• -Alecensa est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) exprimant la kinase du lymphome anaplasique (ALK positif), localement avancé ou métastatique.
• +Indication pour une durée limitée
• +Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules réséqué
• +Alecensa est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant de patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif (kinase du lymphome anaplasique), du stade IB (tumeur ≥4 cm) au stade IIIA (Système de classification UICC, AJCC 7e édition) après résection totale de la tumeur (voir «Efficacité clinique»).
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette indication/ces indications est/sont autorisée/s pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Indication bénéficiant d'une autorisation ordinaire
• +Traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique
• +Alecensa est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un CPNPC ALK positif, localement avancé ou métastatique.
• +Traitement adjuvant du CPNPC réséqué
• +Il est recommandé de traiter les patients par Alecensa jusqu'à la réapparition de la maladie, la survenue d'une toxicité non maîtrisable ou pour une durée de 2 ans.
• +Traitement du CPNPC localement avancé ou métastatique
• +
• -Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade ≥3 (>5 fois LSN) avec bilirubine totale ≤2 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour aux valeurs initiales ou à un grade ≤1 (≤3 fois LSN), puis reprise à dose réduite (voir tableau 1)
• -Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade ≥2 (>3 fois LSN) avec élévation de la bilirubine totale >2 fois LSN en cas d'absence de cholestase ou d'hémolyse Arrêt définitif d'Alecensa
• -Bradycardiea de grade 2 ou de grade 3 (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interruption temporaire jusqu'au retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min. Evaluation des médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie et des médicaments antihypertenseurs. Si un traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprise du traitement à la dose antérieure après le retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min. Si aucun traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie n'est identifié, ou si un tel traitement n'est pas arrêté ou sa posologie n'est pas ajustée, reprise du traitement à dose réduite (voir tableau 1) après retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min.
• -Bradycardiea de grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêt définitif si aucun médicament concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie n'est identifié. Si un traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprise du traitement à dose réduite (voir tableau 1) après retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min sous surveillance fréquente selon l'indication clinique. En cas de réapparition, arrêt définitif.
• -Elévation de la CPK >5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤2,5 fois LSN, puis reprise à la dose précédente
• -Elévation de la CPK >10 fois LSN ou apparition à deux reprises d'une élévation de la CPK >5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤2,5 fois LSN, puis reprise à dose réduite (voir tableau 1)
• -Insuffisance rénale de grade 3 Interruption temporaire jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤1,5 fois LSN, puis reprise à dose réduite
• +Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de > 5 fois LSN avec bilirubine totale ≤ 2 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour aux valeurs initiales ou ≤ 3 fois LSN, puis reprise à dose réduite (voir tableau 1)
• +Elévation du taux d'ALAT ou d'ASAT de > 3 fois LSN avec élévation de la bilirubine totale > 2 fois LSN en cas d'absence de cholestase ou d'hémolyse Arrêt définitif d'Alecensa
• +Bradycardiea de grade 2 ou de grade 3 (symptomatique, potentiellement sévère et médicalement significative, nécessitant une intervention médicale) Interruption temporaire jusqu'au retour à une bradycardie de grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min. Evaluation des médicaments concomitants connus pour provoquer une bradycardie et des médicaments antihypertenseurs. Si un traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprise du traitement à la dose antérieure après le retour à une bradycardie de grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min. Si aucun traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie n'est identifié, ou si un tel traitement n'est pas arrêté ou sa posologie n'est pas ajustée, reprise du traitement à dose réduite (voir tableau 1) après retour à une bradycardie de grade ≤1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min.
• +Bradycardiea de grade 4 (conséquences engageant le pronostic vital, nécessitant une intervention urgente) Arrêt définitif si aucun médicament concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie n'est identifié. Si un traitement concomitant pouvant contribuer à provoquer une bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa posologie est ajustée, reprise du traitement à dose réduite (voir tableau 1) après retour à une bradycardie de grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque ≥60/min sous surveillance fréquente selon l'indication clinique. En cas de réapparition, arrêt définitif.
• +Elévation de la CPK > 5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤ 2,5 fois LSN, puis reprise à la dose précédente
• +Elévation de la CPK > 10 fois LSN ou apparition à deux reprises d'une élévation de la CPK > 5 fois LSN Interruption temporaire jusqu'au retour à la valeur initiale ou à ≤ 2,5 fois LSN, puis reprise à dose réduite (voir tableau 1)
• +Insuffisance rénale de grade 3 Interruption temporaire jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤ 1,5 fois LSN, puis reprise à dose réduite
• -Suspicion ou confirmation d’anémie hémolytique avec hémoglobine <10 g/dl (grade ≥2) Arrêter temporairement, jusqu'à la normalisation des valeurs, puis soit poursuivre le traitement à dose réduite (voir tableau 1), soit l'arrêter définitivement.
• +Suspicion ou confirmation d'anémie hémolytique avec hémoglobine < 10 g/dl (grade ≥2) Arrêter temporairement, jusqu'à la normalisation des valeurs, puis soit poursuivre le traitement à dose réduite (voir tableau 1), soit l'arrêter définitivement.
• -La sécurité et l'efficacité d'Alecensa n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
• +La sécurité et l'efficacité d'Alecensa n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
• -Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques pivots (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces événements se sont produits au cours des 3 premiers mois du traitement. Dans les études cliniques pivots, trois patients ayant des élévations de l'ASAT/ALAT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse. Des élévations concomitantes de l'ALAT ou de l'ASAT correspondant à 3 fois ou plus la LSN et de la bilirubine totale correspondant à 2 fois ou plus la LSN, avec un taux normal de phosphatase alcaline, ont été constatées chez des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
• +Des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que de la bilirubine de plus de 3 fois la LSN se sont produites chez des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces événements se sont produits au cours des 3 premiers mois du traitement. Dans les études cliniques réalisées avec Alecensa, trois patients ayant des élévations de l'ASAT/ALAT de grade 3-4 ont présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse. Des élévations concomitantes de l'ALAT ou de l'ASAT correspondant à 3 fois ou plus la LSN et de la bilirubine totale correspondant à 2 fois ou plus la LSN, avec un taux normal de phosphatase alcaline, ont été constatées chez des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
• +Des élévations de l'ALAT, de l'ASAT ou de la bilirubine totale tous grades confondus ont été rapportées plus fréquemment dans l'étude clinique menée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué que dans les études cliniques réalisées dans un contexte de métastases; la fréquence d'événements de grade 3 était plus faible. Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans le cadre du traitement adjuvant du CPNPC réséqué.
