• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Alectinibum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum; Color.: E132; Exip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Hartkapsel enthält 150 mg Alectinib (als 161,3 mg Alectinib-Hydrochlorid).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Alecensa ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK (Anaplastic-lymphoma-kinase)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach Progression unter Crizotinib oder bei Crizotinib-Unverträglichkeit indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Standarddosierung
• -Die empfohlene Dosis von Alecensa beträgt 600 mg (vier Kapseln zu je 150 mg) in oraler Verabreichung zweimal täglich zusammen mit einer Mahlzeit (tägliche Gesamtdosis 1200 mg) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Alecensa Hartkapseln sollten ganz geschluckt und dürfen weder geöffnet noch aufgelöst werden.
• -Behandlungsdauer
• -Die Behandlung mit Alecensa sollte so lange fortgesetzt werden, bis es zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer unakzeptablen Toxizität kommt.
• -Verspätete oder ausgelassene Dosen
• -Falls eine geplante Dosis von Alecensa ausgelassen wird, können Patienten diese Dosis direkt nachholen, ausser die nächste planmässige Dosis ist weniger als 6 Stunden entfernt. Falls es nach Einnahme einer Dosis Alecensa zu Erbrechen kommt, sollten Patienten die nächste Dosis zu der ursprünglich geplanten Zeit einnehmen.
• -Dosisanpassungen
• -Das Management von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann es erfordern, die Behandlung mit Alecensa zeitweilig zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren, oder die Behandlung ganz abzubrechen. Die Dosis von Alecensa sollte je nach Verträglichkeit in Schritten von je 150 mg zweimal täglich reduziert werden. Die Behandlung mit Alecensa sollte dauerhaft eingestellt werden, wenn Patienten die Dosis von 300 mg zweimal täglich nicht tolerieren.
• -In folgender Tabelle 1 sind allgemeine Empfehlungen zur Dosisanpassung von Alecensa aufgeführt.
• -Tabelle 1 Schema zur Dosisreduktion
• - Dosisniveau
• -Startdosis 600 mg zweimal täglich
• -Erste Dosisreduktion 450 mg zweimal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 300 mg zweimal täglich
• +Composition
• +Principe actif: Alectinibum.
• +Excipients: Lactosum; Color.: E132; Exip. pro caps.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Chaque gélule contient 150 mg d'alectinib (en tant que 161,3 mg de chlorhydrate d'alectinib).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Alecensa est indiqué dans le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) exprimant la kinase du lymphome anaplasique (ALK positif), localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé sous crizotinib ou qui ne tolèrent pas ce médicament.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie standard
• +La posologie recommandée d'Alecensa s'élève à 600 mg (quatre gélules de 150 mg chacune) administrés par voie orale deux fois par jour avec un repas (posologie totale quotidienne: 1200 mg) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les gélules d'Alecensa doivent être avalées entières et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes.
• +Durée du traitement
• +Le traitement par Alecensa doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +Prise retardée ou oubli d'une dose
• +En cas d'oubli d'une dose prévue d'Alecensa, les patients peuvent prendre immédiatement cette dose, sauf si la prochaine dose est prévue dans moins de 6 heures. En cas de vomissements après la prise d'une dose d'Alecensa, les patients doivent prendre la dose suivante à l'horaire initialement prévu.
• +Ajustements posologiques
• +La prise en charge d'effets indésirables peut exiger l'interruption temporaire du traitement par Alecensa, la réduction de la posologie ou l'arrêt complet du traitement. La posologie d'Alecensa doit être réduite par paliers de 150 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Le traitement par Alecensa doit être arrêté définitivement si des patients ne tolèrent pas la posologie de 300 mg deux fois par jour.
• +Le tableau 1 suivant présente des recommandations générales relatives à l'ajustement posologique d'Alecensa.
• +Tableau 1 Schéma de réduction de la posologie
• + Niveau de posologie
• +Posologie de départ 600 mg deux fois par jour
• +Première réduction de la posologie 450 mg deux fois par jour
• +Deuxième réduction de la posologie 300 mg deux fois par jour
• -Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen
• -Tabelle 2 Empfehlungen zur Dosisanpassung bei spezifischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Grad Behandlung mit Alecensa
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis (alle Grade) Sofortige Unterbrechung und dauerhaftes Absetzen, falls keine anderen potenziellen Ursachen für eine ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnten
• -ALT- oder AST-Erhöhung Grad ≥3 (>5-fach ONW) mit Gesamtbilirubin ≤2-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf die Ausgangswerte oder ≤ Grad 1 (≤3-fach ONW), dann Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)
• -ALT- oder AST-Erhöhung Grad ≥2 (>3-fach ONW) mit Erhöhung des Gesamtbilirubins >2-fach ONW bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse Dauerhaftes Absetzen von Alecensa
• -Bradykardiea Grad 2 oder Grad 3 (symptomatisch, kann schwer und medizinisch signifikant sein, medizinische Intervention indiziert) Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf eine Bradykardie ≤ Grad 1 (asymptomatisch) oder auf eine Herzfrequenz ≥60/min. Bewertung der Begleitmedikation mit bekannter Bradykardie verursachender Wirkung sowie der antihypertensiven Medikation. Falls eine mitverursachende Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt oder in der Dosis angepasst wird, Wiederaufnahme der Behandlung mit der vorherigen Dosis nach Erholung auf eine Bradykardie ≤ Grad 1 (asymptomatisch) oder auf eine Herzfrequenz ≥60/min. Falls keine mitverursachende Begleitmedikation identifiziert oder eine solche nicht abgesetzt oder in der Dosis angepasst wird, Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1) nach Erholung auf eine Bradykardie ≤ Grad 1 (asymptomatisch) oder auf eine Herzfrequenz ≥60/min.
• -Bradykardiea Grad 4 (lebensbedrohliche Konsequenzen, dringende Intervention indiziert) Dauerhaftes Absetzen, falls keine mitverursachende Begleitmedikation identifiziert wird. Falls eine mitverursachende Begleitmedikation identifiziert und abgesetzt oder in der Dosis angepasst wird, Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1) nach Erholung auf eine Bradykardie ≤ Grad 1 (asymptomatisch) oder auf eine Herzfrequenz ≥60/min unter häufiger Überwachung wie klinisch indiziert. Bei Wiederauftreten dauerhaft absetzen.
• -CPK-Erhöhung >5-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf den Ausgangswert oder auf ≤2,5-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit der vorgängigen Dosis
• -CPK-Erhöhung >10-fach ONW oder zweitmaliges Auftreten einer CPK-erhöhung >5-fach ONW Zeitweilige Unterbrechung bis zu einer Erholung auf den Ausgangswert oder auf ≤2,5-fach ONW, dann Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (siehe Tabelle 1)
• +Recommandation relative à l'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques
• +Tableau 2 Recommandations relatives à l'ajustement posologique en cas d'effets indésirables spécifiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Degré Traitement par Alecensa
• +Pneumopathie interstitielle/Pneumonite (tous les grades) Interruption immédiate et arrêt définitif en l'absence d'identification d'autres causes potentielles de pneumopathie interstitielle/pneumonite
• +Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade ≥3 (>5 fois LSN) avec bilirubine totale ≤2 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour aux valeurs initiales ou à un grade ≤1 (≤3 fois LSN), puis reprise à dose réduite (voir tableau 1)
• +Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade ≥2 (>3 fois LSN) avec élévation de la bilirubine totale >2 fois LSN en cas d'absence de cholestase ou d'hémolyse Arrêt définitif d'Alecensa
• +Bradycardiea de grade 2 ou de grade 3 (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interruption temporaire jusqu'au retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min. Evaluation des médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie et des médicaments antihypertenseurs. Si un traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprise du traitement à la dose antérieure après le retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min. Si aucun traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie n'est identifié, ou si un tel traitement n'est pas arrêté ou sa posologie n'est pas ajustée, reprise du traitement à dose réduite (voir tableau 1) après retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min.
• +Bradycardiea de grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêt définitif si aucun médicament concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie n'est identifié. Si un traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprise du traitement à dose réduite (voir tableau 1) après retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min sous surveillance fréquente selon l'indication clinique. En cas de réapparition, arrêt définitif.
• +Elévation de la CPK >5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤2,5 fois LSN, puis reprise à la dose précédente.
