• +Principes actifs
• +Lumacaftor et ivacaftor.
• +Excipients
• -Principes actifs : lumacaftor et ivacaftor.
• -Excipients :
• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
• -Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, acide carminique (E120), laque aluminique bleu brillant FCF (E133), laque aluminique d’indigotine (E132).
• -Encre d’impression:
• -Hydroxyde d’ammonium, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, gomme laque.
• +Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, acide carminique, bleu brillant FCF, indigotine.
• +Encre d'impression:
• +Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylène glycol, gomme laque.
• +1 comprimé pelliculé Orkambi 100 mg/125 mg contient 2,56 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé Orkambi 200 mg/125 mg contient 3,51 mg de sodium.
• +
• -Principes actifs : lumacaftor et ivacaftor.
• -Excipients :
• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium.
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, povidone (K30), laurilsulfate de sodium.
• +1 sachet de granulés Orkambi 100 mg/125 mg contient 0,89 mg de sodium.
• +1 sachet de granulés Orkambi 150 mg/188 mg contient 1,34 mg de sodium.
• +
• -Indications / Possibilités d’emploi
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• +Orkambi comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Propriétés / Effets »).
• -Posologie / Mode d’emploi
• -La prescription d’Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du gène CFTR.
• -Posologie
• +Orkambi granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La prescription d'Orkambi est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du gène CFTR.
• +Posologie usuelle
• -Tableau 1 : Dose d’Orkambi recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus
• -Âge Dose d’Orkambi Dose quotidienne totale
• +Tableau 1: Dose d'Orkambi recommandée chez les patients âgés de 2 ans et plus
• +Âge Dose d'Orkambi Dose quotidienne totale
• -2 à 5 ans et poids ≥ 14 kg Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures lumacaftor 300 mg/ ivacaftor 376 mg
• +2 à 5 ans et poids ≥14 kg Un sachet de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg toutes les 12 heures lumacaftor 300 mg/ ivacaftor 376 mg
• -Orkambi doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir « Pharmacocinétique »).
• -Oubli d’une prise
• -En cas d’oubli d’une prise, s’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise habituelle, la dose prévue d’Orkambi doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
• -Administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A
• +Orkambi doit être pris avec des aliments contenant des graisses. Les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (voir «Pharmacocinétique»).
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une prise, s'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise habituelle, la dose prévue d'Orkambi doit être prise avec un repas ou une collation contenant des graisses. Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé, le patient doit attendre et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Les patients ne doivent pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
• +Administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour (dose quotidienne totale de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et de 200 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• -Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir « Interactions »).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour (dose quotidienne totale de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à 11 ans et de 200 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients âgés de 12 ans et plus) pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d'Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée (voir «Interactions»).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d’instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d’Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin que l’effet d’induction du lumacaftor atteigne son état d’équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• -Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• -Mode d’administration
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par des inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par Orkambi. Cependant, en cas d'instauration du traitement chez des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie d'Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Si le traitement par Orkambi est interrompu pendant plus d'une semaine puis repris pendant un traitement en cours par des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d'Orkambi doit être réduite à un sachet (de lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg et de lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus) un jour sur deux pendant la première semaine suivant la reprise du traitement. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
• +Mode d'administration
• -Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés). Le traitement par Orkambi peut être débuté n’importe quel jour de la semaine.
• +Voie orale. Les patients doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers (par exemple, les patients ne doivent pas croquer, fractionner ou dissoudre les comprimés). Le traitement par Orkambi peut être débuté n'importe quel jour de la semaine.
• -Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuiller à café (5 mL) d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l’âge de l’enfant et ingéré en totalité. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les yaourts et le lait ou le jus de fruit. L’aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n’est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.
• -Populations particulières
• -Sujets âgés
• -La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été évaluées.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou d’insuffisance rénale terminale (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée.
• -Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation d’Orkambi en cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir « Mises en garde et précautions », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être entièrement mélangé avec une cuiller à café (5 mL) d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré en totalité. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les yaourts et le lait ou le jus de fruit. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Si le mélange n'est pas consommé immédiatement, il reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été évaluées.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A). En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), une réduction de la posologie est recommandée.