• +
• -Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques, parmi lesquelles des événements de grade 3, ont été observées dans les études pivots menées avec Alecensa.
• -Dans les études pivots menées avec Alecensa, des élévations de la CPK, dont des événements de grade 3, se sont produites. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade 3 était de 14 jours dans les études pivots de phase II (NP28761, NP28673). Dans l'étude pivot de phase III (BO28984), ce délai était de 27,5 jours (voir «Effets indésirables»).
• +Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques, parmi lesquelles des événements de grade 3, ont été observées dans les études cliniques menées avec Alecensa.
• +Des élévations de la CPK tous grades confondus ont été rapportées plus fréquemment dans l'étude clinique menée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué que dans les études cliniques réalisées dans un contexte de métastases; la fréquence d'événements de grade 3 était comparable. Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans le cadre du traitement adjuvant du CPNPC réséqué.
• +Dans les études cliniques menées avec Alecensa, des élévations de la CPK, dont des événements de grade 3, se sont produites. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade ≥3 était de 15 jours dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• -Des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques pivots déterminantes pour l'homologation du médicament ont présenté une altération de la fonction rénale et dans certains cas même une insuffisance rénale de grade ≥3, dont l'issue a été fatale dans deux cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une insuffisance de grade ≥3 était de 3,7 mois (intervalle de 0,5 à 14,7 mois). Une insuffisance rénale de grade 4 exige l'arrêt définitif d'Alecensa. Lors d'une insuffisance rénale de grade 3, le traitement par Alecensa doit être temporairement suspendu jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), puis repris à dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 2).
• +Des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques déterminantes pour l'homologation du médicament ont présenté une altération de la fonction rénale et dans certains cas même une insuffisance rénale de grade ≥3, dont l'issue a été fatale dans deux cas. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une insuffisance de grade ≥3 était de 3,7 mois (intervalle de 0,5 à 31,8 mois). Une insuffisance rénale de grade 4 exige l'arrêt définitif d'Alecensa. Lors d'une insuffisance rénale de grade 3, le traitement par Alecensa doit être temporairement suspendu jusqu'au retour de la créatinine sérique à une valeur ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), puis repris à dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 2).
• -D'après des données in vitro, le CYP3A4 est le principal enzyme qui régule le métabolisme non seulement de l'alectinib, mais aussi du M4, son principal métabolite actif, et le CYP3A contribue à hauteur de 40 à 50% au métabolisme hépatique total. Le M4 présente une puissance et une activité in vitro contre l'ALK similaires à celles de l'alectinib.
• +D'après des données in vitro, le CYP3A4 est le principal enzyme qui régule le métabolisme non seulement de l'alectinib, mais aussi du M4, son principal métabolite actif, et le CYP3A contribue à hauteur de 40 à 50 % au métabolisme hépatique total. Le M4 présente une puissance et une activité in vitro contre l'ALK similaires à celles de l'alectinib.
• -L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine une fois par jour, un puissant inducteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 600 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et au M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans rifampicine [intervalle de confiance à 90 %]: Cmax: 0,96 [0,88 – 1,05], AUCinf: 0,82 [0,74 – 0,90]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inducteurs du CYP3A.
• -L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90%]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• +L'administration simultanée de doses orales multiples de 400 mg de posaconazole deux fois par jour, un puissant inhibiteur du CYP3A, et d'une dose orale unique de 300 mg d'alectinib a eu un faible effet sur l'exposition combinée à l'alectinib et à son métabolite actif, le M4 (rapport des moyennes géométriques avec/sans posaconazole [intervalle de confiance à 90 %]: Cmax: 0,93 [0,81 – 1,08], AUCinf: 1,36 [1,24 – 1,49]). Aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'administration simultanée d'Alecensa et d'inhibiteurs du CYP3A.
• -Études cliniques
• -Au cours du programme général de développement clinique d'Alecensa, le médicament a été administré à un nombre total de patients estimé à 928 – chez 203 d'entre eux, en aveugle. La sécurité d'Alecensa a été évaluée chez 253 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK positif ayant reçu la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour dans le cadre des études cliniques pivots de phase II (NP28761, NP28673). La durée d'exposition moyenne à Alecensa s'élevait à 11 mois.
• -La sécurité d'Alecensa a encore été évaluée chez 152 autres patients atteints de CPNPC ALK positif, traités avec une dose de 600 mg deux fois par jour, dans l'étude de phase III BO28984. La durée d'exposition médiane à Alecensa dans cette étude était de 17,9 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient les suivants: constipation (36%), œdèmes (34%, y compris œdème périphérique, œdème, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire), myalgie (31%, y compris myalgie et douleurs musculo-squelettiques), nausées (22%), élévation de la bilirubine (21%, y compris élévation de la bilirubine dans le sérum, hyperbilirubinémie et élévation de la bilirubine conjuguée), anémie (20%, y compris anémie et diminution du taux d'hémoglobine) et éruption cutanée (20%, y compris éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisée, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et éruption maculaire).