• +Elévation de la CPK >10 fois LSN ou apparition à deux reprises d'une élévation de la CPK >5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤2,5 fois LSN, puis reprise à dose réduite (voir tableau 1)
• -ALT = Alanin-Transaminase;
• -AST = Aspartat-Transaminase;
• -ONW = oberer Normwert;
• -a Herzfrequenz unter 60 Schläge pro Minute
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) nicht untersucht.
• -Ältere Patienten/Geriatrie
• -Eine Dosisanpassung von Alecensa ist bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren nicht nötig.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis notwendig. Alecensa wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Da die Elimination von Alectinib über die Nieren jedoch vernachlässigbar ist, ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Alecensa wurde bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kontraindikationen
• -Alecensa ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Alectinib oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis
• -In klinischen Untersuchungen von Alecensa wurde über Fälle von ILD/Pneumonitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf pulmonale Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen könnten, überwacht werden. Die Gabe von Alecensa sollte sofort unterbrochen werden, falls bei Patienten eine ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird. Das Arzneimittel sollte dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere potentielle Ursache für die ILD/Pneumonitis identifiziert werden konnte (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatotoxizität
• -Bei Patienten in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) mit Alecensa ist es zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes (ONW), sowie des Bilirubins auf mehr als das 3-fache des ONW gekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten (76% der Patienten mit Erhöhungen der Lebertransaminasen und 60% der Patienten mit Erhöhungen des Bilirubins) dieser Ereignisse traten während der ersten 3 Monate der Behandlung auf. In den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) wiesen zwei Patienten mit AST/ALT-Erhöhungen Grad 3-4 eine durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung auf. Bei einem in klinischen Studien mit Alecensa behandelten Patienten wurden begleitende Erhöhungen der ALT oder AST auf das 3-fache des ONW oder höher und des Gesamtbilirubins auf das 2-fache des ONW oder höher bei normaler alkalischer Phosphatase beobachtet.
• -Die Leberfunktion (inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin) sollte laborchemisch vor Behandlungsbeginn und dann während der ersten drei Behandlungsmonate alle zwei Wochen überwacht werden; anschliessend sollte die Überwachung in regelmässigen Abständen fortgesetzt werden, da Ereignisse auch nach 3 Monaten auftreten können, wobei Patienten mit erhöhten Serumwerten von Transaminasen und Bilirubin engmaschiger überwacht werden sollten. Je nach Schweregrad der unerwünschten Arneimittelwirkung, sollte die Gabe von Alecensa, wie in Tabelle 2 dargelegt, unterbrochen und ggf. in reduzierter Dosis fortgesetzt, bzw. dauerhaft beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwere Myalgie und Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK)
• -Bei 31% der Patienten in den pivotalen Phase-II-Studien mit Alecensa (NP28761, NP28673) traten Myalgien oder muskuloskelettale Schmerzen auf. Die Inzidenz von Myalgie bzw. muskuloskelettalen Schmerzen Grad 3 betrug 1,2%. Bei 0,8% der Patienten waren Dosisanpassungen aufgrund einer Myalgie bzw. von muskuloskelettalen Schmerzen erforderlich.
• -In den pivotalen Phase-II-Studien mit Alecensa (NP28761, NP28673) traten bei 46% der 219 Patienten mit verfügbaren CPK-Labordaten Erhöhungen der CPK auf. Die Inzidenz von CPK-Erhöhungen Grad 3 betrug 5,0%. Die mediane Zeit bis zu einer CPK-Erhöhung Grad 3 betrug 14 Tage. Bei 4,0% der Patienten wurden Dosisanpassungen aufgrund von CPK-Erhöhungen vorgenommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, jegliche unerklärlichen Schmerzen, Spannungen oder Schwäche der Muskulatur zu melden. Die CPK-Werte sollten während des ersten Monats der Behandlung alle 2 Wochen bzw. bei Patienten, die über Symptome berichten, wie klinisch indiziert gemessen werden. Je nach Schweregrad der CPK-Erhöhung sollte die Behandlung mit Alecensa vorübergehend unterbrochen und dann wieder aufgenommen bzw. eine Dosisreduktion vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bradykardie
• -Unter Verabreichung von Alecensa kann es zum Auftreten symptomatischer Bradykardien kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Herzfrequenz und Blutdruck sollten überwacht werden. In Fällen einer asymptomatischen Bradykardie ist eine Dosisanpassung nicht notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls es bei Patienten zu symptomatischen Bradykardien oder lebensbedrohlichen Ereignissen kommt, sollte eine Überprüfung und kritische Bewertung der Begleitmedikation und einer allfälligen antihypertensiven Medikation in Hinsicht auf eine Mitverursachung der Bradykardie stattfinden. Die Behandlung mit Alecensa sollte wie in Tabelle 2 dargelegt angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Interaktionen»).
• -Photosensitivität
• -Unter der Anwendung von Alecensa wurde über Photosensitivität gegenüber Sonnenlicht berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten dahingehend beraten werden, während der Einnahme von Alecensa und bis mindestens 7 Tage über das Ende der Behandlung hinaus eine längerdauernde Sonnenexposition zu vermeiden. Weiterhin sollte Patienten angeraten werden, einen Breitspektrum-Sonnenschutz (gegen Ultraviolettstrahlung A und B – UVA und UVB) sowie einen Lippenpflegestift mit Sonnenschutz (Schutzfaktor SPF ≥50) anzuwenden, um sich zusätzlich vor einem potenziellen Sonnenbrand zu schützen.
• -Embryo-fetale Toxizität
• -Alecensa kann bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen. Bei Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen kam es unter Alectinib zu embryo-fetaler Toxizität. Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder fortpflanzungsfähige Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Alecensa behandelt werden, müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame empfängnisverhütende Methoden anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Laktoseintoleranz
• -Die Alecensa Hartkapseln enthalten Laktose. Patienten, die an den seltenen Erbkrankheiten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption leiden, sollten daher dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Wirkungen von Alecensa auf andere Arzneimittel
• -CYP-Substrate
• -In vitro Studien deuten darauf hin, dass weder Alectinib noch sein primärer aktiver Metabolit (M4) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen inhibieren. Alectinib und M4 weisen eine schwache zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 auf. In vitro weist Alectinib bei klinischen Konzentrationen ein schwaches Induktionspotential für CYP3A4 und CYP2B6 auf.
• -Die Resultate einer klinischen Arzneimittel-Interaktionsstudie an ALK-positiven Patienten mit NSCLC zeigten, dass multiple Dosen von Alectinib keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (einem empfindlichen Substrat von CYP3A) hatten. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Substraten von CYP3A keine Dosisanpassung notwendig.
• -Obwohl in vitro Studien darauf hindeuten, dass Alectinib ein Hemmer von CYP2C8 ist, lassen physiologisch basierte pharmakokinetische Modellberechnungen (PBPK) vermuten, dass Alectinib bei klinisch relevanten Konzentrationen kein Potential aufweist, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten von CYP2C8 zu erhöhen.
• -Substrate von P-gp und BCRP
• -In vitro sind Alectinib und M4 Inhibitoren der Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Daher könnte Alectinib potenziell die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Substraten der P-gp oder BCRP Transportproteine erhöhen (es wird eine Steigerung der Exposition um maximal das Doppelte erwartet). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Alectinib mit Substraten von P-gp oder BCRP mit einem schmalen therapeutischen Index (z.B. Digoxin, Dabigatran, Methotrexat), ist eine angemessene Monitorisierung empfohlen.
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Alecensa
• -Basierend auf in vitro Daten ist CYP3A4 das primäre Enzym, welches den Metabolismus von sowohl Alectinib als auch seinem hauptsächlichen aktiven Metaboliten M4 reguliert, und CYP3A trägt zu 40%-50% des gesamten hepatischen Metabolismus bei. M4 weist eine ähnliche in vitro Potenz und Aktivit��t gegen ALK auf wie Alectinib.
• -CYP3A Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem starken Induktor von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 600 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Rifampicin [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,96 [0,88-1,05], AUCinf: 0,82 [0,74-0,90]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Induktoren keine Dosisanpassungen notwendig.