• +Il n'y a pas d'expérience de l'utilisation d'Orkambi en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Par conséquent, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfice/risque (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Tableau 2 : Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• +Tableau 2: Recommandations pour les adaptations de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• -Comprimés
• -Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d’adaptation de la posologie Patients âgés de 6 à 11 ans 400 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 800 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor
• -Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 2 comprimés le matin + 1 comprimé le soir (à 12 heures d’intervalle) Patients âgés de 6 à 11 ans 300 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 600 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor
• -Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) 1 comprimé toutes les 12 heures (ou dose plus faible) Patients âgés de 6 à 11 ans 200 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou dose plus faible) Patients âgés de 12 ans et plus 400 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou dose plus faible)
• -Granulés en sachet
• -Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d’adaptation de la posologie Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥ 14 kg 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor
• -Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 1 sachet le matin chaque jour et 1 sachet le soir un jour sur deux Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg Jour 1 : 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Jour 2 : 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 et pesant ≥ 14 kg Jour 1 : 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor Jour 2 : 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• -Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) Un sachet par jour ou moins fréquemment Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥ 14 kg 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• +Comprimés
• +Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d'adaptation de la posologie Patients âgés de 6 à 11 ans 400 mg de lumacaftor + 500 mg d'ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 800 mg de lumacaftor + 500 mg d'ivacaftor
• +Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 2 comprimés le matin + 1 comprimé le soir (à 12 heures d'intervalle) Patients âgés de 6 à 11 ans 300 mg de lumacaftor + 375 mg d'ivacaftor Patients âgés de 12 ans et plus 600 mg de lumacaftor + 375 mg d'ivacaftor
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) 1 comprimé toutes les 12 heures (ou dose plus faible) Patients âgés de 6 à 11 ans 200 mg de lumacaftor + 250 mg d'ivacaftor (ou dose plus faible) Patients âgés de 12 ans et plus 400 mg de lumacaftor + 250 mg d'ivacaftor (ou dose plus faible)
• +Granulés en sachet
• +Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) Pas d'adaptation de la posologie Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥14 kg 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor
• +Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) 1 sachet le matin chaque jour et 1 sachet le soir un jour sur deux Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg Jour 1: 200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor Jour 2: 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 et pesant ≥14 kg Jour 1: 300 mg lumacaftor + 376 mg ivacaftor Jour 2: 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) Un sachet par jour ou moins fréquemment Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant < 14 kg 100 mg lumacaftor + 125 mg ivacaftor Patients âgés de 2 à 5 ans et pesant ≥14 kg 150 mg lumacaftor + 188 mg ivacaftor
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir « Propriétés / Effets »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Orkambi chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir «Propriétés/Effets»).
• -Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients (voir « Composition »).
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• -Le lumacaftor/ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro (voir « Propriétés / Effets »).
• -Patients porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
• -L'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs d’une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l’autre allèle. L’exposition systémique à l’ivacaftor étant significativement diminuée lorsque celuici est administré en association avec le lumacaftor, l'association lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
• +Le lumacaftor/ivacaftor n'est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs de la mutation F508del sur un seul allèle avec, sur le second allèle, une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR
• +L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs d'une mutation de défaut de régulation (classe III) du gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l'autre allèle. L'exposition systémique à l'ivacaftor étant significativement diminuée lorsque celuici est administré en association avec le lumacaftor, l'association lumacaftor/ivacaftor ne doit pas être utilisée chez ces patients.
• -Les événements respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l’arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique. L’expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir « Effets indésirables »). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.
• +Les événements respiratoires (tels que: gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) ont été plus fréquents au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Ces événements ont entraîné l'arrêt du traitement et peuvent être graves, en particulier chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique. L'expérience clinique chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée en début de traitement (voir «Effets indésirables»). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients au début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. En l'absence de données, l'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n'est pas recommandée.
• -Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir « Effets indésirables »).
• +Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• +Les patients atteints de mucoviscidose peuvent présenter des anomalies de la fonction hépatique, avec éventuellement une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Chez ces patients, l'association lumacaftor/ivacaftor doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfice attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l'instauration du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Dans les cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à 11 ans (voir « Effets indésirables »).
• -Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
• -En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor doit être arrêté et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -Interactions avec d’autres médicaments
• +Une augmentation des transaminases hépatiques, associée dans certains cas à une augmentation de la bilirubine totale, a été rapportée fréquemment chez des patients atteints de mucoviscidose recevant l'association lumacaftor/ivacaftor. Des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes. Dans les cohortes pédiatriques de patients de différents âges, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients âgés de 2 à 5 ans que chez les patients âgés de 6 à 11 ans (voir «Effets indésirables»).