• -La liste suivante récapitule les effets indésirables (EI) survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études cliniques (NP28761, NP28673) et de l'étude clinique de phase III BO28984. Les effets indésirables observés dans les études cliniques sont répertoriés par classes de systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence respective des différents effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Alecensa chez 533 patients présentant un CPNCP ALK-positif réséqué (n = 128) ou métastatique (n = 405). Ces patients ont reçu Alecensa à la dose recommandée de 600 mg deux fois par jour. Dans les études cliniques de phase II sur le CPNCP métastatique (NP28761 et NP28673), 253 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 11,2 mois. Dans l'étude clinique de phase III sur le CPNPC métastatique (BO28984), 152 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 28,1 mois. Dans l'étude clinique de phase III sur le traitement adjuvant du CPNPC réséqué (BO40336), 128 patients ont reçu Alecensa; la durée d'exposition médiane a été de 23,9 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) dans toutes les études cliniques étaient les suivants: constipation (38,6 %), myalgie (34,9 %, y compris myalgie, arthralgie et douleurs musculo-squelettiques), œdèmes (28,5 %, y compris œdème périphérique, œdème généralisé, œdème palpébral, œdème périorbitaire, œdème facial, œdème localisé et gonflement périphérique et gonflement du visage, des lèvres, des articulations et des paupières), élévation de la bilirubine (25,1 %, y compris élévation de la bilirubine dans le sérum, hyperbilirubinémie, élévation de la bilirubine conjuguée et élévation de la bilirubine non conjuguée), ASAT augmentée (22,7 %), anémie (22,3 %, y compris anémie, anémie normochrome normocytaire, diminution du taux d'hémoglobine et cas avec des signes d'anémie hémolytique), ALAT augmentée (20,1 %) et éruption cutanée (20,1 %, y compris éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisée, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption maculaire, éruption exfoliative et éruption érythémateuse). Le profil de sécurité d'Alecensa était généralement cohérent dans les études cliniques BO40336, BO28984, NP28761, NP28673, à l'exception d'un signalement plus fréquent d'élévations hépatobiliaires d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine tous grades confondus, mais toutefois pas de grade 3–4 (respectivement 41 % contre 17 %, 34 % contre 16 % et 39 % contre 21 % pour les élévations de l'ASAT, de l'ALAT et de la bilirubine totale dans BO40336, par rapport à BO28984, NP28761, NP28673), ainsi que d'élévations de la CPK (43 % contre 12 %) dans l'étude clinique de phase III réalisée avec le traitement adjuvant du CPNPC réséqué (BO40336), par rapport aux études cliniques réalisées dans un contexte de métastases (BO28984, NP28761, NP28673).
• +La liste suivante récapitule, par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA, les effets indésirables (EI) survenus chez les patients ayant reçu Alecensa dans le cadre des études cliniques suivantes: NP28761, NP28673, BO28984 et BO40336.
• +Les catégories de fréquence respective des différents effets indésirables sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10'000 et < 1/1000), très rares (< 1/10'000).
• -Très fréquents: anémie1 (20%#; grade 3-4: 4,6%#).
• -Fréquents: anémie hémolytique².
• +Très fréquents: anémie1 (22,3 %; grade 3-4: 3,4 %).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperuricémie2.
• -Très fréquents: troubles visuels4 (12%).
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: élévation de la créatinine sérique#*, atteinte rénale aiguë#*.
• +Fréquents: troubles visuels4.
• -Très fréquents: bradycardie5 (11%#).
• +Très fréquents: bradycardie5 (11,1 %).
• -Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite#.
• +Fréquents: pneumopathie interstitielle/pneumonite.
• -Très fréquents: constipation (36%), nausées (22%; grade 3-4: 0,7%#), diarrhée (18%; grade 3-4: 1,2%), vomissements (13%; grade 3-4: 0,4%).
• -Fréquents: stomatite#6.
• +Très fréquents: constipation (38,6 %; grade 3-4: 0,4 %), nausées (17,4 %; grade 3-4: 0,4 %), diarrhée (17,4 %; grade 3-4: 0,9 %), vomissements (12,0 %; grade 3-4: 0,2 %).
• +Fréquents: stomatite6.
• -Très fréquents: élévation de la bilirubine7 (21%#; grade 3-4: 3,3%#), élévation de l'ASAT (16%; grade 3-4: 5,3%#), élévation de l'ALAT (15%#; grade 3-4: 4,6%#).
• -Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline.
• +Très fréquents: élévation de la bilirubine7 (25,1 %; grade 3-4: 3,4 %), élévation de l'ASAT (22,7 %; grade 3-4: 3,0 %), élévation de l'ALAT (20,1 %; grade 3-4: 3,2 %), phosphatase alcaline augmentée (10,9 %; grade 3-4: 0,2 %).
• -Très fréquents: éruption cutanée9 (20%; grade 3-4: 0,7%#), réaction de photosensibilité (12%; grade 3-4: 0,7%#).
• +Très fréquents: éruption cutanée9 (20,1 %; grade 3-4: 1,1 %).
• +Fréquents: réaction de photosensibilité.
• -Très fréquents: myalgie10 (31%; grade 3-4: 1,2%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (13%; grade 3-4: 3,6%).
• +Très fréquents: myalgie10 (34,9 %; grade 3-4: 0,9 %), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (19,1 %; grade 3-4: 4,3 %).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: élévation de la créatinine sérique*.
• +Occasionnels: atteinte rénale aiguë*.
• +
• -Très fréquents: œdèmes11 (34%; grade 3-4: 0,8%).
• -Fréquents: prise de poids#.
• -* comprend un événement de grade 5
• -1 regroupe des cas d'anémie et de diminution du taux d'hémoglobine
• -2 des cas d'anémie hémolytique ont été rapportés après la mise sur le marché et 2 cas évocateurs d'une anémie hémolytique ont été relevés dans une étude clinique non pivotale, menée chez 87 patients
• -3 comprend des cas de dysgueusie et d’hypogueusie
• -4 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, de déficience visuelle et de diplopie
• +Très fréquents: œdèmes11 (28,5 %; grade 3-4: 0,8 %), prise de poids (12,8 %; grade 3-4: 0,8 %).
