placebo (HR=0,82 [IC à 95% (0,67, 1,0)]).
• +Lors de l'analyse finale de l'OS au bout d'une période de suivi médiane d'env. 85 mois, l'OS médiane dans la population ITT s'élevait à 53,6 mois pour les patients du groupe NINLARO et 51,6 mois pour les patients du groupe placebo (HR=0,94 [IC à 95% (0,78, 1,13)]).
• +Lors de l'analyse intermédiaire de l'OS dans le sous-groupe des patients à haut risque dont le myélome multiple a été analysé de manière centralisée dans un laboratoire certifié CLIA à la recherche d'une délétion du chromosome 17 (del[17]), moins de décès sont survenus chez les patients porteurs de la délétion del(17) dans le bras NINLARO (11,1%) que dans le bras placebo (27,3%). Lors de l'analyse finale, l'OS médiane dans cette sous-population était de 42,2 mois pour les patients du groupe NINLARO et 29,4 mois pour les patients du groupe placebo (HR=0,92 [IC à 95% (0,52, 1,63)]).
• +Chez les patients présentant un risque cytogénétique élevé, l'OS médiane dans l'analyse finale était de 46,9 mois pour le groupe NINLARO et 30,9 mois dans le groupe placebo (HR=0,87 [IC à 95% (0,58, 1,31)]) et chez les patients présentant un risque cytogénétique accru, l'OS médiane était de 44,6 mois pour le groupe NINLARO et 33,4 mois dans le groupe placebo (HR=0,86 [IC à 95% (0,66, 1,12)]).
• -Une analyse a été réalisée pour déterminer les résultats d'efficacité clinique à l'aide de caractéristiques de risque cytogénétique fixées et de caractéristiques de risque clinique défavorable stratifiées. Dans la population ITT, une amélioration plus importante des résultats d'efficacité a été observée chez 69% des patients (N=501, «population indiquée») qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et présentaient des caractéristiques à haut risque (définies comme un haut risque cytogénétique [risque élevé de (del[17], t[4;14], t[14;16]) ou 1q21] ou stade ISS III) ou qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs. Dans l'analyse primaire, 98 (39%) événements de PFS sont survenus dans le bras NINLARO et 121 (49%) dans le bras placebo. La PFS médiane a été de 18,4 mois dans le bras NINLARO et de 12,2 mois dans le bras placebo (HR=0,70 [IC à 95% (0,534, 0,917)]), p=0,009).
• +Une analyse a été réalisée pour déterminer les résultats d'efficacité clinique à l'aide de caractéristiques de risque cytogénétique fixées et de caractéristiques de risque clinique défavorable stratifiées. Dans la population ITT, une amélioration plus importante des résultats d'efficacité a été observée chez 70% des patients (N=505, «population indiquée») qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et présentaient des caractéristiques à haut risque (définies comme un risque cytogénétique accru [risque élevé (del[17], t[4;14], t[14;16]) ou 1q21] ou stade ISS III) ou qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs. Lors de l'analyse primaire, 98 (39%) événements de PFS sont survenus dans le bras NINLARO et 122 (49%) dans le bras placebo. La PFS médiane a été de 18,4 mois dans le bras NINLARO et de 12,2 mois dans le bras placebo (HR=0,681 [IC à 95% (0,520, 0,892)], p=0,005).
• -Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée de l'OS, 58 décès étaient survenus dans le bras NINLARO et 76 décès dans le bras placebo, dans la population indiquée. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans le bras NINLARO et a été de 30,9 mois dans le bras placebo (HR=0,706; [IC À 95% (0,499, 0,998)]). Les résultats de l'analyse exploratoire noninférentielle de la PFS ont montré dans la population ITT une PFS médiane estimée de 18,9 mois dans le bras NINLARO et de 12,9 mois dans le bras placebo (HR=0,745 [IC à 95% (0,587, 0,946)]). Ces résultats sont concordants avec la conclusion de l'analyse primaire de la PFS, à savoir que le traitement a un effet positif.
• -Population pédiatrique
• -L'Agence européenne des médicaments a supprimé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec NINLARO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi, informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents »).