• +Le risque d'atteinte hépatique liée au traitement ne pouvant être exclu, il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant le début du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d'augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.
• +En cas d'augmentation significative des ALAT ou des ASAT, avec ou sans augmentation de la bilirubine (ALAT ou ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou ALAT ou ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN), le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor doit être arrêté et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Interactions avec d'autres médicaments
• -Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• -Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec Orkambi (voir « Interactions »).
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'association avec des substrats du CYP3A à forte affinité ou ayant une marge thérapeutique étroite n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par des dispositifs implantables, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d'administration concomitante avec Orkambi (voir «Interactions»).
• -L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n’est pas recommandée (voir « Interactions »).
• +L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +La prudence est recommandée en cas d'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et par l’ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que : une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l’ivacaftor ne peut être exclu (voir « Données précliniques »). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
• +Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussions sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et par l'ivacaftor en monothérapie. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (tels que: une corticothérapie, une exposition à des rayonnements), un risque possible imputable à l'ivacaftor ne peut être exclu (voir «Données précliniques»). Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés chez les patients pédiatriques recevant un traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor.
• -L'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une transplantation d’organe. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée. Voir la « Interactions » pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
• +L'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas été étudiée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une transplantation d'organe. Par conséquent, son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée. Voir la «Interactions» pour les interactions avec les immunosuppresseurs.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Compte tenu de la biodisponibilité et des doses indiquées, le risque d’interactions est considéré comme similaire pour tous les dosages et formes galéniques.
• -Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. D’autres médicaments administrés de façon concomitante peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
• -Effets potentiels d’autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
• +Compte tenu de la biodisponibilité et des doses indiquées, le risque d'interactions est considéré comme similaire pour tous les dosages et formes galéniques.
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu'il est administré en monothérapie. D'autres médicaments administrés de façon concomitante peuvent avoir des effets sur l'association lumacaftor/ivacaftor et vice-versa.
• +Effets potentiels d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor
• -L’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition systémique au lumacaftor, mais a augmenté de 4,3 fois l’exposition systémique à l’ivacaftor. Du fait de l’effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d'exposition systémique plus élevée de l'ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l’ivacaftor est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire lors de la mise en route d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Cependant, en cas d’instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être adaptée (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A.
• +L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, n'a pas eu d'effet sur l'exposition systémique au lumacaftor, mais a augmenté de 4,3 fois l'exposition systémique à l'ivacaftor. Du fait de l'effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d'exposition systémique plus élevée de l'ivacaftor comparativement à celle obtenue lorsque l'ivacaftor est administré sans lumacaftor et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures.
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lors de la mise en route d'un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. Cependant, en cas d'instauration du traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A.
• -L’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l’exposition systémique au lumacaftor, mais l’aire sous la courbe (ASC) de l’ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir « Posologie / Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
• -Effets potentiels du lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments
• +L'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, n'a eu qu'un effet minimal sur l'exposition systémique au lumacaftor, mais l'aire sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor a diminué de 57 %. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'utilisation avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A.
• +Effets potentiels de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments
• -Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L’ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Le lumacaftor est un inducteur puissant du CYP3A. L'ivacaftor est un faible inhibiteur du CYP3A lorsqu'il est administré en monothérapie. Un effet inducteur puissant sur le CYP3A est attendu avec l'association lumacaftor/ivacaftor. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur la Pgp. De plus, une étude clinique menée avec l’ivacaftor en monothérapie a montré que l’ivacaftor est un faible inhibiteur de la Pgp. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la Pgp (par exemple digoxine) peut modifier leur exposition systémique.
• +Des études in vitro ont mis en évidence des effets à la fois inhibiteurs et inducteurs du lumacaftor sur la Pgp. De plus, une étude clinique menée avec l'ivacaftor en monothérapie a montré que l'ivacaftor est un faible inhibiteur de la Pgp. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor avec des substrats de la Pgp (par exemple digoxine) peut modifier leur exposition systémique.
• -Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n’ont pas été étudiées in vivo. Des études in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 ; cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l’administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut modifier (augmenter ou diminuer) l’exposition systémique aux substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l’exposition systémique aux substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l’exposition systémique aux substrats du CYP2B6.