• +* comprend un événement de grade 5 (observé dans un contexte de métastases)
• +1 regroupe des cas d'anémie, de diminution du taux d'hémoglobine, d'anémie normochrome normocytaire et des cas avec des signes d'anémie hémolytique
• +2 comprend des cas d'hyperuricémie et de taux d'urée élevé dans le sérum
• +3 comprend des cas de dysgueusie, d'hypogueusie et de perturbation du sens gustatif
• +4 comprend des cas de vision floue, d'altération visuelle, de «mouches volantes», de réduction de l'acuité visuelle, d'asthénopie, de diplopie, de photophobie et de photopsie
• -7 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubinémie et d'élévation de la bilirubine conjuguée
• -8 comprend un patient chez lequel a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
• -9 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse et d'éruption maculaire
• -10 comprend des cas de myalgie et de douleurs musculo-squelettiques
• -11 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux et d'œdèmes périorbitaires
• -# événement et/ou pourcentage rapporté dans l'étude BO28984; N = 152 patients traités par Alecensa; autres événements et/ou pourcentages rapportés dans les études NP28761 et NP28673; N = 253 patients traités par Alecensa
• -Résultats biologiques anormaux
• -Tableau 3: Résultats biologiques anormaux, survenus au cours du traitement par Alecensa chez plus de 10% des patients traités (tous les grades)
• -Paramètre Alectinib N = 250*/N = 152#
• - Tous les grades (%) Grade 3 – 4 (%)°**
• -Chimie du sang
• -Elévation de la créatinine sérique** 38# 3,4#
• -Elévation de l'ASAT 53* 6,2#
• -Elévation de l'ALAT 40# 6,1#
• -Elévation de la créatine phosphokinase dans le sérum 46* 5,0*
• -Elévation de la bilirubine dans le sérum 53# 5,5#
• -Elévation de la phosphatase alcaline 50* 1,2*
• -Hématologie
• -Diminution du taux d'hémoglobine 62# 6,8#
• -
• -ASAT - aspartate aminotransférase, ALAT - alanine aminotransférase
• -Remarque: les résultats biologiques anormaux ont été classés selon les CTCAE
• -* Pourcentage rapporté dans les études NP28761 et NP28673; N = 219 pour la créatine phosphokinase
• -** Uniquement des patients présentant des élévations de la créatinine sur la base de la définition de la LSN (classification selon les CTCAE)
• -# Pourcentage rapporté dans l'étude BO28984; en cas d'examens biologiques manquants en début d'étude et/ou après le début de l'étude, le patient a été exclu de l'analyse; N = 147 pour la créatinine sérique, l'ALAT et l'hémoglobine; N = 145 pour l'ASAT; N = 146 pour la bilirubine dans le sérum
• -° Aucun résultat biologique anormal de grade 5 n'a été rapporté
• +7 comprend des cas d'élévation de la bilirubine dans le sérum, d'hyperbilirubinémie, d'élévation de la bilirubine conjuguée et de taux élevé de bilirubine non conjuguée dans le sérum
• +8 comprend deux patients chez lesquels a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse selon le terme MedDRA et un patient chez lequel a été signalée une élévation de l'ASAT et de l'ALAT de grade 4 en présence d'une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, documentée par biopsie hépatique
• +9 comprend des cas d'éruption cutanée, d'éruption maculo-papuleuse, de dermatite acnéiforme, d'érythème, d'éruption cutanée généralisée, d'éruption papuleuse, d'éruption prurigineuse, d'éruption maculaire, d'éruption exfoliative et d'éruption érythémateuse
• +10 comprend des cas de myalgie, de douleurs musculo-squelettiques et d'arthralgie
• +11 comprend des cas d'œdèmes périphériques, d'œdèmes, d'œdèmes généralisés, d'œdèmes palpébraux, d'œdèmes périorbitaires, d'œdème facial, d'œdème localisé, de gonflement périphérique, de gonflement du visage, de gonflement des lèvres, de gonflement, de gonflement des articulations et de gonflement des paupières
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Pneumopathie interstitielle (ILD, Interstitial Lung Disease)/pneumonite
• +Une ILD/pneumonite est survenue chez 1,3 % des patients traités par Alecensa dans les études cliniques.
• +Chez 0,4 % des patients, l'événement était de grade 3 et chez 0,9 % des patients, l'événement a entraîné un arrêt du traitement. Aucun cas d'ILD/pneumonite d'issue fatale ne s'est produit dans les études cliniques.
• +Hépatotoxicité
• +Au cours des études cliniques, 0,6 % des patients a présenté une lésion hépatique d'origine médicamenteuse documentée (dont 2 patients chez lesquels a été signalée une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et un patient chez lequel a été signalée une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT de grade 4 et chez lequel une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, détectée par biopsie du foie, a été documentée). Des événements indésirables comprenant des taux d'ASAT et d'ALAT augmentés (respectivement 22,7 % et 20,1 %) ont été signalés chez les patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques. La plupart de ces événements présentaient une intensité de grade 1 et 2, et des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez respectivement 3,0 % et 3,2 % des patients. En général, les événements se sont produits au cours des trois premiers mois de traitement, ont généralement été temporaires et ont disparu après une interruption momentanée du traitement par Alecensa (rapporté chez respectivement 2,3 % et 3,6 % des patients) ou après une réduction de la dose d'Alecensa (chez respectivement 1,7 % et 1,5 %). Chez respectivement 1,1 % et 1,3 % des patients, les augmentations de l'ASAT et de l'ALAT ont conduit à l'arrêt du traitement par Alecensa.
• +Chez 25,1 % des patients traités par Alecensa dans le cadre des études cliniques, une élévation du taux de bilirubine a été rapportée comme effet indésirable. L'intensité de la plupart des événements était de grade 1 et 2; des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez 3,4 % des patients. En général, les événements sont survenus pendant les trois premiers mois du traitement, ont généralement été temporaires et ont le plus souvent disparu après un ajustement posologique. L'élévation du taux de bilirubine a entraîné un ajustement posologique chez 7,7 % des patients et à un arrêt du traitement par Alecensa chez 1,5 % des patients.
• +Des élévations simultanées de l'ALAT ou de l'ASAT de ≥3 fois la LSN et de la bilirubine totale de ≥2 fois la LSN, avec une phosphatase alcaline normale, se sont produites chez un patient traité par Alcensa au cours d'une étude clinique.
