• -1 sachet de granulés Orkambi 100 mg/125 mg contient 0,89 mg de sodium.
• -1 sachet de granulés Orkambi 150 mg/188 mg contient 1,34 mg de sodium.
• +1 sachet de granulés Orkambi 75 mg/94 mg contient au maximum 0,67 mg de sodium.
• +1 sachet de granulés Orkambi 100 mg/125 mg contient au maximum 0,89 mg de sodium.
• +1 sachet de granulés Orkambi 150 mg/188 mg contient au maximum 1,34 mg de sodium.
• -Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés d'un an et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Tableau 1: Dose d'Orkambi recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus
• -Âge Dose d'Orkambi Dose quotidienne totale
• -2 à 5 ans et poids < 14 kg Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 200 mg/ ivacaftor 250 mg
• -2 à 5 ans et poids ≥14 kg Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures lumacaftor 300 mg/ ivacaftor 376 mg
• -6 à 11 ans Deux comprimés de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg
• -12 ans et plus Deux comprimés de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg
• +Tableau 1: Dose d'Orkambi recommandée chez les patients âgés d'un an et plus
• +Âge Poids Dosage Dose (toutes les 12 heures)
• + Matin Soir
• +1 à < 2 ans 7 kg à < 9 kg* lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg 1 sachet 1 sachet
• + 9 kg à < 14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 1 sachet 1 sachet
• + ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg 1 sachet 1 sachet
• +2 à 5 ans < 14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 1 sachet 1 sachet
• + ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg 1 sachet 1 sachet
• +6 à < 12 ans - lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 2 comprimés 2 comprimés
• +12 ans et plus - lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg 2 comprimés 2 comprimés
• +* Pour les patients âgés de 1 à moins de 2 ans pesant de 7 kg à moins de 9 kg traités avec le dosage lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg deux fois par jour, les données ne sont disponibles que pour un nombre limité de patients (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Comprimés
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour (dose quotidienne totale de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et de 200 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• -Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir «Interactions»).
• -Granulés
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• -Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d'Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour chez les patients âgés de 6 ans et plus et à un sachet un jour sur deux chez les patients âgés de 1 à 5 ans pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir tableau 2).
• +Tableau 2: Instauration du traitement chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A
• +Âge Poids Dosage 1re semaine de traitement À partir de la 2e semaine
• +1 à < 2 ans 7 kg à < 9 kg lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg 1 sachet un jour sur deux, c'est-à-dire les jours 1, 3, 5, 7 À partir du jour 8, le traitement doit être administré à la dose quotidienne recommandée
• + 9 kg à < 14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
• +2 à 5 ans <14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
• +6 à < 12 ans - lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 1 comprimé par jour À partir du jour 8, le traitement doit être administré à la dose quotidienne recommandée
• +12 ans et plus - lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg
• +
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour chez les patients âgés de 6 ans et plus et à un sachet un jour sur deux chez les patients âgés de 1 à 5 ans pendant la première semaine suivant la reprise du traitement (voir tableau 2). Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir «Interactions»).
• -Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés). Le traitement par Orkambi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
• +Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés).
• -Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuillière à café (5 mL) d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré en totalité. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les yaourts et le lait ou le jus de fruit. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuillère à café (5 ml) d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré en totalité. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts, la compote de pommes, l'eau, le lait, le lait maternel, le lait infantile ou le jus de fruit. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.
• -Patients âgés
• -La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été évaluées.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée.
• -Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'Orkambi en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2.