• -CYP3A Hemmer
• -Die gleichzeitige Verabreichung von multiplen oralen Dosen von 400 mg Posaconazol zweimal täglich, einem starken Hemmer von CYP3A, mit einer einfachen oralen Dosis von 300 mg Alectinib, führte zu einem geringen Effekt auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und dessen aktiven Metabolit M4 (geometrisches mittleres Verhältnis mit/ohne Posaconazol [90% Konfidenzintervall]: Cmax: 0,93 [0,81-1,08], AUCinf: 1,36 [1,24-1,49]). Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit CYP3A-Hemmern keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Arzneimittel, welche den gastrischen pH-Wert erhöhen
• -Obschon die wässrige Löslichkeit von Alectinib in vitro pH-abhängig ist, zeigte eine mit dieser Fragestellung durchgeführte klinische Arzneimittel-Interaktionsstudie mit 40 mg Esomeprazol einmal täglich (einem Protonenpumpenhemmer) keine klinisch relevante Auswirkung auf die kombinierte Exposition gegenüber Alectinib und M4 bei der empfohlenen Einnahme von Alectinib mit Nahrung. Daher sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Alecensa mit Protonenpumpenhemmern oder anderen Arzneimitteln, welche den gastrischen pH-Wert erhöhen (wie z.B. H2 Rezeptorantagonisten oder Antazida) keine Dosisanpassungen notwendig.
• -Wirkung von Transportproteinen auf die Disposition von Alectinib
• -Basierend auf in vitro Daten handelt es sich bei Alectinib nicht um ein Substrat von P-gp. Alectinib und M4 sind ebensowenig Substrate von BCRP oder dem Organic anion-transporting polypeptide (OATP) 1B1/B3. Im Gegensatz hierzu ist M4 ein Substrat von P-gp. Alectinib hemmt P-gp, und es ist daher nicht zu erwarten, dass eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Hemmern eine relevante Auswirkung auf die M4-Exposition zur Folge hat.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Fortpflanzungsfähigen Frauen muss geraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa eine Schwangerschaft zu vermeiden. An schwangeren Frauen wurden keine klinischen Untersuchungen mit Alecensa durchgeführt. Basierend auf seinem Wirkmechanismus führt Alecensa bei Verabreichung an schwangere Frauen möglicherweise zu Schäden am Fötus.
• -In Tierstudien verursachte Alectinib embryo-fetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Fortpflanzungsfähige Patientinnen oder fortpflanzungsfähige Partnerinnen von männlichen Patienten, die mit Alecensa behandelt werden, müssen während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis von Alecensa hochwirksame empfängnisverhütende Methoden anwenden.
• -Patientinnen oder Partnerinnen männlicher Patienten, welche Alecensa einnehmen, die unter der Behandlung mit Alecensa oder innerhalb von 3 Monaten nach Einnahme der letzten Dosis schwanger werden, müssen ihren Arzt kontaktieren und sollten auf die Gefahr fetaler Schädigung hingewiesen werden.
• -Die Anwendung von Alecensa während der Wehenphase und unter der Geburt wurde nicht untersucht.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Alectinib oder seine Metaboliten in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden. Da jedoch viele Arzneimittel in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund des möglichen Schadens für den Säugling, sollten Mütter dahingehend beraten werden, unter der Behandlung mit Alecensa auf das Stillen zu verzichten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Klinische Untersuchungen
• -Die Sicherheit von Alecensa wurde bei 253 Patienten mit ALK-positiven nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) überprüft, die in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die mittlere Expositionsdauer gegenüber Alecensa betrug 11 Monate.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Obstipation (36%), Ödeme (34%, einschliesslich peripheres Ödem, Ödem, generalisiertes Ödem, Augenlidödem, periorbitales Ödem), Myalgie (31%, einschliesslich Myalgie und muskuloskelettale Schmerzen) und Übelkeit (22%).
• -In der folgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen zusammengefasst, die bei Patienten auftraten, die in den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) Alecensa erhielten. Die folgenden Häufigkeitskategorien kamen zur Anwendung: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie1 (16%; Grad 3-4: 2,0%).
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Sehstörungen2 (12%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Anstieg des Serumkreatinins.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Bradykardie3.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Obstipation (36%), Übelkeit (22%; Grad 3-4: 0,4%), Diarrhoe (18%; Grad 3-4: 1,2%), Erbrechen (13%; Grad 3-4: 0,4%).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Anstieg der AST (16%; Grad 3-4: 2,8%), Anstieg der ALT (14%; Grad 3-4: 3,2%), Anstieg des Bilirubins4 (17%; Grad 3-4: 3,2%).
• -Gelegentlich: Arzneimittelinduzierte Leberschädigung5.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag6 (20%; Grad 3-4: 0,4%), Photosensitivitätsreaktion (12%).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Myalgie7 (31%; Grad 3-4: 1,2%), Anstieg der Kreatinphosphokinase im Blut (13%; Grad 3-4: 3,6%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ödeme8 (34%; Grad 3-4: 0,8%).
• -Es wurden keine Ereignisse von Schweregrad 5 beobachtet.
• -1 umfasst Fälle von Anämie und verminderter Hämoglobinkonzentration
• -2 beinhaltet Fälle mit Verschwommensehen, visueller Einschränkung, Mouches volantes, reduzierter Sehschärfe, Sehschwäche und Diplopie
• -3 beinhaltet Fälle mit Bradykardie und Sinusbradykardie
• -4 beinhaltet Fälle mit Anstieg des Bilirubins im Serum, Hyperbilirubin��mie, und Anstieg des konjugierten Bilirubins.
• -5 umfasst einen Patienten mit gemeldetem MedDRA-Begriff Arzneimittelinduzierte Leberschädigung und einen Patienten mit gemeldeter Erhöhung der AST und ALT Grad 4 bei durch eine Leberbiopsie dokumentierte arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
• -6 beinhaltet Fälle mit Ausschlag, makulopapulärem Ausschlag, Dermatitis acneiformis, Erythem, generalisiertem Ausschlag, papulärem Ausschlag, pruritischem Ausschlag und makulärem Ausschlag
• -7 beinhaltet Fälle mit Myalgie und muskuloskelettalen Schmerzen
• -8 beinhaltet Fälle mit peripheren Ödemen, Ödemen, generalisierten Ödemen, Ödemen der Augenlider und periorbitalen Ödemen
• -Laborchemische Abnormalitäten
• -Tabelle 3 Unter der Behandlung mit Alecensa aufgetretene Veränderungen von laborchemischen Abnormalitäten, die bei mehr als 10% der behandelten Patienten (alle Grade) auftraten
• -Parameter Alectinib N = 250*
• - Alle Grade (%) Grad 3-4 (%)**
• -Blutchemie
• -Anstieg des Serumkreatinin** 31 0
• -Anstieg der AST 53 3,62
• -Anstieg der ALT 36 4,8
• -Anstieg der Kreatinphosphokinase im Serum 46 5,0
• -Anstieg des Bilirubin (gesamt) 42 3,2
• -H��matologie
• -Abnahme der Hämoglobinkonzentration 60 2,0
• +ALAT = alanine aminotransférase;
• +ASAT = aspartate aminotransférase;
• +LSN = limite supérieure de la normale;
• +a Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Enfants
• +La sécurité et l'efficacité d'Alecensa n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +Patients âgés/Gériatrie
• +Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans.
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Alecensa n'a pas été étudié chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Alecensa n'a pas été évalué chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Contre-indications
• +Alecensa est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'alectinib ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie interstitielle/Pneumonite
• +Des cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite ont été rapportés au cours des études cliniques menées avec Alecensa (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d'une pneumopathie. L'administration d'Alecensa doit être immédiatement interrompue en cas de diagnostic d'une pneumopathie interstitielle/pneumonite chez des patients. Il convient d'arrêter définitivement l'administration du médicament si aucune autre cause potentielle de pneumopathie interstitielle/pneumonite n'a pu être identifiée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatotoxicité
• +Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673) (voir «Effets indésirables»). La plupart (76% des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques et 60% des patients présentant des élévations de la bilirubine) de ces événements se sont produits au cours des 3 premiers mois du traitement. Dans les études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673), deux patients ayant des élévations de l'ASAT/ALAT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique. Des élévations concomitantes de l'ALAT ou de l'ASAT correspondant à 3 fois ou plus la LSN et de la bilirubine totale correspondant à 2 fois ou plus la LSN, avec un taux normal de phosphatase alcaline, ont été constatées chez des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
• +La fonction hépatique (comprenant un dosage de l'ALAT, de l'ASAT et de la bilirubine totale) doit être contrôlée par des analyses de laboratoire avant le début du traitement, puis toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement. Le contrôle doit ensuite être poursuivi à intervalles réguliers, car des événements peuvent aussi se produire après 3 mois; les patients présentant des taux sériques élevés de transaminases et de bilirubine doivent être contrôlés de manière plus étroite. En fonction du degré de sévérité de l'effet indésirable, l'administration d'Alecensa doit être interrompue, puis, le cas échéant, poursuivie à dose réduite ou arrêtée définitivement, comme indiqué au tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Myalgie sévère et élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
• +Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques se sont produites chez 31% des patients dans les études pivots de phase II menées avec Alecensa (NP28761, NP28673). L'incidence de la myalgie ou des douleurs musculo-squelettiques de grade 3 était de 1,2%. Des ajustements posologiques en raison d'une myalgie ou de douleurs musculo-squelettiques se sont avérés nécessaires chez 0,8% des patients.