• +Bradycardie
• +Des cas de bradycardie (11,1 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques; tous les cas présentaient une intensité de grade 1 ou 2. Chez 102 patients sur 521 traités par Alecensa (19,6 %), pour lesquels des ECG en série étaient disponibles, les valeurs des fréquences cardiaques après administration de la dose étaient inférieures à 50 battements par minute [bpm].
• +Myalgie sévère et élévation de la CPK
• +Des cas de myalgie (34,9 %), incluant événements myalgiques (24,0 %), arthralgie (16,1 %) et douleurs musculo-squelettiques (0,9 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques. La plupart des événements étaient de grade 1 ou 2, et 0,9 % des patients ont présenté un événement de grade 3. Des ajustements posologiques dus à ces événements ont été nécessaires chez 1,7 % des patients.
• +Dans les études cliniques menées avec Alecensa, des élévations de la CPK se sont produites chez 55,6 % des 491 patients chez lesquels des données de laboratoire étaient disponibles pour la CPK. L'incidence des élévations de la CPK de grade ≥3 était de 5,5 % dans les études cliniques. Le délai médian jusqu'à une élévation de la CPK de grade ≥3 était de 15 jours. Des ajustements posologiques dus à une élévation de la CPK ont été effectués chez 5,3 % des patients.
• +Anémie hémolytique
• +Une anémie hémolytique a été détectée chez 3,1 % des patients traités par Alecensa dans le cadre d'études cliniques. Ces cas étaient de grade 1 ou 2 (non sévères) et n'ont pas entraîné d'arrêt du traitement.
• -Une élévation de la phosphatase alcaline a été rapportée comme effet indésirable en lien avec l'utilisation d'Alecensa, après la commercialisation.
• +Une élévation de la phosphatase alcaline et une anémie hémolytique ont été rapportées comme effets indésirables en lien avec l'utilisation d'Alecensa, après la commercialisation ainsi que dans des études cliniques.
• -Aucun surdosage n'a été rencontré dans le cadre des études cliniques NP28761, NP28673 et BO28984.
• +On ne dispose d'expériences en matière de surdosage dans aucune des études cliniques.
• -Cancer du poumon non à petites cellules ALK positif
• +Traitement adjuvant du cancer du poumon non à petites cellules ALK positif réséqué
• +L'efficacité d'Alecensa dans le traitement adjuvant de patients atteints d'un CPNPC ALK positif, après résection totale de la tumeur, a été déterminée au cours d'une étude clinique internationale de phase III, randomisée ouverte (BO40336; ALINA). Pour être admis dans l'étude, les patients devaient présenter un CPNPC au stade IB (tumeur ≥4 cm) à IIIA selon le système de classification (Staging) de l'Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7e édition, la positivité pour l'ALK de la maladie étant identifiée par un test ALK réalisé sur place, approuvé par la FDA ou portant le marquage CE, ou de manière centralisée au moyen du test immunohistochimique (IHC) Ventana ALK (D5F3). Les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante, un traitement anticancéreux systémique au cours des 5 dernières années ou ayant reçu précédemment un inhibiteur d'ALK ont été exclus de l'étude. Les patients au stade IIIA avec N2, devant recevoir une RTPO (radiothérapie post-opératoire), ont été exclus de l'étude.
• +Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Alecensa en monothérapie ou une chimiothérapie à base de platine après la résection complète de la tumeur. La randomisation a été effectuée de manière stratifiée selon l'ethnie (asiatique et non asiatique) et le stade de la maladie (IB, II et IIIA). Alecensa a été administré par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour, sur une période totale de 2 ans ou jusqu'à la réapparition de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de platine a été administrée par voie intraveineuse pendant 4 cycles (chaque cycle comprenant 21 jours) selon l'un des schémas suivants:
• +·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus vinorelbine 25 mg/m2 aux Jours 1 et 8
• +·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus gemcitabine 1250 mg/m2 aux Jours 1 et 8
• +·cisplatine 75 mg/m2 au Jour 1 plus pémétrexed 500 mg/m2 au Jour 1
• +En cas d'intolérance à un schéma basé sur le cisplatine, le carboplatine a été utilisé en remplacement du cisplatine dans les associations susmentionnées, à une posologie de 5 mg/ml/min ou 6 mg/ml/min (valeur de l'AUC, ou l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du carboplatine libre vs temps).
• +Le principal critère d'évaluation était la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), évaluée par l'investigateur. La DFS était définie comme le temps écoulé entre le jour de la randomisation et le jour où l'un des événements suivants est survenu: première récidive de la maladie documentée, nouveau CPNPC primitif ou décès de toute cause, selon l'événement apparu en premier. Un critère d'évaluation secondaire important était la survie globale (overall survival, OS).
• +Au total, 257 patients ont été évalués, 130 patients dans le bras Alecensa et 127 patients dans le bras chimiothérapie après randomisation. L'âge médian était au total de 56 ans (intervalle: 26 à 87), 24 % étaient âgés de ≥65 ans, 52 % étaitent de sexe féminin, 56 % étaient asiatiques, 60 % n'avaient jamais été des fumeurs, 53 % avaient un score de performance de 0 d'après l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS), 10 % des patients présentaient une maladie au stade IB, 36 % au stade II et 54 % au stade IIIA.
• +L'étude ALINA a montré, pour les groupes de patients aux stades II–IIIA et IB–IIIA (ITT), une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients traités par Alecensa, par rapport aux patients recevant une chimiothérapie. Les données d'OS n'étaient pas encore concluantes au moment de l'analyse de la DFS; au total, 2,3 % de décès ont été signalés. La durée médiane du suivi de la survie était de 27,8 mois dans le bras Alecensa et de 28,4 mois dans le bras chimiothérapie.
