• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, povidone K30, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
• +Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.
• +Comprimés ovales de couleur rose (dimensions 14 x 7,6 x 4,9 mm) portant la mention « 1V125 » imprimée à l’encre noire sur une face.
• +Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés
• +
• -Orkambi est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Orkambi est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus
• -La dose recommandée est de 2 comprimés (chaque comprimé contenant 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor) par voie orale toutes les 12 heures (soit une dose quotidienne totale de 800 mg de lumacaftor/500 mg d’ivacaftor).
• +Pour les recommandations posologiques standards, voir le tableau 1.
• +Tableau 1 : Dose d’Orkambi recommandée chez les patients âgés de 6 ans et plus
• +Âge Dose d’Orkambi Dose quotidienne totale
• +6 à 11 ans Deux comprimés de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg
• +12 ans et plus Deux comprimés de lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg
• +
• +Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour (dose quotidienne totale de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Interactions »).
• -Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés).
• +Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés). Le traitement par Orkambi peut être débuté n’importe quel jour de la semaine.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 600 mg de lumacaftor/375 mg d’ivacaftor) est recommandée (voir « Pharmacocinétique »).
• -Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’Orkambi en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution, à une dose quotidienne totale maximale de 400 mg de lumacaftor/250 mg d’ivacaftor soit 1 comprimé matin et soir, ou éventuellement à une dose plus faible (voir « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à 1 comprimé par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• -Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être à nouveau réduite à 1 comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Interactions »).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée.
• +Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’Orkambi en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• +Pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir le tableau 2.
• +Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• +Insuffisance hépatique Adaptation de la posologie Dose quotidienne totale
• +Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d’adaptation de la posologie Patients âgés de 6 à 11 ans 400 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 800 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor
• +Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 2 comprimés le matin + 1 comprimé le soir (à 12 heures d’intervalle) Patients âgés de 6 à 11 ans 300 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 600 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) 1 comprimé toutes les 12 heures (ou dose plus faible) Patients âgés de 6 à 11 ans 200 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou dose plus faible) Patients âgés de 12 ans et plus 400 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou dose plus faible)
• +
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Propriétés / Effets »).
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Propriétés / Effets »).
• -Les événements respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l’arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique. L’expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir « Effets indésirables »). En l'absence de données, l’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.
• +Les événements respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l’arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique. L’expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir « Effets indésirables »). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.
• -Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’administration d’Orkambi peut diminuer l’exposition systémique aux médicaments substrats du CYP3A et ainsi diminuer leur effet thérapeutique. L’association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• -Le lumacaftor/ivacaftor peut entraîner une importante diminution des concentrations plasmatiques des contraceptifs hormonaux, réduisant ainsi leur efficacité. Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir « Interactions »).
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir « Interactions »).
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. L’administration de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine diminue significativement l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut diminuer l’efficacité thérapeutique de l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +Sur la base de l’exposition systémique aux doses indiquées, le profil d’interactions de l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg administrée toutes les 12 heures est considéré comme similaire à celui de l’association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administrée toutes les 12 heures.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être réduite à 1 comprimé par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor ait atteint son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Posologie / Mode d’emploi »). Si le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor est interrompu pendant plus d’une semaine, la posologie doit être réduite à nouveau à 1 comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement.
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie de Orkambi doit être adaptée (voir « Posologie / Mode d’emploi »).
• -Le tableau 1 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 1 sont basées sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• -Tableau 1 : Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments
• -Classe thérapeutique du médicament concomitant Nom du médicament Effet Commentaire clinique
• +Le tableau 3 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• +Tableau 3 : Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments
• +Classe thérapeutique du médicament concomitant : Nom du principe actif Effet Commentaire clinique
• -Benzodiazépines : midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces benzodiazépines n’est pas recommandée. Diminution de l’exposition systémique au midazolam ou au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité.
• +Benzodiazépines : midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces benzodiazépines n’est pas recommandée. Diminution de l’exposition systémique au midazolam et au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité.
• +Population pédiatrique
• +Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• +
• -Les effets indésirables identifiés dans les études cliniques lors du traitement de 24 semaines par le lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d’organes, fréquence et effet indésirable. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
• -(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 2 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l’ivacaftor en monothérapie
• +Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (études 1 et 2) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l’étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par classe de systèmes d’organes, fréquence et effet indésirable. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l’ivacaftor en monothérapie
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Congestion nasale*, dyspnée
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent Congestion nasale*, dyspnée, toux productive, augmentation des expectorations
• -Affections gastrointestinales Très fréquent Douleur abdominale*, diarrhée, nausées
• +Affections gastrointestinales Très fréquent Douleur abdominale*, douleur abdominale haute, diarrhée, nausées
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant les études 1 et 2, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial : 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’événements respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n’a pas été observé d’événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant les études 1 et 2, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 5) menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial : 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’événements respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n’a pas été observé d’événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir « Interactions »). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• +Pendant les études 1 et 2, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir « Interactions »). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• -Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
• +Au cours des études 1 et 2, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
• -Les données de sécurité ont été recueillies chez 194 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 à 17 ans, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo. Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est similaire à celui observé chez les patients adultes.
