• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Forme galénique et quantités de principe actif par unité
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir « Posologie / Mode d’emploi »).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être adaptée (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -L’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l’exposition systémique au lumacaftor, mais l’aire sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée.
• +L’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l’exposition systémique au lumacaftor, mais l’aire sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique.
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Tableau 3 : Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments
• +Tableau 3 : Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments
• +Fréquent Augmentation de la créatine kinase sanguine
• +
• -Les données de sécurité chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant 24 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir « Propriétés / Effets »).
• +Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir « Propriétés / Effets »).
• -Effets sur la concentration en chlorures dans la sueur :
• +Effets sur la concentration en chlorures dans la sueur
• -Variations du VEMS :
• +Variations du VEMS
• -L’étude 3 est une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose ayant participé aux études 1 et 2. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l’étude 1 ou l’étude 2, 1 029 patients (93 %) ont été inclus dans l’étude 3 et ont reçu le traitement actif. Cette étude d’une durée de 96 semaines est en cours. Elle a pour objectif d'évaluer la sécurité et l’efficacité d’un traitement à long terme par l’association de lumacaftor/ivacaftor.
• -Une analyse d’efficacité ad hoc a été effectuée lorsque tous les patients qui avaient reçu le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures) dans l’étude 1 ou l’étude 2 avaient passé la visite de la semaine 24 dans l’étude 3 (durée de traitement allant jusqu’à 48 semaines). Les améliorations du VEMS - exprimé en pourcentage de la valeur théorique - observées chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou l’étude 2 se sont maintenues dans l’étude 3 (Figure 1). À la semaine 24 dans l’étude 3, les améliorations du VEMS - en pourcentage de la valeur théorique - étaient de 2,6 % pour la variation absolue et de 4,7 % pour la variation relative par rapport à la valeur initiale dans l’étude 1 ou l’étude 2. Les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant 24 semaines dans l’étude 1 ou l’étude 2 ont continué à présenter des améliorations de l’IMC après une période supplémentaire de 24 semaines. À la semaine 24, dans l’étude 3, la variation absolue moyenne de l’IMC par rapport à la valeur initiale dans l’étude 1 ou l’étude 2 était de 0,56 kg/m2 (P < 0,0001).
• -De plus, chez les patients ayant reçu le placebo pendant 24 semaines dans l’étude 1 ou l’étude 2, l’ampleur de l’amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique au jour 15 de traitement par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures) observée dans l’étude 3 (figure 1), soit une variation absolue de 3,0 % et une variation relative de 4,8 % par rapport à la valeur à l’inclusion dans l’étude 3, était comparable à l’amélioration observée dans les groupes de traitements actifs dans les études 1 et 2. À la semaine 24 dans l’étude 3, la variation absolue moyenne de l’IMC par rapport à la valeur initiale dans l’étude 1 ou dans l’étude 2 chez les patients qui avaient reçu initialement le placebo et ont ensuite été traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures) était de 0,34 kg/m2 (P < 0,0001).
• +L’étude 3 était une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 1 et 2. Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l’étude 1 ou l’étude 2, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l’étude 3 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg 1xj/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires (c’est-à-dire jusqu’à 120 semaines au total). L’analyse principale d’efficacité de cette étude d’extension incluait les données jusqu’à la semaine 72 de l’étude 3, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de cette étude.
• +Les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou 2 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l’inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l’étude 3. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou 2 (voir tableau 5). Les résultats de l’étude 3 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 6.
• -Les données à long terme montrent également que l’instauration plus précoce du traitement par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures) diminue le taux d’exacerbations pulmonaires. Chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à 48 semaines, le taux annuel d’exacerbations pulmonaires (0,64 ; IC à 95 % : 0,55 ; 0,76) était plus faible que chez les patients qui avaient reçu le placebo pendant 24 semaines dans l’étude 1 ou 2, puis le traitement par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à 24 semaines dans l’étude 3 (0,96 ; IC à 95 % : 0,79 ; 1,17).
• -
• +(image)
• +Tableau 6 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 3*
• + Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 176)** Lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 369)†
• +Valeur initiale et résultat Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P
• +VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +Variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 134) 1,5 (0,2 ; 2,9) (n = 75) 0,0254 (n = 273) 0,5 (-0,4 ; 1,5) (n = 147) 0,2806
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 0,8 (-0,8 ; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7 ; 1,6) 0,4231
• +Variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale (%)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 134) 2,6 (0,2 ; 5,0) (n = 75) 0,0332 (n = 273) 1,4 (-0,3 ; 3,2) (n = 147) 0,1074
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 1,1 (-1,7 ; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8 ; 3,3) 0,2372
• +IMC initial (kg/m2)‡ 20,9 (2,8) 21,5 (3,0)
• +Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 145) 0,62 (0,45 ; 0,79) (n = 80) < 0,0001 (n = 289) 0,69 (0,56 ; 0,81) (n = 155) < 0,0001
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 0,76 (0,56 ; 0,97) < 0,0001 0,96 (0,81 ; 1,11) < 0,0001
• +Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ 70,4 (18,5) 68,3 (18,0)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)
• +Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 135) 3,3 (0,7 ; 5,9) (n = 81) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8 ; 7,5) (n = 165) < 0,0001
• +Semaine 96 de l’étude d’extension 0,5 (-2,7 ; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3 ; 5,8) 0,0018
• +Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) ** † ***
• + Nombre d’événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) Nombre d’événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) Nombre d’événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) 0,69 (0,56 ; 0,85) 0,30 (0,22 ; 0,40) 0,37 (0,29 ; 0,49) 0,65 (0,56 ; 0,75) 0,24 (0,19 ; 0,29) 0,32 (0,26 ; 0,38)
• +
• +* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l’étude pour des raisons autres que des événements indésirables. ** Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe avec remplacement du placebo par l’association lumacaftor/ivacaftor), l’exposition totale allait jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. *** Le taux d’événements par patient-année était annualisé à 48 semaines. † Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe traité par l’association lumacaftor/ivacaftor dans ces études), l’exposition totale allait jusqu’à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. ‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placébo puis traités par l’association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 3. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 1 ou 2.
• +
• +
• -Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir « Effets pharmacodynamiques »), la variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 6 cidessous :
• -Tableau 6 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 7
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir « Effets pharmacodynamiques »), la variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 cidessous :
• +Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 7
• -Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 7 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
• -Tableau 7 : Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l’ivacaftor, par tranche d’âge
• +Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 8 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
• +Tableau 8 : Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l’ivacaftor, par tranche d’âge
• -Mars 2018
• +Mai 2018