• +Les résultats d'efficacité concernant la DFS sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats de la DFS évalués par l'investigateur dans l'étude ALINA
• +Paramètres d'efficacité Collectif ITT
• +Alecensa N = 130 Chimiothérapie N = 127
• +Nombre d'événements de DFS (%) 15 (11,5) 50 (39,4)
• +DFS médiane, mois (IC à 95 %) NE (NE, NE) 41,3 (28,5; NE)
• +HR stratifié (IC à 95 %)* 0,24 (0,13; 0,43)
• +Valeur de p (Log-Rank)* < 0,0001
• +Proportion sans événements sur 2 ans, % (IC à 95 %) 93,6 (89,4; 97,9) 63,7 (54,6; 72,9)
• +Proportion sans événements sur 3 ans, % (IC à 95 %) 88,7 (81,8; 95,6) 54,0 (43,7; 64,2)
• +
• +DFS = Disease-Free Survival (survie sans maladie); ITT = Intent-to-Treat (en intention de traiter); IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; HR = Hazard Ratio (rapport de risques); *stratifié selon l'ethnie et stade.
• -Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le score ECOG-PS (0/1 vs 2), l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et les métastases du SNC en début d'étude (oui vs non). L'étude avait pour critère d'évaluation principal la démonstration de la supériorité d'Alecensa par rapport au crizotinib fondée sur la survie sans progression (progression-free survival, PFS), selon le médecin-investigateur et sur la base des critères RECIST 1.1. Pour Alecensa, les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient: âge médian de 58 ans (54 ans pour le crizotinib), 55% de femmes (58% pour le crizotinib), 55% de non asiatiques (54% pour le crizotinib), 61% de non-fumeurs depuis toujours (65% pour le crizotinib), 93% avec ECOG-PS 0 ou 1 (93% pour le crizotinib), 97% au stade IV (96% pour le crizotinib), 90% avec un adénocarcinome à l'histologie (94% pour le crizotinib), 40% avec des métastases du SNC en début d'étude (38% pour le crizotinib) et 17% avec une radiothérapie du SNC antérieure (14% pour le crizotinib).
• -Le critère d'évaluation principal a été satisfait lors de l'analyse primaire. Les données d'efficacité de l'étude sont récapitulées dans le tableau 4.
• -Tableau 4: Résumé des données d'efficacité de l'étude BO28984
• +Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le score ECOG-PS (0/1 vs 2), l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et les métastases du SNC en début d'étude (oui vs non). L'étude avait pour critère d'évaluation principal la démonstration de la supériorité d'Alecensa par rapport au crizotinib fondée sur la survie sans progression (progression-free survival, PFS), selon le médecin-investigateur et sur la base des critères RECIST 1.1. Pour Alecensa, les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient: âge médian de 58 ans (54 ans pour le crizotinib), 55 % de femmes (58 % pour le crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % pour le crizotinib), 61 % de non-fumeurs depuis toujours (65 % pour le crizotinib), 93 % avec ECOG-PS 0 ou 1 (93 % pour le crizotinib), 97 % au stade IV (96 % pour le crizotinib), 90 % avec un adénocarcinome à l'histologie (94 % pour le crizotinib), 40 % avec des métastases du SNC en début d'étude (38 % pour le crizotinib) et 17 % avec une radiothérapie du SNC antérieure (14 % pour le crizotinib).
• +Le critère d'évaluation principal a été satisfait lors de l'analyse primaire. Les données d'efficacité de l'étude sont récapitulées dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Résumé des données d'efficacité de l'étude BO28984
• -Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 102 (68%) 62 (41%)
• -Médiane (mois) [IC à 95%] 11,1 [9,1; 13,1] NE [17,7; NE]
• -HR [IC à 95%] 0,47 [0,34; 0,65]
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 102 (68 %) 62 (41 %)
• +Médiane (mois) [IC à 95 %] 11,1 [9,1; 13,1] NE [17,7; NE]
• +HR [IC à 95 %] 0,47 [0,34; 0,65]
• -Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 92 (61%) 63 (41%)
• -Médiane (mois) [IC à 95%] 10,4 [7,7; 14,6] 25,7 [19,9; NE]
• -HR [IC à 95%] 0,50 [0,36; 0,70]
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 92 (61 %) 63 (41 %)
• +Médiane (mois) [IC à 95 %] 10,4 [7,7; 14,6] 25,7 [19,9; NE]
• +HR [IC à 95 %] 0,50 [0,36; 0,70]
• -Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 68 (45%) 18 (12%)
• -HR selon la cause [IC à 95%] 0,16 [0,10; 0,28]
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%) 68 (45 %) 18 (12 %)
• +HR selon la cause [IC à 95 %] 0,16 [0,10; 0,28]
• -Incidence cumulée de la progression dans le SNC à 12 mois (IRC) [IC à 95%] 41,4% [33,2; 49,4] 9,4% [5,4; 14,7]
• +Incidence cumulée de la progression dans le SNC à 12 mois (IRC) [IC à 95 %] 41,4 % [33,2; 49,4] 9,4 % [5,4; 14,7]
• -Répondeurs, n (%) [IC à 95%] 114 (75,5%) [67,8; 82,1] 126 (82,9%) [76,0; 88,5]
• +Répondeurs, n (%) [IC à 95 %] 114 (75,5 %) [67,8; 82,1] 126 (82,9 %) [76,0; 88,5]
• -Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%)* 40 (27%) 35 (23%)
• -Médiane (mois) [IC à 95%] NE [NE; NE] NE [NE; NE]
• -HR [IC à 95%] 0,76 [0,48; 1,20]
• +Nombre de patients ayant présenté un événement, n (%)* 40 (27 %) 35 (23 %)
• +Médiane (mois) [IC à 95 %] NE [NE; NE] NE [NE; NE]
• +HR [IC à 95 %] 0,76 [0,48; 1,20]
• -Médiane (mois) [IC à 95%] [7,9; 13,0] [NE; NE]
• +Médiane (mois) [IC à 95 %] [7,9; 13,0] [NE; NE]
• -Répondeurs SNC, n (%) [IC à 95%] 11 (50,0%) [28,2; 71,8] 17 (81,0%) [58,1; 94,6]
• -CR SNC, n (%) 1 (5%) 8 (38%)
• -DOR SNC, médiane (mois) [IC à 95%] 5,5 [2,1; 17,3] 17,3 [14,8; NE]
• +Répondeurs SNC, n (%) [IC à 95 %] 11 (50,0 %) [28,2; 71,8] 17 (81,0 %) [58,1; 94,6]
• +CR SNC, n (%) 1 (5 %) 8 (38 %)
• +DOR SNC, médiane (mois) [IC à 95 %] 5,5 [2,1; 17,3] 17,3 [14,8; NE]
• -Le bénéfice en termes de PFS était cohérent, aussi bien pour les patients qui présentaient des métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,40, IC à 95%: 0,25-0,64, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95%: 9,2-NE, PFS médiane sous crizotinib = 7,4 mois, IC à 95%: 6,6-9,6) que pour les patients sans métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,51, IC à 95%: 0,33-0,80, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95%: NE-NE, PFS médiane sous crizotinib = 14,8 mois, IC à 95%: 10,8-20,3), ce qui indique la supériorité du bénéfice thérapeutique d'Alecensa par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
• +Le bénéfice en termes de PFS était cohérent, aussi bien pour les patients qui présentaient des métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,40, IC à 95 %: 0,25-0,64, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95 %: 9,2-NE, PFS médiane sous crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 %: 6,6-9,6) que pour les patients sans métastases du SNC en début d'étude (HR = 0,51, IC à 95 %: 0,33-0,80, PFS médiane sous Alecensa = NE, IC à 95 %: NE-NE, PFS médiane sous crizotinib = 14,8 mois, IC à 95 %: 10,8-20,3), ce qui indique la supériorité du bénéfice thérapeutique d'Alecensa par rapport au crizotinib dans les deux sous-groupes.