• +Dans les études pivots de phase II menées avec Alecensa (NP28761, NP28673), des élévations de la CPK se sont produites chez 46% des 219 patients chez lesquels des données de laboratoire sur la CPK étaient disponibles. L'incidence des élévations de la CPK de grade 3 était à 5,0%. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade 3 était de 14 jours. Des ajustements posologiques en raison d'une élévation de la CPK ont eu lieu chez 4,0% des patients (voir «Effets indésirables»).
• +Il convient de demander aux patients de signaler toute douleur, tension ou faiblesse musculaire inexpliquée. Les taux de CPK doivent être mesurés toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement et chez les patients signalant des symptômes, selon l'indication clinique. En fonction du degré de sévérité de l'élévation de la CPK, le traitement par Alecensa doit être temporairement suspendu puis repris ou une réduction posologique doit avoir lieu (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Bradycardie
• +Des bradycardies symptomatiques peuvent se produire lors de l'administration d'Alecensa (voir «Effets indésirables»). Il convient de surveiller la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique ou d'événements potentiellement mortels chez des patients, il convient de procéder à un réexamen et à une évaluation critique des médicaments concomitants et des éventuels médicaments antihypertenseurs pouvant contribuer à provoquer une bradycardie. Le traitement par Alecensa doit être ajusté comme indiqué au tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Photosensibilité
• +Une photosensibilité à la lumière du soleil a été rapportée lors de l'administration d'Alecensa (voir «Effets indésirables»). Il convient de conseiller aux patients de prévenir toute exposition prolongée au soleil pendant la prise d'Alecensa et au moins 7 jours après la fin du traitement. Il convient également de conseiller aux patients d'utiliser un écran solaire à large spectre (contre le rayonnement ultraviolet A et B – UVA et UVB) ainsi qu'un baume à lèvres avec protection solaire (facteur de protection FPS ≥50) afin de se protéger en supplément contre tout coup de soleil potentiel.
• +Toxicité embryo-fœtale
• +Alecensa peut provoquer des lésions fœtales lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Une toxicité embryo-fœtale s'est produite sous alectinib lors de l'administration à des rates et des lapines gestantes. Les patientes en âge de procréer ou les femmes en âge de procréer dont le partenaire masculin est traité par Alecensa doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant au moins trois mois après la prise de la dernière dose d'Alecensa (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Intolérance au lactose
• +Les gélules d'Alecensa contiennent du lactose. Les patients souffrant des maladies héréditaires rares que sont l'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou le syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent donc pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Effets d'Alecensa sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP
• +Les études in vitro indiquent que ni l'alectinib ni son métabolite actif principal (M4) n'inhibent le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6 aux concentrations cliniquement significatives. L'alectinib et le M4 induisent une inhibition faible et temps-dépendante du CYP3A4. In vitro, l'alectinib affiche un faible potentiel d'induction du CYP3A4 et du CYP2B6 aux concentrations cliniques.
• +Les résultats d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses menée chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif ont montré que des doses multiples d'alectinib n'exerçaient aucun effet sur l'exposition au midazolam (un substrat sensible du CYP3A). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée de substrats du CYP3A.
• +Bien que des études in vitro indiquent que l'alectinib est un inhibiteur du CYP2C8, des modélisations pharmacocinétiques basées sur la physiologie (PBPK) laissent supposer que l'alectinib aux concentrations cliniquement significatives ne présente aucun potentiel d'augmentation des concentrations plasmatiques de substrats du CYP2C8 administrés simultanément.
• +Substrats de la P-gp et de la BCRP
• +In vitro, l'alectinib et le M4 sont des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des transporteurs d'efflux. L'alectinib est donc susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de substrats des protéines de transport P-gp ou BCRP administrés simultanément (une exposition au maximum deux fois plus élevée est attendue). Une surveillance appropriée est recommandée en cas d'administration simultanée d'alectinib et de substrats de la P-gp ou de la BCRP affichant un index thérapeutique étroit (comme la digoxine, le dabigatran, le méthotrexate).
• +Effets d'autres médicaments sur Alecensa
• +D'après des données in vitro, le CYP3A4 est le principal enzyme qui régule le métabolisme non seulement de l'alectinib, mais aussi du M4, son principal métabolite actif, et le CYP3A contribue à hauteur de 40 à 50% au métabolisme hépatique total. Le M4 présente une puissance et une activit�� in vitro contre l'ALK similaires à celles de l'alectinib.
• +Inducteurs du CYP3A
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,96 [0,88-1,05], AUCinf: 0,82 [0,74-0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,93 [0,81-1,08], AUCinf: 1,36 [1,24-1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• +Médicaments qui augmentent le pH gastrique
• +Bien que la solubilité aqueuse de l'alectinib dépende du pH in vitro, une étude clinique d'interaction médicamenteuse portant sur cette question avec 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a montré aucune conséquence cliniquement significative sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 lors de la prise recommandée d'alectinib avec de la nourriture. Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs de la pompe à protons ou d'autres médicaments qui augmentent le pH gastrique (comme les antagonistes des récepteurs H2 ou les antiacides).
• +Effet de protéines de transport sur la cinétique de l'alectinib
• +D'après les données in vitro, l'alectinib n'est pas un substrat de la P-gp. L'alectinib et le M4 ne sont pas non plus des substrats de la BCRP ni du polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) 1B1/B3. Par contre, le M4 est un substrat de la P-gp. L'alectinib inhibant la P-gp, son administration simultanée avec des inhibiteurs de la P-gp ne devrait pas avoir d'effet significatif sur l'exposition au M4.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours d'un traitement par Alecensa. Aucune étude clinique avec Alecensa n'a été réalisée chez des femmes enceintes. Du fait de son mécanisme d'action, Alecensa est susceptible de provoquer des lésions du fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes.
• +L'alectinib a provoqué une toxicité embryo-foetale dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Les patientes en âge de procréer ou les femmes en âge de procréer dont le partenaire masculin est traité par Alecensa doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au cours du traitement et pendant au moins trois mois après la prise de la dernière dose d'Alecensa.
• +Les patientes ou les femmes dont le partenaire masculin prend Alecensa et qui tombent enceintes au cours du traitement par Alecensa ou dans les 3 mois suivant la prise de la dernière dose doivent contacter leur médecin et être informées des risques de lésions du fœtus.
• +L'administration d'Alecensa pendant les contractions et l'accouchement n'a pas été étudiée.
• +Allaitement
• +On ignore si l'alectinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Toutefois, comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain et que des effets nuisibles pour le nourrisson sont possibles, il convient de conseiller aux mères traitées par Alecensa de renoncer à l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Études cliniques
• +La sécurité d'Alecensa a été évaluée chez 253 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif ayant reçu la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). La durée d'exposition moyenne à Alecensa s'élevait à 11 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient les suivants: constipation (36%), œdèmes (34%, y compris œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire), myalgie (31%, y compris myalgie et douleurs musculo-squelettiques) et nausées (22%).
• +La liste suivante récapitule les effets indésirables survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études de phase II cliniques pivots (NP28761, NP28673). Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie1 (16%; grade 3-4: 2,0%).
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: troubles visuels2 (12%).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: élévation de la créatinine sérique.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: bradycardie3.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: pneumopathie interstitielle/pneumonite.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: constipation (36%), nausées (22%; grade 3-4: 0,4%), diarrhée (18%; grade 3-4: 1,2%), vomissements (13%; grade 3-4: 0,4%).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de l'ASAT (16%; grade 3-4: 2,8%), élévation de l'ALAT (14%; grade 3-4: 3,2%), élévation de la bilirubine4 (17%; grade 3-4: 3,2%).