• -Tableau 2: Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• -Insuffisance hépatique Adaptation de la posologie Dose quotidienne totale
• -Comprimés
• -Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d'adaptation de la posologie Patients âgés de 6 à 11 ans 400 mg de lumacaftor + 500 mg d'ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 800 mg de lumacaftor + 500 mg d'ivacaftor
• -Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) Patients âgés de 6 à 11 ans 2 comprimés de 100 mg/125 mg le matin + 1 comprimé de 100 mg/125 mg le soir (à 12 heures d'intervalle) Patients âgés de 6 à 11 ans 300 mg de lumacaftor + 375 mg d'ivacaftor
• - Patients âgés de 12 ans et plus 2 comprimés de 200 mg/125 mg le matin + 1 comprimé de 200 mg/125 mg le soir (à 12 heures d'intervalle) Patients âgés de 12 ans et plus 600 mg de lumacaftor + 375 mg d'ivacaftor
• -Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) Patients âgés de 6 à 11 ans 1 comprimé de 100 mg/125 mg le matin + 1 comprimé de 100 mg/125 mg le soir (à 12 heures d'intervalle) ou dose quotidienne plus faible Patients âgés de 6 à 11 ans 200 mg de lumacaftor + 250 mg d'ivacaftor (ou dose plus faible)
• - Patients âgés de 12 ans et plus 1 comprimé de 200 mg/125 mg le matin + 1 comprimé de 200 mg/125 mg le soir (à 12 heures d'intervalle) ou dose quotidienne plus faible Patients âgés de 12 ans et plus 400 mg de lumacaftor + 250 mg d'ivacaftor (ou dose plus faible)
• -Granulés en sachet
• -Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d'adaptation de la posologie Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥14 kg 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor
• -Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 1 sachet le matin chaque jour et 1 sachet le soir un jour sur deux Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg Jour 1: 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Jour 2: 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 et pesant ≥14 kg Jour 1: 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor Jour 2: 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• -Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) Un sachet par jour ou moins fréquemment Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥14 kg 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée. Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'Orkambi en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients âgés de 1 à 5 ans présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, voir le tableau 3.
• +Tableau 3: Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients âgés de 1 à 5 ans présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +Âge Poids Dosage Modérée (Child-Pugh classe B) Sévère (Child-Pugh classe C)
• + Matin Soir Matin Soir
• +1 à < 2 ans 7 kg à < 9 kg lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg 1 sachet de granulés par jour 1 sachet de granulés un jour sur deux 1 sachet de granulés par jour ou moins fréquemment* Pas de prise
• + 9 kg à < 14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
• +2 à 5 ans < 14 kg lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg
• + ≥14 kg lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg
• +
• +* L'intervalle entre chaque prise doit être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, voir le tableau 4.
• +Tableau 4: Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients âgés de 6 ans et plus présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
• +Âge Dosage Dose quotidienne totale
• + Modérée (Child-Pugh classe B) Sévère (Child-Pugh classe C)
• +6 à < 12 ans lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg 2 comprimés le matin + 1 comprimé le soir (à 12 heures d'intervalle) 1 comprimé le matin + 1 comprimé le soir ou moins fréquemment*
• +12 ans et plus lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg
• +* L'intervalle entre chaque prise doit être modifié en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été évaluées.
• -La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins de 1 an n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Dans les cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à 11 ans (voir «Effets indésirables»).
• +Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Dans les cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à moins de 12 ans (voir «Effets indésirables»).
• -Le tableau 3 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée «Commentaire clinique» du tableau 3 sont basées sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• -Tableau 3: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d'association du lumacaftor/ivacaftor avec d'autres médicaments
• +Le tableau 5 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée «Commentaire clinique» du tableau 5 sont basées sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• +Tableau 5: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d'association du lumacaftor/ivacaftor avec d'autres médicaments
• -Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu le lumacaftor/ivacaftor dans l'analyse regroupant les études de phase III contrôlées contre placebo étaient: dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
• -Les effets indésirables graves survenus chez au moins 0,5 % des patients étaient des événements hépatobiliaires, tels que: augmentations des transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont: dyspnée (14,0 %), diarrhée (11,0 %) et nausées (10,2 %).
• +Les effets indésirables graves étaient des événements hépatobiliaires, tels que: augmentations des transaminases (0,5 %), hépatite cholestatique (0,3 %) et encéphalopathie hépatique (0,1 %).
