• -Excipients :
• +Excipients:
• -Orkambi est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir rubriques 7 et 13).
• +Orkambi est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Orkambi doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir rubrique 14).
• +Orkambi doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir « Pharmacocinétique »).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 600 mg de lumacaftor/375 mg d’ivacaftor) est recommandée (voir rubrique 14).
• -Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’Orkambi en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution, à une dose quotidienne totale maximale de 400 mg de lumacaftor/250 mg d’ivacaftor soit 1 comprimé matin et soir, ou éventuellement à une dose plus faible (voir rubriques 7, 11 et 14).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 600 mg de lumacaftor/375 mg d’ivacaftor) est recommandée (voir « Pharmacocinétique »).
• +Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’Orkambi en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution, à une dose quotidienne totale maximale de 400 mg de lumacaftor/250 mg d’ivacaftor soit 1 comprimé matin et soir, ou éventuellement à une dose plus faible (voir « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être à nouveau réduite à 1 comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 8).
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être à nouveau réduite à 1 comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Interactions »).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale (voir rubriques 7 et 14).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir rubrique 13).
• +La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Propriétés / Effets »).
• -Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir rubrique 2).
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir « Composition »).
• -Le lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro (voir rubrique 13).
• +Le lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro (voir « Propriétés / Effets »).
• -Les événements respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. L’expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir rubrique 11). En l'absence de données, l’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.
• +Les événements respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l’arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique. L’expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir « Effets indésirables »). En l'absence de données, l’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.
• -Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir rubrique 11).
• +Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir « Effets indésirables »).
• -Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Une détérioration de la fonction hépatique a été rapportée chez certains patients atteints de mucoviscidose présentant une atteinte hépatique avancée et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement (voir rubriques 5, 11 et 14).
• +Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor doit être arrêté et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir rubriques 5, 11 et 14).
• +En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor doit être arrêté et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’administration d’Orkambi peut diminuer l’exposition systémique aux médicaments substrats du CYP3A et ainsi diminuer leur effet thérapeutique. L’association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir rubrique 8).
• -Le lumacaftor/ivacaftor peut entraîner une importante diminution des concentrations plasmatiques des contraceptifs hormonaux, réduisant ainsi leur efficacité. Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir rubrique 8).
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’administration d’Orkambi peut diminuer l’exposition systémique aux médicaments substrats du CYP3A et ainsi diminuer leur effet thérapeutique. L’association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +Le lumacaftor/ivacaftor peut entraîner une importante diminution des concentrations plasmatiques des contraceptifs hormonaux, réduisant ainsi leur efficacité. Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir « Interactions »).
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. L’administration de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine diminue significativement l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut diminuer l’efficacité thérapeutique de l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n’est pas recommandée (voir rubrique 8).
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. L’administration de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine diminue significativement l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut diminuer l’efficacité thérapeutique de l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• -La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 5 et 14).
• +La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l’ivacaftor ne peut être exclu (voir rubrique 15). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
• +Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et par l’ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l’ivacaftor ne peut être exclu (voir « Données précliniques »). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
• -L'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une transplantation d’organe. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée. Voir la rubrique 8 pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
• +L'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une transplantation d’organe. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée. Voir la « Interactions » pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être réduite à 1 comprimé par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor ait atteint son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir rubrique 5). Si le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor est interrompu pendant plus d’une semaine, la posologie doit être réduite à nouveau à 1 comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement.
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être réduite à 1 comprimé par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor ait atteint son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Posologie / Mode d’emploi »). Si le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor est interrompu pendant plus d’une semaine, la posologie doit être réduite à nouveau à 1 comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement.
• -Les données disponibles sur l’utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir rubrique 15). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
• +Les données disponibles sur l’utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
• -L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir rubrique 11).
• +L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir « Effets indésirables »).
• -Les données de sécurité chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant 24 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir rubrique 13).
• +Les données de sécurité chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant 24 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir « Propriétés / Effets »).
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir rubrique 7).
• -Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir rubrique 7).
• +Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association lumacaftor/ivacaftor.
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement ; la fréquence de survenue était de 29,6% chez les patients ayant un VEMS < 70 % et de 37,7 % chez ceux dont le VEMS était < 40 % de la valeur théorique. Elle était respectivement de 21,0 % et 21,4 % chez les patients recevant le placebo. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 7).
• +Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial : 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’événements respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n’a pas été observé d’événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir rubrique 8). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• +Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir « Interactions »). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• -Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir rubrique 7).
• +Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique- chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d’améliorations significatives de l’IMC ou du poids (voir rubrique 7).
• +Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique- chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d’améliorations significatives de l’IMC ou du poids (voir « Mises en garde et précautions »).
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir rubrique 5 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• +L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• -L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition systémique à l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction du CYP3A par le lumacaftor (voir rubrique 8).
• -Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET : ± 64,8) μg∙h/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) μg/mL pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) μg∙h/mL et 0,602 (± 0,304) μg/mL pour l’ivacaftor. Après administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg∙h/mL.
• +L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition systémique à l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction du CYP3A par le lumacaftor (voir « Interactions »).
• +Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET : ± 64,8) mg∙h/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) mg/mL pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) mg∙h/mL et 0,602 (± 0,304) mg/mL pour l’ivacaftor. Après administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg∙h/mL.
• -Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-2 h et d’environ 30 % pour la Cmax). Par conséquent, la posologie d’Orkambi doit être réduite à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 600 mg de lumacaftor/375 mg d’ivacaftor) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %. Aucune adaptation de la posologie n’est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• -Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Le lumacaftor/ivacaftor doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, à une posologie maximale de 1 comprimé le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 400 mg de lumacaftor/250 mg d’ivacaftor) ou à une dose plus faible, après évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient (voir rubriques 5, 7 et 11).
• +Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-12 h et d’environ 30 % pour la Cmax). Par conséquent, la posologie d’Orkambi doit être réduite à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 600 mg de lumacaftor/375 mg d’ivacaftor) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %. Aucune adaptation de la posologie n’est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Le lumacaftor/ivacaftor doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, à une posologie maximale de 1 comprimé le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 400 mg de lumacaftor/250 mg d’ivacaftor) ou à une dose plus faible, après évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• -Janvier 2017
• +août 2017