• +Occasionnels: lésion hépatique d'origine médicamenteuse5.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée6 (20%; grade 3-4: 0,4%), réaction de photosensibilité (12%).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: myalgie7 (31%; grade 3-4: 1,2%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (13%; grade 3-4: 3,6%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: œdèmes8 (34%; grade 3-4: 0,8%).
• +Aucun événement de grade 5 n'a été observé.
• +1 regroupe des cas d'anémie et de diminution du taux d'hémoglobine
• +2 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, de déficience visuelle et de diplopie
• +3 comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale
• +4 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubin��mie et d'élévation de la bilirubine conjuguée
• +5 comprend un patient chez lequel a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
• +6 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse et d'éruption maculaire
• +7 comprend des cas de myalgie et de douleurs musculo-squelettiques
• +8 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux et d'œdèmes périorbitaires
• +Résultats biologiques anormaux
• +Tableau 3 Résultats biologiques anormaux, survenus au cours du traitement par Alecensa chez plus de 10% des patients traités (tous les grades)
• +Paramètre Alectinib N = 250*
• + Tous les grades (%) Grade 3-4 (%)**
• +Chimie du sang
• +Elévation de la créatinine sérique** 31 0
• +Elévation de l'ASAT 53 3,62
• +Elévation de l'ALAT 36 4,8
• +Elévation de la créatine phosphokinase dans le sérum 46 5,0
• +Elévation de la bilirubine (totale) 42 3,2
• +H��matologie
• +Diminution du taux d'hémoglobine 60 2,0
• -AST - Aspartataminotransferase,
• -ALT - Alaninaminotransferase
• -* N = 219 für Kreatinphosphokinase
• -** Nur Patienten mit Kreatininanstiegen auf Basis der ONW-Definition (Einstufung nach CTCAE)
• -Überdosierung
• -Aus den pivotalen klinischen Phase-II-Studien (NP28761, NP28673) liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Patienten sollten im Fall einer Überdosierung engmaschig überwacht werden und allgemein eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Überdosierungen mit Alecensa.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE36
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Alectinib ist ein selektiver Hemmer der ALK und RET-Tyrosinkinasen. In pr��klinischen Studien führte die Hemmung der ALK-Tyrosinkinaseaktivität zu einer Blockierung von nachgeschalteten Signalwegen inklusive STAT 3 und PI3K/AKT und induzierte einen Tumorzelltod (Apoptose).
• -In pr��klinischen Untersuchungen zeigte Alectinib in vitro und in vivo Aktivität gegen Wildtyp- sowie mutante Formen des ALK-Enzyms, inklusive gegen Mutationen, die für die Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind.
• -Der hauptsächliche Metabolit von Alectinib (M4) weist in vitro eine ähnliche Potenz und Aktivit��t auf (IC50 in enzymatischen Assays von 1,9 nmol/l für Alectinib bzw. 1,2 nmol/l für M4).
• -Alectinib induzierte in pr��klinischen Xenograftmodellen an der Maus eine Tumorregression und verlängerte in Tiermodellen zur intrakraniellen Tumoren das Überleben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -ALK-positives nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
• -Mit Crizotinib vorbehandelte Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, welche mit Crizotinib vorbehandelt waren, in zwei unkontrollierten klinischen Phase I/II Studien untersucht (NP28761 und NP28673).
• -Studie NP28761
• -Bei der Studie NP28761 handelte es sich um eine einarmige multizentrische Phase I/II Studie, die an Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt wurde, die vorgängig unter Crizotinib eine Progression erlebt hatten. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten auch eine vorgängige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 87 Patienten in den Phase II-Teil der Studie eingeschlossen; diese Patienten erhielten Alecensa peroral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.
• -Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Wirksamkeit von Alecensa mittels der objektiven Ansprechrate (ORR) durch ein zentrales unabhängiges Beurteilungs-Komitee (IRC) unter Anwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1).
• -Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99% der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 60% lagen Hirnmetastasen vor und 94% der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 26% unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 74% war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
• -Tabelle 4 Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761
• - Alectinib 600 mg zweimal täglich
• -Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) 17 (Spanne 1–29)
• -Primärer Wirksamkeits-Parameter
• -ORR (IRC) in der RE Population N = 67a
• -Ansprechen (%) 35 (52,2%)
• -[95% KI]b [39,7%, 64,6%]
• -Sekundäre Wirksamkeits-Parameter
• +ASAT – aspartate aminotransférase
• +ALAT – alanine aminotransférase
• +* N = 219 pour la créatine phosphokinase
• +** Uniquement des patients présentant des élévations de la créatinine sur la base de la définition de la LSN (classification selon les CTCAE)
• +Surdosage
• +Aucun surdosage n'a été rencontré dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de surdosage et recevoir de manière générale un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage d'Alecensa.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE36
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +L'alectinib est un inhibiteur sélectif des tyrosines kinases ALK et RET. Au cours des études pr��cliniques, l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase ALK a entraîné un blocage des voies de signalisation en aval, y compris STAT 3 et PI3K/AKT, et a provoqué la mort des cellules tumorales (apoptose).
• +Au cours des évaluations pr��cliniques, l'alectinib a présenté une activité in vitro et in vivo contre les formes de type sauvage et mutant de l'enzyme ALK, y compris contre des mutations responsables de la résistance au crizotinib.
• +Le principal métabolite de l'alectinib (M4) affiche in vitro une puissance et une activit�� similaires (IC50 dans les tests enzymatiques de 1,9 nmol/l pour l'alectinib et de 1,2 nmol/l pour le M4).
• +Dans les modèles pr��cliniques de xénogreffe murins, l'alectinib a provoqué une régression tumorale, tout en prolongeant la survie dans des modèles animaux de tumeurs intracrâniennes.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du poumon non à petites cellules ALK positif
• +Patients déjà traités par le crizotinib
• +La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été analysées chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif ayant déjà été traités par le crizotinib dans le cadre de deux études cliniques de phase I/II, non contrôlées (NP28761 et NP28673).
• +Etude NP28761
• +L'étude NP28761 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 87 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
• +Le critère d'évaluation principal était l'évaluation de l'efficacité d'Alecensa à l'aide du taux de réponse objective (ORR) par un comité d'examen central indépendant (IRC) appliquant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1).
• +A l'inclusion dans l'étude, 99% des patients étaient en stade 4, 60% présentaient des métastases cérébrales et 94% des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 26% d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 74% des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
• +Tableau 4 Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761
• + Alectinib 600 mg deux fois par jour
• +Durée médiane du suivi (mois) 17 (Intervalle: 1-29)
• +Principal paramètre d'efficacité
• +ORR (IRC) dans la population RE N = 67a
• +Réponse (%) 35 (52,2%)
• +[IC à 95%]b [39,7%, 64,6%]
• +Paramètres d'efficacité secondaires
• -Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) 20 (57,1%)
• -Median (Monate) 14,9
• -[95% KI] [6,9%, NE]
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 20 (57,1%)
• +Médiane (mois) 14,9
• +[IC à 95%] [6,9%, NE]
• -Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) 58 (66,7%)
• -Mediane Dauer (Monate) 8,2
• -[95% KI] [6,3%, 12,6%]
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 58 (66,7%)
• +Durée médiane (mois) 8,2
• +[IC à 95%] [6,3%, 12,6%]
• -KI = Konfidenzintervall;
• -CR = complete response (komplettes Ansprechen);
• -DCR = disease control rate (Krankheitskontrollrate);
• -DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens);
• -IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee);
• -NE = not estimable (nicht schätzbar);
• -ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);
• -PR = partial response (partielles Ansprechen);
• -RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar);
• -SD = stable disease (stabile Erkrankung)
• -a 20 Patienten hatten nach IRC keine messbare Erkrankung und sind daher nicht Teil der Population mit durch das IRC beurteilbarem Ansprechen
• -b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35% ist gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35% ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35%)
• -c Explorative Analyse nach Schliessung der Datenbasis definiert
• -d DCR berechnet unter Einschluss aller Patienten, die ein bestes Gesamtansprechen (BOR) über wenigstens eine Standardabweichung erreichten (minimale Dauer von 5 Wochen, wie in dem Grundlagendokument des IRC gefordert)
• -Studie NP28763
• -Bei der Studie NP28763 handelte es sich um eine einarmige, multizentrische Phase I/II Studie, die an Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt wurde, die vorgängig unter Crizotinib eine Progression erlebt hatten. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten auch eine vorgängige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 138 Patienten in den Phase II-Teil der Studie eingeschlossen; diese Patienten erhielten Alecensa peroral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.