• -Interactions potentielles de l’association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
• -Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein). L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le lumacaftor inhibe les transporteurs d’anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l’ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l’ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d’OATP1B1, d’OATP1B3 et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L’ivacaftor n’est pas un inhibiteur d’OAT1 et d’OAT3.
• +Les interactions avec les substrats du CYP2B6 et du CYP2C n'ont pas été étudiées in vivo. Des études in vitro semblent indiquer que le lumacaftor peut avoir un effet inducteur sur les isoenzymes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19; cependant, une inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro. De plus, des études in vitro semblent indiquer que l'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l'administration concomitante de l'association lumacaftor/ivacaftor peut modifier (augmenter ou diminuer) l'exposition systémique aux substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l'exposition systémique aux substrats du CYP2B6.
• +Interactions potentielles de l'association lumacaftor/ivacaftor avec les transporteurs
• +Les études in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP – Breast Cancer Resistance Protein). L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui inhibent la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor. Le lumacaftor inhibe les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l'ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitante d'Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l'ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs d'OATP1B1, d'OATP1B3 et des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et 2. L'ivacaftor n'est pas un inhibiteur d'OAT1 et d'OAT3.
• -Le tableau 3 ci-dessous présente l’effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée « Commentaire clinique » du tableau 3 sont basées sur les études d’interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d’élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• -Tableau 3 : Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d’association du lumacaftor/ivacaftor avec d’autres médicaments
• -Classe thérapeutique du médicament concomitant : Nom du principe actif Effet Commentaire clinique
• +Le tableau 3 ci-dessous présente l'effet établi ou attendu de l'association lumacaftor/ivacaftor sur d'autres médicaments ou l'effet d'autres médicaments sur l'association lumacaftor/ivacaftor. Les données présentées dans le tableau sont issues principalement des études in vitro. Les recommandations figurant dans la colonne intitulée «Commentaire clinique» du tableau 3 sont basées sur les études d'interactions, la pertinence clinique ou les interactions attendues en relation avec les voies d'élimination. Les interactions les plus cliniquement pertinentes sont présentées en premier.
• +Tableau 3: Interactions établies et autres interactions potentiellement significatives – Recommandations posologiques en cas d'association du lumacaftor/ivacaftor avec d'autres médicaments
• +Classe thérapeutique du médicament concomitant: Nom du principe actif Effet Commentaire clinique
• -Antiallergiques : montélukast ↔ LUM, IVA ↓ montélukast liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9 Aucune adaptation de la dose de montélukast n’est nécessaire. Seule une surveillance clinique appropriée est préconisée en cas d’administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au montélukast, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -fexofénadine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ fexofénadine liée à l'effet potentiel inducteur ou inhibiteur sur la Pgp Une adaptation de la dose de fexofénadine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la fexofénadine.
• -Antibiotiques : clarithromycine, télithromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de la clarithromycine, la télithromycine sur le CYP3A ↓ clarithromycine, télithromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas de mise en route d’un traitement par la clarithromycine ou la télithromycine chez des patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé par jour resp. 1 sachet un jour sur deux pendant la première semaine en cas d’instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par la clarithromycine ou la télithromycine. L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à la clarithromycine et à la télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• -érythromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de l’érythromycine sur le CYP3A. ↓ érythromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A. Aucune adaptation de la posologie de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec l’érythromycine. L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à l’érythromycine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -Antiépileptiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur de ces antiépileptiques sur le CYP3A ↓ carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antiépileptiques n’est pas recommandée. Les expositions à l’ivacaftor et à l’antiépileptique peuvent être significativement diminuées, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de chacune des substances actives.