• -A l'inclusion dans l'étude, 99% des patients étaient en stade 4, 60% présentaient des métastases cérébrales et 94% des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 26% d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 74% des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
• -Tableau 5: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761
• +A l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients étaient en stade 4, 60 % présentaient des métastases cérébrales et 94 % des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 26 % d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 74 % des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
• +Tableau 6: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28761
• -b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance >35%)
• +b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance > 35%)
• -A l'inclusion dans l'étude, 99% des patients étaient en stade 4, 61% présentaient des métastases cérébrales et 96% des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 20% d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 80% des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
• -Tableau 6: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673
• +A l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients étaient en stade 4, 61 % présentaient des métastases cérébrales et 96 % des patients étaient atteints de tumeurs classifiées comme un adénocarcinome. Parmi les patients inclus à l'étude, 20 % d'entre eux avaient présenté une progression sous le traitement par le crizotinib en monothérapie et chez 80 % des patients, la progression s'était produite sous l'association de crizotinib et d'une chimiothérapie.
• +Tableau 7: Résumé des données d'efficacité de l'étude NP28673
• -Réponse (%) 62 (50,8%)
• -[IC à 95%]b [41,6%, 60,0%]
• +Réponse (%) 62 (50,8 %)
• +[IC à 95 %]b [41,6 %, 60,0 %]
• -Réponse (%) 43 (44,8%)
• -[IC à 95%] b [34,6%, 55,3%]
• +Réponse (%) 43 (44,8 %)
• +[IC à 95 %] b [34,6 %, 55,3 %]
• -Nombre de patients présentant des événements (%) 36 (58,1%)
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 36 (58,1 %)
• -[IC à 95%] [11,2%, 24,9%]
• +[IC à 95 %] [11,2 %, 24,9 %]
• -Nombre de patients présentant des événements (%) 98 (71,0%)
• +Nombre de patients présentant des événements (%) 98 (71,0 %)
• -[IC à 95%] [5,6%, 12,8%]
• +[IC à 95 %] [5,6 %, 12,8 %]
• -b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance >35%)
• +b Teste l'hypothèse nulle selon laquelle l'ORR est égal à 35% par rapport à l'hypothèse alternative selon laquelle l'ORR n'est pas égal à 35% (limite inférieure de l'intervalle de confiance > 35%)
• -Le tableau 7 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
• -Tableau 7: Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673
• +Le tableau 8 présente un aperçu des données d'une analyse cumulée du taux de réponse objective (ORR) et de la survie sans progression (PFS) dans le cadre des études cliniques de phase II NP28761 et NP28673 chez les patients avec ou sans métastases cérébrales au début de l'étude (évaluation par un comité d'examen indépendant, ou IRC).
• +Tableau 8: Résumé des analyses regroupées de l'ORR et de la PFS chez les patients avec ou sans métastases cérébrales en début de traitement dans le cadre des études NP28761 et NP28673
• -Les paramètres pharmacocinétiques de l'alectinib et de son principal métabolite actif (M4) ont non seulement été caractérisés chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, mais aussi chez des sujets sains. Les moyennes géométriques (coefficient de variation %) de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour l'alectinib s'élevaient environ à 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) et 7430 ng*h/ml (45,7%). Les moyennes géométriques de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour le M4 s'élevaient environ à 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) et 2810 ng*h/ml (45,9%).
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'alectinib et de son principal métabolite actif (M4) ont non seulement été caractérisés chez des patients atteints d'un CPNPC ALK positif, mais aussi chez des sujets sains. Les moyennes géométriques (coefficient de variation %) de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour l'alectinib s'élevaient environ à 665 ng/ml (44,3 %), 572 ng/ml (47,8 %) et 7430 ng*h/ml (45,7 %). Les moyennes géométriques de la Cmax, la Cmin et l'AUC0-12h à l'état d'équilibre pour le M4 s'élevaient environ à 246 ng/ml (45,4 %), 222 ng/ml (46,6 %) et 2810 ng*h/ml (45,9 %).
• -La biodisponibilité absolue de l'alectinib s'élevait à 36,9% (IC à 90%: 33,9%, 40,3%) non à jeun chez des sujets sains.
• -L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90%] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
• +La biodisponibilité absolue de l'alectinib s'élevait à 36,9 % (IC à 90 %: 33,9 %, 40,3 %) non à jeun chez des sujets sains.
• +L'exposition a triplé après une administration unique par voie orale de 600 mg avec un repas riche en graisses et hautement calorique par rapport à une administration à jeun (rapport des moyennes géométriques [IC à 90 %] combiné pour l'alectinib et le M4: Cmax: 3,31 [2,79 – 3,93], AUCinf: 3,11 [2,73 – 3,55].