• -Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (étude VX12-809-103 et étude VX12-809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l'étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude VX-14-809-109), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés ci-dessous dans le tableau 4 par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 4: Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l'ivacaftor en monothérapie
• +Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (étude VX12-809-103 et étude VX12-809-104) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l'étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude VX-14-809-109), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés ci-dessous dans le tableau 6 par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 6. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 6: Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l'ivacaftor en monothérapie
• -Les données de sécurité ont été évaluées chez 60 enfants âgés de 2 à 5 ans, 161 enfants âgés de 6 à 11 ans (études VX13-809-011B, VX14-809-109 et VX15-809-115) et 194 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études VX12-809-103 et VX12-809-104.
• -Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes.
• -Les effets indésirables identifiés dans l'étude VX13-809-011B sont inclus dans le tableau 4.
• -Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 2 à 11 ans
• +Les données de sécurité de l'association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées chez 46 patients âgés de 1 à moins de 2 ans (étude VX16-809-122), 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude VX15-809-115), 161 enfants âgés de 6 à moins de 12 ans (études VX13-809-011B, VX14-809-109 et VX15-809-115) et 194 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études VX12-809-103 et VX12-809-104.
• +Le profil de sécurité global chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Peu d'effets indésirables d'intérêt particulier sont rapportés spécifiquement dans la population pédiatrique.
• +Les effets indésirables identifiés dans l'étude VX13-809-011B sont inclus dans le tableau 6.
• +Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 1 à moins de 12 ans
• -Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (étude VX13-809-011B), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l'exception d'un patient chez lequel le traitement a été arrêté définitivement.
• -Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude VX14-809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
• -Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude VX15-809-115), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases chez trois patients.
• -Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines (étude VX15-809-110) portant sur 239 patients âgés de 6 ans et plus qui étaient homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR étaient globalement cohérentes avec celles des études principales de 24 semaines portant sur des patients âgés de 6 à 11 ans (études VX13-809-011B et VX14-809-109). Dans l'étude VX15-809-110, des augmentations des ALAT et des ASAT sont survenues chez 18,8 % et 13,4 % des patients respectivement s. L'incidence des taux maximaux de transaminases (ASAT ou ALAT) > 8, > 5 et > 3 x LSN était respectivement de 3,8 %, 6,7 % et 18,4 %. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Quatre patients (1,7 %) ont iterminé le traitement par Orkambi en raison d'une augmentation des transaminases, et 9 patients (3,8 %) ont interrompu le traitement en raison d'une augmentation des transaminases. Chez 2 patients (0,8 %), l'augmentation des transaminases était sévère, dont un cas a été jugé potentiellement lié au médicament et le traitement a été interrompu, tandis que dans l'autre cas, l'événement a été jugé non lié au médicament et le traitement a été poursuivi. Une hépatite a été signalée chez deux patients, dont l'une a été considérée comme liée au médicament. Dans les deux cas, des augmentations initiales des transaminases étaient présentes et, dans un cas d'hépatite auto-immune classée comme liée au médicament, d'autres facteurs de risque étaient présents en raison de l'utilisation d'un médicament concomitant.
• +Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude VX13-809-011B), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l'exception d'un patient chez lequel le traitement a été arrêté.
• +Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude VX14-809-109), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté en raison d'élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
• +Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude VX15-809-115), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté en raison d'élévations des transaminases chez trois patients.
• +Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 46 patients âgés de 1 à moins de 2 ans (étude VX16-809-122), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 2,2 % (1/46), 4,3 % (2/46) et 10,9 % (5/46) des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté en raison d'élévations des transaminases chez un patient.