• -Antifongiques : itraconazole*, kétoconazole, posaconazole, voriconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibition de ces antifongiques sur le CYP3A ↓ itraconazole, kétoconazole, voriconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↓ posaconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les UGT Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas d’instauration d’un traitement par ces antifongiques chez des patients en cours de traitement par lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé par jour resp. 1 sachet un jour sur deux pendant la première semaine en cas d’instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par ces antifongiques. L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antifongiques n’est pas recommandée. Si l’utilisation de ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter l’apparition d’infections fongiques sous traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition à ces antifongiques, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• -fluconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur du fluconazole sur le CYP3A. ↓ fluconazole liée à l'effet inducteur du LUM ; le fluconazole est éliminé essentiellement par excrétion rénale sous forme inchangée ; cependant, une légère diminution de l’exposition au fluconazole a été observée avec les inducteurs puissants. Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le fluconazole. Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au fluconazole, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -Antiinflammatoires : ibuprofène ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofène liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9 Une dose plus élevée d’ibuprofène peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition à l’ibuprofène, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -Antimycobactériens : rifabutine, rifampicine*, rifapentine ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur des antimycobactériens sur le CYP3A ↓ rifabutine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↔ rifampicine, rifapentine L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antimycobactériens n’est pas recommandée. Diminution de l’exposition systémique à l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de lumacaftor/ivacaftor. Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à la rifabutine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -Benzodiazépines : midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces benzodiazépines n’est pas recommandée. Diminution de l’exposition systémique au midazolam et au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité.
• -Contraceptifs hormonaux : éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs ↓ éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A et les UGT Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par dispositif implantable, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d’administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique aux contraceptifs hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• -Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (utilisés après une transplantation d’organe) ↔ LUM, IVA ↓ ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A. L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces immunosuppresseurs n’est pas recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor diminuera l’exposition systémique à ces immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. L’utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients greffés n’a pas été étudiée.
• -Inhibiteurs de la pompe à protons : ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole ↔ LUM, IVA ↓ ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19 Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à protons peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à ces inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• -Produits de phytothérapie : millepertuis (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur du millepertuis sur le CYP3A L’administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis n’est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique à l’ivacaftor pouvant entraîner une diminution de l’efficacité du lumacaftor/ivacaftor.
• +Antiallergiques: montélukast ↔ LUM, IVA ↓ montélukast liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9 Aucune adaptation de la dose de montélukast n'est nécessaire. Seule une surveillance clinique appropriée est préconisée en cas d'administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au montélukast, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +fexofénadine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ fexofénadine liée à l'effet potentiel inducteur ou inhibiteur sur la Pgp Une adaptation de la dose de fexofénadine peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la fexofénadine.
• +Antibiotiques: clarithromycine, télithromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de la clarithromycine, la télithromycine sur le CYP3A ↓ clarithromycine, télithromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas de mise en route d'un traitement par la clarithromycine ou la télithromycine chez des patients en cours de traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé par jour ou à 1 sachet tous les deux jours pendant la première semaine en cas d'instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par la clarithromycine ou la télithromycine. L'utilisation d'un autre antibiotique, par exemple l'azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à la clarithromycine et à la télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +érythromycine ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur de l'érythromycine sur le CYP3A. ↓ érythromycine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A. Aucune adaptation de la posologie de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec l'érythromycine. L'utilisation d'un autre antibiotique, par exemple l'azithromycine, doit être envisagée. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à l'érythromycine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Antiépileptiques: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur de ces antiépileptiques sur le CYP3A ↓ carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antiépileptiques n'est pas recommandée. Les expositions à l'ivacaftor et à l'antiépileptique peuvent être significativement diminuées, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de chacune des substances actives.
• +Antifongiques: itraconazole*, kétoconazole, posaconazole, voriconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibition de ces antifongiques sur le CYP3A ↓ itraconazole, kétoconazole, voriconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↓ posaconazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les UGT Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas d'instauration d'un traitement par ces antifongiques chez des patients en cours de traitement par lumacaftor/ivacaftor. La dose de lumacaftor/ivacaftor doit être réduite à 1 comprimé par jour ou à 1 sachet tous les deux jours pendant la première semaine en cas d'instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par ces antifongiques. L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antifongiques n'est pas recommandée. Si l'utilisation de ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter l'apparition d'infections fongiques sous traitement. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition à ces antifongiques, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +fluconazole ↔ LUM ↑ IVA liée à l'effet inhibiteur du fluconazole sur le CYP3A. ↓ fluconazole liée à l'effet inducteur du LUM; le fluconazole est éliminé essentiellement par excrétion rénale sous forme inchangée; cependant, une légère diminution de l'exposition au fluconazole a été observée avec les inducteurs puissants. Aucune adaptation de la dose de lumacaftor/ivacaftor n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec le fluconazole. Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au fluconazole, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Antiinflammatoires: ibuprofène ↔ LUM, IVA ↓ ibuprofène liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8/2C9 Une dose plus élevée d'ibuprofène peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition à l'ibuprofène, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Antimycobactériens: rifabutine, rifampicine*, rifapentine ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur des antimycobactériens sur le CYP3A ↓ rifabutine liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A ↔ rifampicine, rifapentine L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces antimycobactériens n'est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique à l'ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de lumacaftor/ivacaftor. Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à la rifabutine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Benzodiazépines: midazolam, triazolam ↔ LUM, IVA ↓ midazolam, triazolam liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces benzodiazépines n'est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique au midazolam et au triazolam, ce qui entraînera une diminution de leur efficacité.