• -L'alectinib et son principal métabolite, le M4, sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (>99%) indépendamment de la concentration du médicament. Les rapports moyens entre les concentrations sanguines et plasmatiques de l'alectinib et du M4 s'élevaient in vitro à 2,64 et 2,50 aux concentrations cliniquement significatives.
• +L'alectinib et son principal métabolite, le M4, sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (> 99 %) indépendamment de la concentration du médicament. Les rapports moyens entre les concentrations sanguines et plasmatiques de l'alectinib et du M4 s'élevaient in vitro à 2,64 et 2,50 aux concentrations cliniquement significatives.
• -Des études in vitro relatives au métabolisme ont montré que le CYP3A4 était l'isozyme du CYP principalement responsable de la métabolisation de l'alectinib et de son métabolite principal (M4), lequel, selon les estimations, contribue à hauteur de 40 à 50% au métabolisme de l'alectinib dans les hépatocytes humains. Les résultats de l'étude du bilan de masse humain ont montré que l'alectinib et le M4 constituaient les principales substances circulant dans le plasma, l'alectinib et le M4 représentant à eux deux environ 76% de la radioactivité totale dans le plasma. La moyenne géométrique du rapport du métabolite/substance mère s'élève à 0,399 à l'état d'équilibre.
• +Des études in vitro relatives au métabolisme ont montré que le CYP3A4 était l'isozyme du CYP principalement responsable de la métabolisation de l'alectinib et de son métabolite principal (M4), lequel, selon les estimations, contribue à hauteur de 40 à 50 % au métabolisme de l'alectinib dans les hépatocytes humains. Les résultats de l'étude du bilan de masse humain ont montré que l'alectinib et le M4 constituaient les principales substances circulant dans le plasma, l'alectinib et le M4 représentant à eux deux environ 76 % de la radioactivité totale dans le plasma. La moyenne géométrique du rapport du métabolite/substance mère s'élève à 0,399 à l'état d'équilibre.
• -Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'alectinib marqué au 14C à des sujets sains, la plus grande partie de la radioactivité a été excrétée dans les selles (récupération moyenne: 97,8%, intervalle de 95,6% à 100%) et l'excrétion dans les urines était minimale (récupération moyenne: 0,46%, intervalle de 0,30% à 0,60%). Respectivement 84% et 5,8% de la dose étaient excrétés dans les selles sous forme d'alectinib inchangé ou de M4.
• +Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'alectinib marqué au 14C à des sujets sains, la plus grande partie de la radioactivité a été excrétée dans les selles (récupération moyenne: 97,8 %, intervalle de 95,6 % à 100 %) et l'excrétion dans les urines était minimale (récupération moyenne: 0,46 %, intervalle de 0,30 % à 0,60 %). Respectivement 84 % et 5,8 % de la dose étaient excrétés dans les selles sous forme d'alectinib inchangé ou de M4.
• -Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (<0,2% de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• +Seules des quantités négligeables d'alectinib inchangé et du métabolite actif (M4) sont excrétées dans les urines (< 0,2 % de la dose administrée). Les données des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée démontrent que la pharmacocinétique de l'alectinib n'est pas modifiée de manière significative en cas d'altération de la fonction rénale. Aucune étude pharmacocinétique formelle ni aucun relevé de données pharmacocinétiques de population n'a été effectué(e) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'élimination de l'alectinib par voie rénale étant toutefois négligeable, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
• -Des anomalies de la morphologie érythrocytaire ont été observées à une exposition systémique supérieure ou égale à 10% (AUC) de l'exposition attendue chez l'homme à la posologie recommandée. Dans les deux espèces, des extensions de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale se sont produites, dès que des expositions supérieures ou égales à 20% de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée ont été atteintes. Des hausses de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe, des vacuolisations/une dégénérescence ainsi que des nécroses de l'épithélium biliaire ou une augmentation de volume et des nécroses focales d'hépatocytes ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 20% de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée.
• -En raison de l'augmentation des concentrations tissulaires constatée dans l'organe et du retard d'élimination, les effets observés dans la glande surrénale de rats et de singes (hypertrophie corticale, dépôts lipidiques) peuvent avoir été directement provoqués par l'alectinib. Des hypertrophies de la corticosurrénale compatibles avec une réponse adaptative au stress et à une forte accumulation de substances liées au médicament dans les glandes surrénales de rats ont été observées chez le rat et le singe à des expositions plasmatiques correspondant à 20-60% de l'exposition plasmatique humaine, conformément à l'AUC, à la posologie recommandée chez l'homme de 600 mg deux fois par jour.
• +Des anomalies de la morphologie érythrocytaire ont été observées à une exposition systémique supérieure ou égale à 10 % (AUC) de l'exposition attendue chez l'homme à la posologie recommandée. Dans les deux espèces, des extensions de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale se sont produites, dès que des expositions supérieures ou égales à 20 % de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée ont été atteintes. Des hausses de la phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe, des vacuolisations/une dégénérescence ainsi que des nécroses de l'épithélium biliaire ou une augmentation de volume et des nécroses focales d'hépatocytes ont été observées à des expositions supérieures ou égales à 20 % de l'exposition (AUC) attendue chez l'homme à la posologie recommandée.
• +En raison de l'augmentation des concentrations tissulaires constatée dans l'organe et du retard d'élimination, les effets observés dans la glande surrénale de rats et de singes (hypertrophie corticale, dépôts lipidiques) peuvent avoir été directement provoqués par l'alectinib. Des hypertrophies de la corticosurrénale compatibles avec une réponse adaptative au stress et à une forte accumulation de substances liées au médicament dans les glandes surrénales de rats ont été observées chez le rat et le singe à des expositions plasmatiques correspondant à 20-60 % de l'exposition plasmatique humaine, conformément à l'AUC, à la posologie recommandée chez l'homme de 600 mg deux fois par jour.
• -Décembre 2021.
• +Avril 2024.