• +Les données de sécurité à long terme issues d'une étude d'extension de 96 semaines (étude VX15-809-110) portant sur 239 patients âgés de 6 ans et plus qui étaient homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR étaient globalement cohérentes avec celles des études principales de 24 semaines portant sur des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (études VX13-809-011B et VX14-809-109). Dans l'étude VX15-809-110, des augmentations des ALAT et des ASAT sont survenues chez 18,8 % et 13,4 % des patients respectivement. L'incidence des taux maximaux de transaminases (ASAT ou ALAT) > 8, > 5 et > 3 x LSN était respectivement de 3,8 %, 6,7 % et 18,4 %. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Quatre patients (1,7 %) ont terminé le traitement par Orkambi en raison d'une augmentation des transaminases, et 9 patients (3,8 %) ont interrompu le traitement en raison d'une augmentation des transaminases. Chez 2 patients (0,8 %), l'augmentation des transaminases était sévère, dont un cas a été jugé potentiellement lié au médicament et le traitement a été interrompu, tandis que dans l'autre cas, l'événement a été jugé non lié au médicament et le traitement a été poursuivi. Une hépatite a été signalée chez deux patients, dont l'une a été considérée comme liée au médicament. Dans les deux cas, des augmentations initiales des transaminases étaient présentes et, dans un cas d'hépatite auto-immune classée comme liée au médicament, d'autres facteurs de risque étaient présents en raison de l'utilisation d'un médicament concomitant.
• -Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude VX13-809-011B) menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
• -Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude VX14-809-109) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
• +Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude VX13-809-011B) menée chez 58 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
• +Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude VX14-809-109) menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
• +Dans l'étude VX16-809-115, l'incidence des exacerbations pulmonaires était de 30,0 % (taux d'événements par patient-année 0,9) chez les patients âgés de 2 à 5 ans. Dans l'étude VX16-809-122, l'incidence des exacerbations pulmonaires était de 19,6 % (taux d'événements par patient-année 0,6) chez les patients âgés de 1 à moins de 2 ans. La définition d'une exacerbation pulmonaire était différente dans les études cliniques menées chez des patients âgés de moins de 6 ans et dans les études menées chez les patients âgés de plus de 6 ans. En outre, la durée de l'étude était de 24 semaines pour les études VX16-809-115 et VX16-809-122, contre 96 semaines pour l'étude VX15-809-110. Par conséquent, les données relatives aux exacerbations pulmonaires ne doivent pas être comparées entre les différentes tranches d'âge et études.
• +Événements de rash
• +Dans la partie A de l'étude VX16-809-122, menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans, un patient (7,1 %) a présenté un événement indésirable de type rash ayant entraîné l'arrêt du traitement, qui s'est résolu sans traitement. Dans la partie B de l'étude VX16-809-122, 4 patients (8,7 %) ont présenté des événements indésirables de type rash. Tous les événements étaient de sévérité légère ou modérée et aucun n'a entraîné l'arrêt du traitement.
• +Augmentations de la créatine kinase
• +Dans la partie A de l'étude VX16-809-122, menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans, aucun patient n'a présenté d'événement indésirable d'augmentation de la créatine kinase. Dans la partie B de l'étude VX16-809-122, un patient (2,2 %) a présenté un événement indésirable d'augmentation de la créatine kinase qui était de sévérité légère et n'a pas entraîné l'interruption ou l'arrêt du traitement par le médicament expérimental. Aucun patient dans la partie A ni la partie B n'a présenté un taux de CK > 3 x LSN.
• +
• -Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 %: -14; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 %: -18; -4).
• -Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse à l'association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude VX14-809-109) menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (103 patients recevaient l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et 101 patients recevaient le placebo). Par rapport au placebo, le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a induit une diminution statistiquement significative du taux de chlorures dans la sueur, qui s'est maintenue pendant les 24 semaines de traitement. Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des moindres carrés [MC]) de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 %: -23,4; -18,2; P < 0,0001). Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des MC) de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (P < 0,0001).
• -Dans l'étude VX15-809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 %: -35,7; -27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 %: 28,9; 37,1; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants, aucun d'entre eux n'étant descendu en dessous de 30 mmol/L.
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/l (IC à 95 %: -14; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/l (IC à 95 %: -18; -4).
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse à l'association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude VX14-809-109) menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (103 patients recevaient l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et 101 patients recevaient le placebo). Par rapport au placebo, le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a induit une diminution statistiquement significative du taux de chlorures dans la sueur, qui s'est maintenue pendant les 24 semaines de traitement. Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des moindres carrés [MC]) de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/l (IC à 95 %: -23,4; -18,2; P < 0,0001). Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des MC) de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 était de -24,9 mmol/l (P < 0,0001).