• +Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée de l'OS, 58 décès étaient survenus dans le bras NINLARO et 76 décès dans le bras placebo, dans la population indiquée. L'OS médiane n'a pas été atteinte dans le bras NINLARO et a été de 30,9 mois dans le bras placebo (HR=0,706 [IC À 95% (0,499, 0,997)]). Les résultats de l'analyse exploratoire noninférentielle de la PFS ont montré dans la population indiquée une PFS médiane estimée de 19,1 mois dans le bras NINLARO et de 12,6 mois dans le bras placebo (HR=0,728 [IC à 95% (0,573, 0,924)]). Les résultats sont concordants avec la conclusion de l'analyse primaire de la PFS, à savoir que le traitement a un effet positif.
• +Au moment de l'analyse finale de l'OS, 181 décès ont été dénombrés dans la population indiquée dans le groupe NINLARO et 179 décès dans le groupe placebo. L'OS médiane était de 50,4 mois dans le groupe NINLARO et 42,0 mois dans le groupe placebo (HR=0,912 [IC à 95% (0,74, 1,125)]), p=0,005).
• +Pédiatrie
• +L'Agence européenne des médicaments a supprimé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec NINLARO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, Enfants et adolescents»).
• -Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le chien, les principaux organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal (GI), le tissu lymphoïde et le système nerveux. Les effets GI comportaient des vomissements et/ou diarrhées, une augmentation des leucocytes et des modifications microscopiques (inflammation, hyperplasie épithéliale, infiltration neutrophile, nécrose de cellules isolées et érosion/ulcération). La toxicité sur le système lymphatique était caractérisée par une déplétion/nécrose lymphoïde (y compris de la moelle osseuse), une infiltration neutrophile et une nécrose de cellules isolées. Des effets sur le système nerveux sont survenus essentiellement chez le chien à des doses ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) et ont compris des modifications microscopiques d'une dégénérescence neuronale minime à légère des ganglions sympathiques, spinaux, autonomes périphériques (glandes salivaires) et des organes terminaux, et une dégénérescence axonale secondaire minime des nerfs périphériques et des faisceaux ascendants dans les cornes postérieures de la moelle épinière (neurotoxicité). Dans l'étude de 9 mois (comprenant 10 cycles) menée chez le chien, dans laquelle le schéma posologique correspondait au schéma clinique (cycle de 28 jours), les effets neuronaux microscopiques ont généralement été minimes et n'ont été observés qu'à la dose de 0,2 mg/kg (4 mg/m2; ASC168 1940 hr*ng/ml). La majorité des modifications des organes cibles ont été partiellement ou totalement réversibles à l'arrêt du traitement, à l'exception des modifications neuronales des ganglions spinaux lombaires et de la corne postérieure. L'absence de dégénérescence neuronale progressive dans les ganglions périphériques et la présence de modifications seulement périphériques secondaires dans les fibres nerveuses et les axones indiquent l'absence de toxicité persistante.
• +Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le chien, les principaux organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal (GI), le tissu lymphoïde et le système nerveux. Les effets GI comportaient des vomissements et/ou diarrhées, une augmentation des leucocytes et des modifications microscopiques (inflammation, hyperplasie épithéliale, infiltration neutrophile, nécrose de cellules isolées et érosion/ulcération). La toxicité sur le système lymphatique était caractérisée par une déplétion/nécrose lymphoïde (y compris de la moelle osseuse), une infiltration neutrophile et une nécrose de cellules isolées. Des effets sur le système nerveux sont survenus essentiellement chez le chien à des doses ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) et ont compris des modifications microscopiques d'une dégénérescence neuronale minime à légère des ganglions sympathiques, spinaux, autonomes périphériques (glandes salivaires) et des organes terminaux, et une dégénérescence axonale secondaire minime des nerfs périphériques et des faisceaux ascendants dans les cornes postérieures de la moelle épinière (neurotoxicité). Dans l'étude de 9 mois (comprenant 10 cycles) menée chez le chien, dans laquelle le schéma posologique correspondait au schéma clinique (cycle de 28 jours), les effets neuronaux microscopiques ont généralement été minimes et n'ont été observés qu'à la dose de 0,2 mg/kg (4 mg/m2; ASC168 1940 h*ng/ml). La majorité des modifications des organes cibles ont été partiellement ou totalement réversibles à l'arrêt du traitement, à l'exception des modifications neuronales des ganglions spinaux lombaires et de la corne postérieure. L'absence de dégénérescence neuronale progressive dans les ganglions périphériques et la présence de modifications seulement périphériques secondaires dans les fibres nerveuses et les axones indiquent l'absence de toxicité persistante.
• -Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et à l'abri de l'humidité. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30°C et à l'abri de l'humidité. Ne pas congeler.
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -Avril 2021.
• +Avril 2022