• -Die ko-primären Endpunkte waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Alecensa mittels der objektiven Ansprechrate (ORR) durch ein zentrales unabhängiges Beurteilungs-Komitee (IRC) unter Anwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) in der Gesamtpopulation (mit und ohne vorgängige Exposition gegenüber zytotoxischen Chemotherapien) und in Patienten mit vorgängiger Exposition gegenüber zytotoxischen Chemotherapien.
• -Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99% der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 61% lagen Hirnmetastasen vor und 96% der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 20% unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 80% war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
• -Tabelle 5 Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673
• - Alectinib 600 mg zweimal täglich
• -Mediane Dauer der Nachbeobachtung (Monate) 21 (Spanne 1-30)
• -Primäre Wirksamkeits-Parameter
• -ORR (IRC) in der RE Population N = 122a
• -Ansprechen (%) 62 (50,8%)
• -[95% KI] b [41,6%, 60,0%]
• -ORR (IRC) bei vorgängig mit Chemotherapie behandelten Patienten N = 96
• -Ansprechen (%) 43 (44,8%)
• -[95% KI] b [34,6%, 55,3%]
• -Sekundäre Wirksamkeits-Parameter
• +IC = intervalle de confiance;
• +CR = complete response (réponse complète);
• +DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie);
• +DOR = duration of response (durée de la réponse);
• +IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant);
• +NE = non estimable;
• +ORR = objective response rate (taux de réponse objectif);
• +PR = partial response (réponse partielle);
• +RE = response evaluable (réponse évaluable);
• +SD = stable disease (maladie stable)
• +a 20 patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et ne sont donc pas intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
• +b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance >35%)
• +c Analyse exploratoire définie après la clôture de la base de données
• +d DCR calculé en intégrant tous les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins un écart-type (durée minimale de 5 semaines, comme exigé dans le document de base de l'IRC)
• +Etude NP28763
• +L'étude NP28763 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 138 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient l'évaluation de l'efficacité d'Alecensa à l'aide du taux de réponse objective (ORR) par un comité d'examen central indépendant (IRC) sur la base des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1) dans la population totale (avec et sans exposition antérieure à des chimiothérapies cytotoxiques) et chez des patients ayant déjà été exposés à des chimiothérapies cytotoxiques.
• +A l'inclusion dans l'étude, 99% des patients étaient en stade 4, 61% présentaient des métastases cérébrales et 96% des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 20% d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 80% des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
• +Tableau 5 Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673
• + Alectinib 600 mg deux fois par jour
• +Durée médiane du suivi (mois) 21 (Intervalle: 1-30)
• +Principaux paramètres d'efficacité
• +ORR (IRC) dans la population RE N = 122a
• +Réponse (%) 62 (50,8%)
• +[IC à 95%]b [41,6%, 60,0%]
• +ORR (IRC) chez des patients déjà traités par chimiothérapie N = 96
• +Réponse (%) 43 (44,8%)
• +[IC à 95%] b [34,6%, 55,3%]
• +Paramètres d'efficacité secondaires
• -Anzahl von Patienten mit Ereignissen (%) 36 (58,1%)
• -Median (Monate) 15,2
• -[95% KI] [11,2%, 24,9%]
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 36 (58,1%)
• +Médiane (mois) 15,2
• +[IC à 95%] [11,2%, 24,9%]
• -Anzahl von Patienten mit Ereignissen (%) 98 (71,0%)
• -Mediane Dauer (Monate) 8,9
• -[95% KI] [5,6%, 12,8%]
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 98 (71,0%)
• +Durée médiane (mois) 8,9
• +[IC à 95%] [5,6%, 12,8%]
• -KI = Konfidenzintervall;
• -CR = complete response (komplettes Ansprechen);
• -DCR = disease control rate (Erkrankungskontrollrate);
• -DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens);
• -IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee);
• -NE = not estimable (nicht schätzbar);
• -ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate);
• -PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben);
• -PR = partial response (partielles Ansprechen);
• -RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar);
• -SD = stable disease (stabile Erkrankung)
• -a 16 Patienten hatten nach IRC keine messbare Erkrankung bei Behandlungsbeginn und sind daher nicht Teil der Population mit durch das IRC beurteilbarem Ansprechen
• -b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35% ist, gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35% ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35%)
• -c Explorative Analyse nach Schliessung der Datenbasis definiert
• -d DCR berechnet unter Einschluss aller Patienten, die ein bestes Gesamtansprechen (BOR) über wenigstens eine Standardabweichung erreichten (minimale Dauer von 5 Wochen, wie in dem Grundlagendokument der IRC gefordert)
• -Patienten mit Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn
• -In Tabelle 6 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.
• -Tabelle 6 Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673
• -Parameter (NP28761 und NP28673) Alectinib 600 mg zweimal täglich
• -ORR (IRC) bei Patienten mit Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (in der RE-Populationa) N = 113
• -Responder N (%) 55 (48,7%)
• -[95% KI] [39,2%, 58,3%]
• -ORR (IRC) bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (in der RE-Populationa) N = 76
• -Responder N (%) 42 (55,3%)
• -[95% KI] [43,4%, 66,7%]
• -PFS (IRC) bei Patienten mit Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn N = 136
• -Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) 91 (66,9%)
• -Mediane Dauer (Monate) 8,4
• -[95% KI] [6,1, 11,2]
• -PFS (IRC) bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn N = 89
• -Anzahl der Patienten mit Ereignissen (%) 65 (73,0%)
• -Mediane Dauer (Monate) 8,1
• -[95% KI] [6,2, 13,0]
• +IC = intervalle de confiance;
• +CR = complete response (réponse complète);
• +DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie);
• +DOR = duration of response (durée de la réponse);
• +IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant);
• +NE = non estimable;
• +ORR = objective response rate (taux de réponse objectif);
• +PFS = progression-free survival (survie sans progression);
• +PR = partial response (réponse partielle);
• +RE = response evaluable (réponse évaluable);
• +SD = stable disease (maladie stable)
• +a 16 patients ne présentaient aucune maladie détectable au début du traitement selon l'IRC et ne sont donc pas intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC
• +b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance >35%)
• +c Analyse exploratoire définie après la clôture de la base de données
• +d DCR calculé en intégrant tous les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins un écart-type (durée minimale de 5 semaines, comme exigé dans le document de base de l'IRC)
• +Patients atteints de métastases cérébrales au début du traitement
• +Le tableau 6 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
• +Tableau 6 Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673
• +Paramètres (NP28761 et NP28673) Alectinib 600 mg deux fois par jour
• +ORR (IRC) chez les patients présentant des métastases cérébrales en début de traitement (dans la population REa) N = 113
• +N répondeurs (%) 55 (48,7%)
• +[IC à 95%] [39,2%, 58,3%]
• +ORR (IRC) chez les patients ne présentant pas de métastases cérébrales en début de traitement (dans la population REa) N = 76
• +N répondeurs (%) 42 (55,3%)
• +[IC à 95%] [43,4%, 66,7%]
• +PFS (IRC) chez les patients présentant des métastases cérébrales en début de traitement N = 136
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 91 (66,9%)
• +Durée médiane (mois) 8,4
• +[IC à 95%] [6,1, 11,2]
• +PFS (IRC) chez les patients ne présentant pas de métastases cérébrales en début de traitement N = 89
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 65 (73,0%)
• +Durée médiane (mois) 8,1
• +[IC à 95%] [6,2, 13,0]
• -KI = Konfidenzintervall;
• -IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (independent review committee);
• -ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate);
• -PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival);
• -RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable)
• -a Patienten hatten gemäss IRC keine messbare Erkrankung und wurden daher nicht in die Population mit IRC-auswertbarem Ansprechen eingeschlossen.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter für Alectinib und seinen aktiven Hauptmetaboliten (M4) wurden sowohl an Patienten mit ALK-positiven NSCLC als auch an gesunden Probanden charakterisiert. Die geometrischen mittleren (Variationskoeffizient %) Cmax, Cmin und AUC0-12 Std im Fliessgleichgewicht für Alectinib betrugen ungefähr 665 ng/mL (44,3%), 572 ng/mL (47,8%) bzw. 7430 ng*h/mL (45,7%). Die geometrischen mittleren Cmax, Cmin und AUC0-12Std im Fliessgleichgewicht für M4 betrugen ungefähr 246 ng/mL (45,4%), 222 ng/mL (46,6%) bzw. 2810 ng*h/mL (45,9%).