• +Dans l'étude VX15-809-115 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/l (IC à 95 %: -35,7; -27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/l (IC à 95 %: 28,9; 37,1; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/l chez 16 % des enfants, aucun d'entre eux n'étant descendu en dessous de 30 mmol/l.
• +Dans l'étude VX16-809-122 menée chez des patients âgés de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor avait induit à la semaine 4 une réduction du taux de chlorures dans la sueur qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 24. La variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -29,1 (écarttype [ET]: 13,5) mmol/l (IC à 95 %: -34,8; -23,4). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de deux semaines était de 27,3 (ET: 11,1) mmol/l (IC à 95 %: 22,3; 32,3). Cette variation représente un retour vers la valeur initiale après le sevrage thérapeutique.
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période post-dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor versus 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
• +Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période post-dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor
• +versus 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
• -Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 5). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études VX12-809-103 et VX12-809-104, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études VX12-809-103 et VX12-809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥40 % de la valeur théorique.
• -Tableau 5: Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude VX12-809-103 et l'étude VX12-809-104*
• - Étude VX12-809-103 Étude VX12-809-104 Données combinées (étude VX-12-809-103 et étude VX-12-809-104)
• +Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (voir tableau 7). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études VX12-809-103 et VX12-809-104, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études VX12-809-103 et VX12-809-104, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥40 % de la valeur théorique.
• +Tableau 7: Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude VX12-809-103 et l'étude VX12-809-104*
• + Étude VX12-809-103 Étude VX12-809-104 Données combinées (étude VX-12-809-103 et étude VX-12-809-104)
• -Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX12-809-103 et l'étude VX12-809-104 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude VX12-809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX12-809-103 et l'étude VX12-809-104 (voir tableau 5). Les résultats de l'étude VX12-809-105 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 6.
• +Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX12-809-103 et l'étude VX12-809-104 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude VX12-809-105. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX12-809-103 et l'étude VX12-809-104 (voir tableau 7). Les résultats de l'étude VX12-809-105 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 8.
• -Tableau 6: Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX12-809-105*
• - Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 176)** Lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 369)†
• -Valeur initiale et résultat Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P
• +Tableau 8: Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX12-809-105*
• +Valeur initiale et résultat Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 176)** lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 369)†
• + Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P Moyenne (ET) Moyennes des MC (IC à 95 %) Valeur P
• -VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• -Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 134) 1,5 (0,2; 2,9) (n = 75) 0,0254 (n = 273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n = 147) 0,2806
• -Semaine 96 de l'étude d'extension 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• +VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 134) 1,5 (0,2; 2,9) 0,0254 (n = 273) 0,5 (-0,4; 1,5) 0,2806
• +Semaine 96 de l'étude d'extension (n = 75) 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 (n = 147) 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• -Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 134) 2,6 (0,2; 5,0) (n = 75) 0,0332 (n = 273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n = 147) 0,1074
• -Semaine 96 de l'étude d'extension 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 134) 2,6 (0,2; 5,0) 0,0332 (n = 273) 1,4 (-0,3; 3,2) 0,1074
• +Semaine 96 de l'étude d'extension (n = 75) 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 (n = 147) 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 145) 0,62 (0,45; 0,79) (n = 80) < 0,0001 (n = 289) 0,69 (0,56; 0,81) (n = 155) < 0,0001
• -Semaine 96 de l'étude d'extension 0,76 (0,56; 0,97) < 0,0001 0,96 (0,81; 1,11) < 0,0001
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 145) 0,62 (0,45; 0,79) < 0,0001 (n = 289) 0,69 (0,56; 0,81) < 0,0001
• +Semaine 96 de l'étude d'extension (n = 80) 0,76 (0,56; 0,97) < 0,0001 (n = 155) 0,96 (0,81; 1,11) < 0,0001
• -Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 135) 3,3 (0,7; 5,9) (n = 81) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8; 7,5) (n = 165) < 0,0001
• -Semaine 96 de l'étude d'extension 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 135) 3,3 (0,7; 5,9) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8; 7,5) < 0,0001
• +Semaine 96 de l'étude d'extension (n = 81) 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 (n = 165) 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• -Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• -L'étude VX14-809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen: 8,8 ans). Cette étude a évalué des patients ayant un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) ≥7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen de 10,28 lors de l'inclusion [valeurs extrêmes: 6,55 à 16,38]) et un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion [valeurs extrêmes: 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN) ou des taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir «Effets pharmacodynamiques»), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 cidessous:
• -Tableau 7: Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude VX14-809-109
• +Enfants et adolescents
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L'étude VX14-809-109 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen: 8,8 ans). Cette étude a évalué des patients ayant un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) ≥7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen de 10,28 lors de l'inclusion [valeurs extrêmes: 6,55 à 16,38]) et un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion [valeurs extrêmes: 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN) ou des taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir «Effets pharmacodynamiques»), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 9 cidessous:
• +Tableau 9: Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude VX14-809-109
• -Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir «Effets pharmacodynamiques»). Les critères présentés dans le tableau 8 étaient en outre pris en compte. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie à ce jour en cas de traitement de longue durée.