• +Les données de sécurité ont été recueillies chez 161 patients âgés de 6 à 11 ans (études 6 et 7) et 194 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose âgés de 12 à 17 ans, homozygotes pour la mutation F508del et traités par le lumacaftor/ivacaftor dans les études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans étaient inclus dans les études 1 et 2.
• +Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables identifiés dans l’étude 6 sont inclus dans le tableau 4.
• +Description de certains effets indésirables chez les patients âgés de 6 à 11 ans
• +Événements hépatobiliaires
• +Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 6), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l’exception d’un patient chez lequel le traitement a été arrêté définitivement.
• +Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
• +Événements respiratoires
• +Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 6) menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
• +Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Orkambi. La conduite à tenir en cas de surdosage est la surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient et de mesures adaptées.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage est la surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient et de mesures adaptées.
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse à l’association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR (103 patients recevaient l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et 101 patients recevaient le placebo). Par rapport au placebo, le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a induit une diminution statistiquement significative du taux de chlorures dans la sueur, qui s’est maintenue pendant 24 semaines de traitement. Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des moindres carrés [MC]) de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ; P < 0,0001). Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des MC) de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (P < 0,0001).
• +
• -Les variations du VEMS en pourcentage de la valeur théorique en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans cette étude. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe
• -lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale et de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
• +Les variations du VEMS en pourcentage de la valeur théorique en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale et de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
• -Études chez des patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +Études chez des patients âgés de 12 ans et plus atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• -Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 3). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
• -Tableau 3 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 1 et l’étude 2*
• +Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 5). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
• +Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 1 et l’étude 2*
• +Étude chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L’étude 7 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen : 8,8 ans). Cette étude a évalué des patients ayant un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) ≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen de 10,28 lors de l’inclusion [valeurs extrêmes : 6,55 à 16,38]) et un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir « Effets pharmacodynamiques »), la variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 6 cidessous :
• +Tableau 6 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 7
• + Placebo (n = 101) LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h (n = 103)
• +Critère principal
• +Variation absolue de l’index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale Différence entre les traitements – -1,09 (P < 0,0001)
• +Variation intragroupe 0,08 (P = 0,5390) -1,01 (P < 0,0001)
• +Principaux critères secondaires*
• +Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,11 (P = 0,2522)
• +Variation intragroupe 0,27 (P = 0,0002) 0,38 (P < 0,0001)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements – 2,5 (P = 0,0628)
• +Variation intragroupe 3,0 (P = 0,0035) 5,5 (P < 0,0001)
• +* L’étude comportait les principaux critères secondaires et d’autres critères secondaires.
• +
• +Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
• -L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres (CV : 53,9 %) et 201 litres (CV : 26,6%).
• +L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres [coefficient de variation (CV : 53,9 %)] et 201 litres (CV : 26,6%).
• -Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-12 h et d’environ 30 % pour la Cmax). Par conséquent, la posologie d’Orkambi doit être réduite à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 600 mg de lumacaftor/375 mg d’ivacaftor) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %. Aucune adaptation de la posologie n’est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• -Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Le lumacaftor/ivacaftor doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, à une posologie maximale de 1 comprimé le matin et 1 comprimé le soir (dose quotidienne totale de 400 mg de lumacaftor/250 mg d’ivacaftor) ou à une dose plus faible, après évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• +Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-12 h et d’environ 30 % pour la Cmax). Par conséquent, la posologie d’Orkambi doit être réduite à 2 comprimés le matin et 1 comprimé le soir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %. Aucune adaptation de la posologie n’est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
• +Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Le lumacaftor/ivacaftor doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, à une posologie maximale de 1 comprimé le matin et 1 comprimé le soir ou à une dose plus faible, après évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement pour le patient (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies.
• +Population pédiatrique
• +Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 7 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
• +Tableau 7 : Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l’ivacaftor, par tranche d’âge
• +Tranche d’âge Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (μg/mL*h) ASCss moyenne (ET) de l’ivacaftor (μg/mL*h)
• +Patients âgés de 6 à 11 ans lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 203 (57,4) 5,26 (3,08)
• +Patients âgés de 12 à moins de 18 ans lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures 241 (61,4) 3,90 (1,56)
• +
• -112 comprimés pelliculés (4 boîtes contenant chacune 28 comprimés). [A]
• +Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés :
• +Boîte contenant 112 comprimés pelliculés (4 boîtes contenant chacune 28 comprimés pelliculés). [A]
• +Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés :
• +Boîte contenant 112 comprimés pelliculés (4 boîtes contenant chacune 28 comprimés pelliculés). [A]
• -Novembre 2017
• +Mars 2018