• +IC = Intervalle de confiance;
• +IRC = comité d'examen indépendant (independent review committee);
• +ORR = taux de réponse objective (objective response rate);
• +PFS = survie sans progression (progression-free survival);
• +RE = réponse évaluable (response evaluable)
• +a Les patients ne présentaient aucune maladie détectable selon l'IRC et n'ont donc pas été intégrés à la population présentant une réponse évaluable par l'IRC.
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'alectinib et de son principal métabolite actif (M4) ont non seulement été caractérisés chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, mais aussi chez des sujets sains. Les moyennes géométriques (coefficient de variation %) de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour l'alectinib s'élevaient environ à 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) et 7430 ng*h/ml (45,7%). Les moyennes géométriques de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour le M4 s'élevaient environ à 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) et 2810 ng*h/ml (45,9%).
• -Im Anschluss an die orale Verabreichung von 600 mg zweimal täglich an ALK-positive Patienten mit NSCLC unter nicht-nüchternen Bedingungen wurde Alectinib rasch absorbiert und erreichte die Tmax nach ungefähr 4 bis 6 Stunden.
• -Das Fliessgleichgewicht wird unter Alectinib bei fortlaufender Dosierung von 600 mg zweimal täglich bis Tag 7 erreicht und bleibt in der Folge stabil. Das mittlere geometrische Akkumulationsverhältnis, geschätzt mittels populationspharmakokinetischer Analysen, beträgt für das Behandlungsschema mit 600 mg zweimal täglich 5,6. Populationspharmakokinetische Analysen unterstützen die Annahme einer Dosisproportionalit��t für Alectinib über den Dosisbereich von 300 mg bis 900 mg unter nicht-nüchternen Bedingungen.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Alectinib betrug 36,9% (90% KI: 33,9%, 40,3%) unter nicht-nüchternen Bedingungen bei gesunden Probanden.
• -Im Anschluss an die einmalige perorale Verabreichung von 600 mg zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit, war die Exposition um das Dreifache erhöht, verglichen mit der Verabreichung auf nüchternen Magen (geometrisches mittleres Verhältnis [90% KI] kombiniert für Alectinib und M4: Cmax: 3,31 [2,79-3,93], AUCinf: 3,11 [2,73-3,55].
• +Suite à l'administration par voie orale non à jeun de 600 mg deux fois par jour à des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, l'alectinib a été rapidement absorbé et a atteint le Tmax après environ 4 à 6 heures.
• +L'état d'équilibre de l'alectinib est atteint en l'espace de 7 jours d'administration continue de 600 mg deux fois par jour et reste stable par la suite. Le rapport des moyennes géométriques de l'accumulation, estimé à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de population, s'élève à 5,6 pour le schéma posologique de 600 mg deux fois par jour. Des analyses pharmacocinétiques de population confirment l'hypothèse d'une proportionnalit�� à la dose de l'alectinib dans l'intervalle de dose de 300 mg à 900 mg non à jeun.
• +La biodisponibilité absolue de l'alectinib s'élevait à 36,9% (IC à 90%: 33,9%, 40,3%) non à jeun chez des sujets sains.
• +L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90%] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79-3,93], AUCinf: 3,11 [2,73-3,55].
• -Alectinib und sein Hauptmetabolit M4 sind unabhängig von der Arzneimittelkonzentration hochgradig an menschliche Plasmaproteine gebunden (>99%). Die mittleren Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnisse von Alectinib und M4 betragen bei klinisch relevanten Konzentrationen in vitro 2,64 bzw. 2,50.
• -Das mittlere geometrische Verteilungsvolumen (Vss) betrug für Alectinib nach intravenöser Verabreichung im Fliessgleichgewicht 475 L, was auf eine extensive Verteilung in das Gewebe hindeutet.
• -Metabolismus
• -In vitro Studien zum Metabolismus zeigten auf, dass CYP3A4 das für die Verstoffwechselung von Alectinib und seinem Hauptmetaboliten M4 hauptverantwortliche CYP-Isozym ist, welches geschätzt zu 40-50% des Metabolismus von Alectinib in menschlichen Hepatozyten beiträgt. Die Ergebnisse der menschlichen Massenbilanzstudie zeigten, dass Alectinib und M4 die wesentlichen im Plasma zirkulierenden Stoffe waren, wobei Alectinib und M4 zusammen ungefähr 76% der gesamten Radioaktivit��t im Plasma ausmachten. Das mittlere geometrische Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz ist im Fliessgleichgewicht 0,399.
• +L'alectinib et son principal métabolite, le M4, sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99%) indépendamment de la concentration du médicament. Les rapports moyens entre les concentrations sanguines et plasmatiques de l'alectinib et du M4 s'élevaient in vitro à 2,64 et 2,50 aux concentrations cliniquement significatives.
• +La moyenne géométrique du volume de distribution (Vss) s'élevait à 475 l à l'état d'équilibre pour l'alectinib après administration intraveineuse, ce qui indique une distribution tissulaire extensive.
• +Métabolisme
• +Des études in vitro relatives au métabolisme ont montré que le CYP3A4 était l'isozyme du CYP principalement responsable de la métabolisation de l'alectinib et de son métabolite principal (M4), lequel, selon les estimations, contribue à hauteur de 40 à 50% au métabolisme de l'alectinib dans les hépatocytes humains. Les résultats de l'étude du bilan de masse humain ont montré que l'alectinib et le M4 constituaient les principales substances circulant dans le plasma, l'alectinib et le M4 représentant à eux deux environ 76% de la radioactivit�� totale dans le plasma. La moyenne géométrique du rapport du métabolite/substance mère s'élève à 0,399 à l'état d'équilibre.
• -Im Anschluss an die perorale Verabreichung einer einzelnen Dosis von 14C-markiertem Alectinib an gesunde Probanden wurde der überwiegende Anteil der Radioaktivit��t mit den Fäzes ausgeschieden (mittlere Rückgewinnung 97,8%, Bereich von 95,6% bis 100%); die Ausscheidung im Urin war minimal (mittlere Rückgewinnung 0,46%, Bereich von 0,30% bis 0,60%). In den Fäzes wurden 84% bzw. 5,8% der Dosis als unverändertes Alectinib bzw. M4 ausgeschieden.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die anscheinende Clearance (CL/F) für Alectinib 81,9 L/h. Das geometrische Mittel der geschätzten individuellen Eliminations-Halbwertzeiten betrug für Alectinib 32,5 Stunden. Die entsprechenden Werte für M4 betrugen 217 L/h bzw. 30,7 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder
• -Es wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Alecensa bei Kindern durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -Das Alter hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Alecensa.
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Im Urin werden nur vernachlässigbare Quantit��ten von unverändertem Alectinib und dem aktiven Metaboliten M4 ausgeschieden (<0,2% der verabreichten Dosis). Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 vergleichbar bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Alectinib wurde nicht an Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Da die Elimination von Alectinib auf renalem Wege jedoch vernachlässigbar ist, ist im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -Da die Elimination von Alectinib hauptsächlich über den Lebermetabolismus erfolgt, kann es bei einer Einschränkung der Leberfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Alectinib und/oder seinem aktiven Hauptmetaboliten M4 kommen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die Exposition gegenüber Alectinib und M4 ��hnlich bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion (Ausgangswerte für Bilirubin unter oder gleich ONW und Ausgangs-AST höher als ONW oder Ausgangswert für Gesamt-Bilirubin höher als 1,0-1,5 × ONW und jegliche Ausgangs-AST) und solchen mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin unter oder gleich ONW und AST unter oder gleich ONW). Aus diesem Grund ist bei einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung notwendig.
• -Die Pharmakokinetik von Alectinib und M4 wurde bei Patienten mit einer mässigen bis schwergradigen Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -In toxikologischen Studien mit wiederholter Dosierung resultierend in klinisch relevanter systemischer Exposition, wurden bei Ratten als auch bei Affen unter anderem das blutbildende System, der Gastrointestinaltrakt, die Nebenniere und das hepatobiliäre System als Zielorgane ermittelt.