• -Tableau 8: Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude VX15-809-115
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir «Effets pharmacodynamiques»). Les critères présentés dans le tableau 10 étaient en outre pris en compte. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie à ce jour en cas de traitement de longue durée.
• +Tableau 10: Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude VX15-809-115
• +Étude VX16-809-122: étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 1 à moins de 2 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +Dans la partie B de l'étude VX16-809-122, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées chez 46 patients (âge moyen à l'inclusion: 18,1 mois) pendant 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient les paramètres pharmacocinétiques et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir «Effets pharmacodynamiques»). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 75 mg de lumacaftor/94 mg d'ivacaftor (patients pesant de 7 kg à moins de 9 kg), de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor (patients pesant de 9 kg à < 14 kg) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor (patients pesant 14 kg et plus) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans traitement, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
• +
• -Les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus de l'étude VX13-809-011B et de l'étude VX14-809-109 ont été inclus dans une étude multicentrique d'extension de phase III (étude VX15-809-110). Cette étude d'extension non contrôlée a été conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité descriptive d'un traitement à long terme par lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu l'un des traitements dans l'étude VX13-809-011B ou l'étude VX14-809-109, 239 (91 %) ont été traités dans l'étude d'extension et ont tous reçu le traitement par lumacaftor/ivacaftor (les patients âgés de 6 à < 12 ans ont reçu lumacaftor 200 mg toutes les 12 heures/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures; les patients âgés de ≥12 ans ont reçu lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures) pendant une durée supplémentaire pouvant aller jusqu'à 96 semaines (c'est-à-dire pendant un maximum de 120 semaines au total) (voir «Effets indésirables»). Les résultats descriptifs secondaires d'efficacité et le nombre d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont résumés dans le tableau 9.
• -Tableau 9: Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX15-809-110
• - Relais du placebo au lumacaftor / ivacaftor (P-L/I) (N = 96)* lumacaftor / ivacaftor – lumacaftor / ivacaftor (L/I-L/I) (N = 143)*
• -Valeur initiale et résultat Moyenne (ET) Moyenne des MC (IC à 95 %) Moyenne (ET) Moyenne des MC (IC à 95 %)
• +Les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus de l'étude VX13-809-011B et de l'étude VX14-809-109 ont été inclus dans une étude multicentrique d'extension de phase III (étude VX15-809-110). Cette étude d'extension non contrôlée a été conçue pour évaluer la sécurité et l'efficacité descriptive d'un traitement à long terme par lumacaftor/ivacaftor. Sur les 262 patients ayant reçu l'un des traitements dans l'étude VX13-809-011B ou l'étude VX14-809-109, 239 (91 %) ont été traités dans l'étude d'extension et ont tous reçu le traitement par lumacaftor/ivacaftor (les patients âgés de 6 à < 12 ans ont reçu lumacaftor 200 mg toutes les 12 heures/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures; les patients âgés de ≥12 ans ont reçu lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures) pendant une durée supplémentaire pouvant aller jusqu'à 96 semaines (c'est-à-dire pendant un maximum de 120 semaines au total) (voir «Effets indésirables»). Les résultats descriptifs secondaires d'efficacité et le nombre d'exacerbations pulmonaires par patient-année sont résumés dans le tableau 11.
