• -Principe actif: Alectinibum.
• -Excipients: Lactosum; Color.: E132; Exip. pro caps.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Chaque gélule contient 150 mg d'alectinib (en tant que 161,3 mg de chlorhydrate d'alectinib).
• -
• +Principes actifs
• +Alectinibum (ut alectinibi hydrochloridum).
• +Excipients
• +Contenu de la gélule:
• +Lactosum monohydricum 33,7 mg, hydroxypropylcellulosum, natrii laurilsulfas (E487) 75 mg (correspond à 6 mg de sodium par gélule), carmellosum calcicum, magnesii stearas.
• +Enveloppe de la gélule:
• +Carrageenanum, kalii chloridum, titanii dioxidum, cera carnauba, maydis amylum, hypromellosum.
• +Encre d'impression:
• +Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, indigocarmini lacca aluminica, cera carnauba, lacca alba, glyceroli mono-oleates.
• +
• +
• -Un test ALK validé est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CPNPC ALK positif. Le statut ALK positif du CPNPC doit avoir été démontré avant l’instauration du traitement de première ligne par Alecensa.
• -Les gélules d’Alecensa doivent être avalées entières avec un repas et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes.
• -La posologie recommandée d’Alecensa s’élève à 600 mg (quatre gélules de 150 mg chacune) administrés par voie orale deux fois par jour (dose totale quotidienne: 1200 mg) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s’élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg) (voir «Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -
• +Un test ALK validé est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un CPNPC ALK positif. Le statut ALK positif du CPNPC doit avoir été démontré avant l'instauration du traitement de première ligne par Alecensa.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée d'Alecensa s'élève à 600 mg (quatre gélules de 150 mg chacune) administrés par voie orale deux fois par jour (dose totale quotidienne: 1200 mg) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Prise retardée ou oubli d'une dose
• -En cas d'oubli d'une dose prévue d'Alecensa, les patients peuvent prendre immédiatement cette dose, sauf si la prochaine dose est prévue dans moins de 6 heures. En cas de vomissements après la prise d'une dose d'Alecensa, les patients doivent prendre la dose suivante à l'horaire initialement prévu.
• -Ajustements posologiques
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s'élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Alecensa n'a pas été étudié chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans.
• -Patients âgés/Gériatrie
• -Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients âgés de ≥65 ans.
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Alecensa n'a pas été étudié chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s’élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose prévue d'Alecensa, les patients peuvent prendre immédiatement cette dose, sauf si la prochaine dose est prévue dans moins de 6 heures. En cas de vomissements après la prise d'une dose d'Alecensa, les patients doivent prendre la dose suivante à l'horaire initialement prévu.
• +Mode d'administration
• +Les gélules d'Alecensa doivent être avalées entières avec un repas et ne doivent être ni ouvertes ni dissoutes.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Effets d'Alecensa sur d'autres médicaments
• +Effet de Alecensa sur d'autres médicaments
• -Effets d'autres médicaments sur Alecensa
• +Effet d'autres médicaments sur Alecensa
• -L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,96 [0,88–1,05], AUCinf: 0,82 [0,74–0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• -L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,93 [0,81–1,08], AUCinf: 1,36 [1,24–1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• -Au cours du programme général de développement clinique d'Alecensa, le médicament a été administré à un nombre total de patients estimé à 928 – chez 203 d'entre eux, en aveugle. La sécurité d'Alecensa a été évaluée chez 253 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif ayant reçu la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). La durée d'exposition moyenne à Alecensa s'élevait à 11 mois. La sécurité d'Alecensa a encore été évaluée chez 152 autres patients atteints de CPNPC ALK positif, traités avec une dose de 600 mg deux fois par jour, dans l'étude de phase III BO28984. La durée d'exposition médiane à Alecensa dans cette étude était de 17,9 mois.
• +Au cours du programme général de développement clinique d'Alecensa, le médicament a été administré à un nombre total de patients estimé à 928 – chez 203 d'entre eux, en aveugle. La sécurité d'Alecensa a été évaluée chez 253 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif ayant reçu la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). La durée d'exposition moyenne à Alecensa s'élevait à 11 mois.
• +La sécurité d'Alecensa a encore été évaluée chez 152 autres patients atteints de CPNPC ALK positif, traités avec une dose de 600 mg deux fois par jour, dans l'étude de phase III BO28984. La durée d'exposition médiane à Alecensa dans cette étude était de 17,9 mois.
• - Tous les grades (%) Grade 3–4 (%)°**
• + Tous les grades (%) Grade 3 – 4 (%)°**
• -Surveillance post-commercialisation
• +Effets indésirables après commercialisation
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun surdosage n'a été rencontré dans le cadre des études cliniques NP28761, NP28673 et BO28984. Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de surdosage et recevoir de manière générale un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage d'Alecensa.
• +Aucun surdosage n'a été rencontré dans le cadre des études cliniques NP28761, NP28673 et BO28984.
• +Traitement
• +Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de surdosage et recevoir de manière générale un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage d'Alecensa.