• -Bei systemischer Exposition von gleich oder mehr als 10% (AUC) der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden Exposition wurden abnormale Erythrozytenmorphologien beobachtet. Bei beiden Spezies traten Erweiterungen der Proliferationszone in der gastrointestinalen Schleimhaut auf, sobald Expositionen von gleich oder mehr als 20% der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition erreicht wurden. Bei Erreichen von Expositionen von grösser / gleich 20% der beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung zu erwartenden AUC-Exposition zeigten sich sowohl Anstiege der hepatischen alkalischen Phosphatase (ALP) sowie des direkten Bilirubins als auch Vakuolisierungen/Degeneration und Nekrosen im Gallengangsepithel bzw. Grössenzunahme und fokale Nekrosen von Hepatozyten.
• -Aufgrund im Organ beobachteter hoher Gewebespiegel und verzögerter Elimination können die in der Nebenniere von Ratte und Affe beobachteten Effekte (kortikale Hypertrophie, Lipidablagerungen) direkt durch Alectinib hervorgerufen worden sein. Hypertrophien der Nebennierenrinde, die mit einer adaptiven Stressantwort und einer starken Akkumulation arzneimittelbezogener Substanzen in den Nebennieren von Ratten vereinbar waren, wurden bei Ratten und Affen unter Plasmaexpositionen beobachtet, die 20-60% der humanen Plasmaexposition gemäss AUC unter der für den Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich entsprachen.
• -Bei Affen wurde im Bereich klinisch relevanter Expositionen eine leicht ausgeprägte Hypotension beobachtet.
• -Bei Ratten überwandt Alectinib die Blut-Hirn-Schranke und wurde im Hirngewebe retiniert, wobei die radioaktiven Konzentrationsverhältnisse ZNS zu Plasma 24 Stunden nach Verabreichung zwischen 0,9 und 1,5 betrugen.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitäts-Studien zur Erforschung des karzinogenen Potentials von Alecensa durchgeführt.
• -Mutagenizität
• -Alectinib war in vitro im Ames-Assay (bakterielle reverse Mutation) nicht mutagen, führte mit metabolischer Aktivierung jedoch zu einer leichten Zunahme numerischer Aberrationen im in vitro zytogenetischen Assay mit Lungenzellen vom chinesischen Hamster (CHL) sowie zu Mikronuklei im in vivo Mikronukleus-Test bei der Ratte. Als Mechanismus der Mikronukleus-Induktion wird eine abnormale Chromosomensegregation (Aneugenität) angenommen.
• -Beeinträchtigung der Fertilit��t
• -Es wurden keine Fertilit��tsstudien an Tieren durchgeführt. In allgemein toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurden bei Expositionen, die mindestens dem 2,6 bzw. 0,5-fachen der beim Menschen mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich zu erwartenden systemischen Exposition (AUC) entsprachen keine unerwünschten Wirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.
• -Teratogenität
• -In Studien an trächtigen Kaninchen führte eine maternale Dosis von Alectinib, die dem 2,7-fachen der beim Menschen mit der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich zu erwartenden systemischen Exposition (AUC) entsprach, zu embryo-fetalen Verlusten (Fehlgeburten). Dieselbe Äquivalenzdosis führte bei Verabreichung an trächtige Ratten zu kleinen Föten mit retardierter Ossifikation und Organabnormalitäten.
• -Phototoxizität
• -Alectinib absorbiert UV-Licht zwischen 200 und 400 nm und zeigte in einem in vitro Test zur Photosicherheit an gezüchteten murinen Fibroblasten nach UVA-Bestrahlung ein phototoxisches Potential.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern; In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'alectinib marqué au 14C à des sujets sains, la plus grande partie de la radioactivit�� a été excrétée dans les selles (récupération moyenne: 97,8%, intervalle de 95,6% à 100%) et l'excrétion dans les urines était minimale (récupération moyenne: 0,46%, intervalle de 0,30% à 0,60%). Respectivement 84% et 5,8% de la dose étaient excrétés dans les selles sous forme d'alectinib inchangé ou de M4.
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) pour l'alectinib s'élevait à 81,9 l/h. La moyenne géométrique des demi-vies d'élimination individuelles estimées s'élevait à 32,5 heures pour l'alectinib. Les valeurs correspondantes pour le M4 s'élevaient à 217 l/h et 30,7 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa chez les enfants.
• +Patients âgés
• +L'âge n'a aucun effet sur l'exposition à Alecensa.
• +Insuffisance rénale
• +Seules des quantit��s négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (<0,2% de la dose administrée). D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 était comparable chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients présentant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique de l'alectinib n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• +Insuffisance hépatique
• +L'élimination de l'alectinib s'effectuant principalement par métabolisme hépatique, une hausse des concentrations plasmatiques de l'alectinib et/ou de son métabolite principal actif (M4) peut se produire en cas d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 ��tait similaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (valeurs initiales de bilirubine inférieures ou égales à la LSN et concentrations d'ASAT initiales supérieures à la LSN ou valeur initiale de la bilirubine totale supérieure de 1,0 à 1,5 fois la LSN et toute valeur initiale d'ASAT) et chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et ASAT inférieure ou égale à la LSN). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère.
• +La pharmacocinétique de l'alectinib et du M4 n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Données précliniques
• +Dans les études toxicologiques à dose répétée entraînant une exposition systémique cliniquement pertinente, les organes cibles chez le rat et chez le singe comprenaient notamment le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal, la glande surrénale et le système hépatobiliaire.
• +Des anomalies de la morphologie érythrocytaire ont été observées à une exposition systémique supérieure ou égale à 10% (AUC) de l'exposition attendue chez l'homme à la posologie recommandée. Dans les deux espèces, des extensions de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale se sont produites, dès que des expositions supérieures ou égales à 20% de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée ont été atteintes. Des hausses de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe, des vacuolisations/une dégénérescence ainsi que des nécroses de l'épithélium biliaire ou une augmentation de volume et des nécroses focales d'hépatocytes ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 20% de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée.
• +En raison de l'augmentation des concentrations tissulaires constatée dans l'organe et du retard d'élimination, les effets observés dans la glande surrénale de rats et de singes (hypertrophie corticale, dépôts lipidiques) peuvent avoir été directement provoqués par l'alectinib. Des hypertrophies de la corticosurrénale compatibles avec une réponse adaptative au stress et à une forte accumulation de substances liées au médicament dans les glandes surrénales de rats ont été observées chez le rat et le singe à des expositions plasmatiques correspondant à 20-60% de l'exposition plasmatique humaine, conformément à l'AUC, à la posologie recommandée chez l'homme de 600 mg deux fois par jour.
• +Une hypotension légère a été observée chez le singe à des niveaux d'expositions cliniquement pertinents.
• +Chez le rat, l'alectinib a traversé la barrière hémato-encéphalique et a présenté une rétention dans le tissu cérébral; les rapports de la concentration du produit radioactif dans le SNC sur la concentration plasmatique 24 heures après l'administration étaient compris entre 0,9 et 1,5.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude relative au potentiel carcinogène d'Alecensa n'a été réalisée.
• +Mutagénicité
• +L'alectinib n'a présenté in vitro aucun effet mutagène au test d'Ames (mutation réverse sur bactéries), mais a entraîné, avec activation métabolique, une légère hausse des aberrations numériques au test cytogénétique in vitro sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), ainsi que l'apparition de micronoyaux au test du micronoyau in vivo chez le rat. Une ségrégation chromosomique anormale (effet aneugénique) est supposée être le mécanisme d'induction du micronoyau.
• +Altération de la fertilit��
• +Aucune étude sur la fertilit�� n'a été réalisée chez l'animal. Dans les études toxicologiques générales menées sur des rats et des singes, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou féminins n'a été observé à des expositions correspondant à au moins 2,6 et 0,5 fois l'exposition systémique attendue (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
• +Tératogénicité
• +Dans les études menées chez des lapines gestantes, une dose maternelle d'alectinib correspondant à 2,7 fois l'exposition systémique attendue (AUC) chez l'homme à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour a entraîné des pertes embryo-fœtales (fausses couches). Une posologie équivalente administrée à des rates gestantes a donné lieu à des fœtus de petite taille présentant un retard d'ossification ainsi que des anomalies organiques.
• +Phototoxicité
• +L'alectinib absorbe les rayons UV entre 200 et 400 nm et a présenté un potentiel phototoxique au cours d'un test in vitro relatif à la photosécurité, mené sur des fibroblastes murins en culture après exposition à un rayonnement UVA.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le médicament hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Alecensa 150 mg: 224 Hartkapseln (4× 56) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• -Stand der Information
• -Januar 2017.
• +Présentation
• +Alecensa 150 mg: 224 gélules (4× 56) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2017.