• +Tableau 11: Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude VX15-809-110
• +Valeur initiale et résultat Relais du placebo au lumacaftor / ivacaftor (P-L/I) (N = 96)* lumacaftor / ivacaftor – lumacaftor / ivacaftor (L/I-L/I) (N = 143)*
• + Moyenne (ET) Moyenne des MC (IC à 95 %) Moyenne (ET) Moyenne des MC (IC à 95 %)
• -VEMS en pourcentage de la valeur théorique initiale (%) ‡ 90,7 (10,8) 89,7 (13,8)
• +VEMS en pourcentage de la valeur théorique initiale (%)‡ 90,7 (10,8) 89,7 (13,8)
• - n=96 n=143
• -Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ 77,1 (15,5) 78,5 (14,3)
• +Score initial du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (points)‡ 77,1 (15,5) 78,5 (14,3)
• -Enfants et adolescents
• -L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose. Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
• -Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET: ± 64,8) µg∙h/mL et 25,0 (ET: ± 7,96) µg/mL pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) µg∙h/mL et 0,602 (± 0,304) µg/mL pour l'ivacaftor. Après administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET: ± 3,20) et 1,12 (ET: ± 0,319) μg∙h/mL.
• +Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET: ± 64,8) µg∙h/ml et 25,0 (ET: ± 7,96) µg/ml pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) µg∙h/ml et 0,602 (± 0,304) µg/ml pour l'ivacaftor. Après administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg∙h/ml (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg/ml.
• -Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition au lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L'exposition au lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 9,0).
• -Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition systémique à l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l'exposition systémique à l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 6,0).
• +Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition au lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L'exposition au lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le Tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 9,0).
• +Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition systémique à l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l'exposition systémique à l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le Tmax médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 6,0).
• -Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du lumacaftor/ivacaftor n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée en cas d'administration de lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal.
• +Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du lumacaftor/ivacaftor n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée en cas d'administration de lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal.
• -Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 10 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques:
• -Tableau 10: Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l'ivacaftor, par tranche d'âge
• -Tranche d'âge Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (μg/mL*h) ASCss moyenne (ET) de l'ivacaftor (μg/mL*h)
• -Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• -Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• -Patients âgés de 6 à 11 ans lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• -Patients âgés de 12 à moins de 18 ans lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 12 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques:
• +Tableau 12: Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l'ivacaftor, par tranche d'âge
• +Tranche d'âge Poids Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (μg/ml*h) ASCss moyenne (ET) de l'ivacaftor (μg/ml*h)
• +Patients âgés de 1 à moins de 2 ans 7 kg à < 9 kg N = 1 Un sachet de lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg toutes les 12 heures 234 7,98
• + 9 kg à < 14 kg N = 44 Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures 191 (40,6) 5,35 (1,61)
• + ≥14 kg N = 1 Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures 116 5,82
• +Patients âgés de 2 à 5 ans < 14 kg N = 20 Un sachet de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures 180 (45,5) 5,92 (4,61)
• +Patients âgés de 2 à 5 ans ≥14 kg N = 42 Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures 217 (48,6) 5,90 (1,93)
• +Patients âgés de 6 à moins de 12 ans - N = 62 lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• +Patients âgés de 12 à moins de 18 ans - N = 98 lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +Patients âgés de 18 ans et plus - N = 55 lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 198 (64,8) 3,66 (2,25)
• +Remarque: les données d'exposition chez les patients âgés de moins de 18 ans sont issues des analyses PK de population. Les données d'exposition chez les patients adultes sont issues d'analyses non compartimentales.
• +Orkambi 75 mg/94 mg granulés en sachet:
• +Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) [A]
• +
• -Avril 2024
• +Juillet 2024