• -Code ATC: L01XE36
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L01XE36
• +Mécanisme d'action
• -Durée médiane du suivi (mois) 17,6 (intervalle 0,3–27,0) 18,6 (intervalle 0,5–29,0)
• +Durée médiane du suivi (mois) 17,6 (intervalle 0,3 – 27,0) 18,6 (intervalle 0,5 – 29,0)
• -Médiane (mois) [IC à 95%] 10.4 [7.7; 14.6] 25.7 [19.9; NE]
• -HR [IC à 95%] 0.50 [0.36; 0.70]
• -Log-rank p stratifié p <0.0001
• +Médiane (mois) [IC à 95%] 10,4 [7,7; 14,6] 25,7 [19,9; NE]
• +HR [IC à 95%] 0,50 [0,36; 0,70]
• +Log-rank p stratifié p <0,0001
• -IC = intervalle de confiance; CR = complete response (réponse complète); DCR = disease control rate (taux de contrôle de la maladie); DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); PR = partial response (réponse partielle); RE = response evaluable (réponse évaluable); SD = stable disease (maladie stable)
• +IC = intervalle de confiance; DOR = duration of response (durée de la réponse); IRC = independent review committee (comité d'examen indépendant); NE = non estimable; ORR = objective response rate (taux de réponse objectif); RE = response evaluable (réponse évaluable);
• -c Analyse exploratoire définie après la clôture de la base de données
• -d DCR calculé en intégrant tous les patients ayant obtenu une meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins un écart-type (durée minimale de 5 semaines, comme exigé dans le document de base de l'IRC)
• -Etude NP28763
• -L'étude NP28763 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 138 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
• +Etude NP28673
• +L'étude NP28673 est une étude de phase I/II multicentrique à un bras, menée auprès de patients atteints d'un CPNPC ALK positif avancé ayant auparavant connu une progression sous crizotinib. En plus du crizotinib, les patients pouvaient aussi avoir reçu une chimiothérapie antérieure. Au total, 138 patients ont été inclus dans la phase II de l'étude. Ces patients ont reçu Alecensa par voie orale à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour.
• -L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90%] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79–3,93], AUCinf: 3,11 [2,73–3,55].
• +L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90%] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
• -Elimination
• +Élimination
• -D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) pour l'alectinib s'élevait à 81,9 l/h. La moyenne géométrique des demi-vies d'élimination individuelles estimées s'élevait à 32,5 heures pour l'alectinib. Les valeurs correspondantes pour le M4 s'élevaient à 217 l/h et 30,7 heures.
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL/F) pour l'alectinib s'élevait à 81,9 l/h. La moyenne géométrique des demi-vies d'élimination individuelles estimées s'élevait à 32,5 heures pour l'alectinib. Les valeurs correspondantes pour le M4 s'élevaient à 217 l/h et 30,7 heures
• -Enfants et adolescents
• -Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa dans cette population.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'élimination de l'alectinib s'effectuant principalement par métabolisme hépatique, une hausse des concentrations plasmatiques de l'alectinib et/ou de son métabolite principal actif (M4) peut se produire en cas d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 était similaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (valeurs initiales de bilirubine inférieures ou égales à la LSN et concentrations d'ASAT initiales supérieures à la LSN ou valeur initiale de la bilirubine totale supérieure de 1,0 à 1,5 fois la LSN et toute valeur initiale d'ASAT) et chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et ASAT inférieure ou égale à la LSN).
• +L'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a eu un faible effet d'augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 en comparaison avec la même dose administrée à des sujets sains (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance modérée/saines: Cmax: 1,16 [0,786 – 1,72]; AUCinf: 1,36 [0,947 – 1,96]). L'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) a, elle, eu un plus fort effet d'augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance sévère/saines: Cmax: 0,981 [0,517 – 1,86]; AUCinf: 1,76 [0,984 – 3,15]).
• +Aucun ajustement posologique d'Alecensa n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s'élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (<0,2% de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• -Insuffisance rénale
• -Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (<0,2% de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• -Insuffisance hépatique
• -L'élimination de l'alectinib s'effectuant principalement par métabolisme hépatique, une hausse des concentrations plasmatiques de l'alectinib et/ou de son métabolite principal actif (M4) peut se produire en cas d'insuffisance hépatique. D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition à l'alectinib et au M4 était similaire chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (valeurs initiales de bilirubine inférieures ou égales à la LSN et concentrations d'ASAT initiales supérieures à la LSN ou valeur initiale de la bilirubine totale supérieure de 1,0 à 1,5 fois la LSN et toute valeur initiale d'ASAT) et chez les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et ASAT inférieure ou égale à la LSN). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère.
• -Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -L’administration d’une dose orale unique de 300 mg d’alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a eu un faible effet d’augmentation sur l’exposition combinée à l'alectinib et au M4 en comparaison avec la même dose administrée à des sujets sains (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance modérée/saines: Cmax: 1,16 [0,786–1,72]; AUCinf: 1,36 [0,947–1,96]). L’administration d’une dose orale unique de 300 mg d’alectinib à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) a, elle, eu un plus fort effet d’augmentation sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques [intervalle de confiance à 90%] pour les personnes présentant une insuffisance sévère/saines: Cmax: 0,981 [0,517–1,86]; AUCinf: 1,76 [0,984–3,15]).
• -Aucun ajustement posologique d’Alecensa n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la posologie doit s’élever à 450 mg deux fois par jour par voie orale (dose totale quotidienne: 900 mg).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique d'Alecensa dans cette population.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver le médicament hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C; conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -Alecensa 150 mg: 224 gélules (4× 56) [A]
• +Alecensa 150 mg: 224 gélules (4 x 56) [A]
• -Avril 2018.
• +Janvier 2020.