• +Contraceptifs hormonaux: éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs ↓ éthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A et les UGT Les contraceptifs hormonaux, qu'ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par dispositif implantable, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception efficace en cas d'administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique aux contraceptifs hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (utilisés après une transplantation d'organe) ↔ LUM, IVA ↓ ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP3A. L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec ces immunosuppresseurs n'est pas recommandée. Le lumacaftor/ivacaftor diminuera l'exposition systémique à ces immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité. L'utilisation du lumacaftor/ivacaftor chez des patients greffés n'a pas été étudiée.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons: ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole ↔ LUM, IVA ↓ ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19 Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à protons peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à ces inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Produits de phytothérapie: millepertuis (Hypericum perforatum) ↔ LUM ↓ IVA liée à l'effet inducteur du millepertuis sur le CYP3A L'administration concomitante de lumacaftor/ivacaftor avec le millepertuis n'est pas recommandée. Diminution de l'exposition systémique à l'ivacaftor pouvant entraîner une diminution de l'efficacité du lumacaftor/ivacaftor.
• -Antiarythmiques : digoxine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ digoxine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel de la Pgp Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose doit être adaptée pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la digoxine.
• -Anticoagulants : dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ dabigatran liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp Une surveillance clinique appropriée est requise en cas d’administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Une adaptation de la dose de dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique au dabigatran.
• -warfarine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ warfarine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel du LUM sur le CYP2C9 Le rapport normalisé international (INR) doit être surveillé si l’administration concomitante de warfarine et de lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la warfarine.
• -Antidépresseurs : citalopram, escitalopram, sertraline ↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertraline liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19 Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à ces antidépresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• -Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ bupropion liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP2B6 Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au bupropion, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -Corticoïdes systémiques : méthylprednisolone, prednisone ↔ LUM, IVA ↓ méthylprednisolone, prednisone lié à l'effet induction du LUM sur le CYP3A Une dose plus élevée de ces corticoïdes systémiques peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique à la méthylprednisolone et à la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• -Antagonistes des récepteurs H2 : ranitidine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ ranitidine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp Une adaptation de la dose de ranitidine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l’exposition systémique à la ranitidine.
• -Antidiabétiques oraux : répaglinide ↔ LUM, IVA ↓ répaglinide liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8 Une dose plus élevée de répaglinide peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l’exposition systémique au répaglinide, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• -Légende : ↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification ; LUM = lumacaftor ; IVA = ivacaftor. * Sur la base des études cliniques d’interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
• +Antiarythmiques: digoxine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ digoxine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel de la Pgp Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose doit être adaptée pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la digoxine.
• +Anticoagulants: dabigatran ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ dabigatran liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp Une surveillance clinique appropriée est requise en cas d'administration concomitante avec le lumacaftor/ivacaftor. Une adaptation de la dose de dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique au dabigatran.
• +warfarine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ warfarine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel du LUM sur le CYP2C9 Le rapport normalisé international (INR) doit être surveillé si l'administration concomitante de warfarine et de lumacaftor/ivacaftor est nécessaire. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la warfarine.
• +Antidépresseurs: citalopram, escitalopram, sertraline ↔ LUM, IVA ↓ citalopram, escitalopram, sertraline liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C19 Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à ces antidépresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Bupropion ↔ LUM, IVA ↓ bupropion liée à l'effet inducteur du LUM sur le CYP2B6 Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au bupropion, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Corticoïdes systémiques: méthylprednisolone, prednisone ↔ LUM, IVA ↓ méthylprednisolone, prednisone lié à l'effet induction du LUM sur le CYP3A Une dose plus élevée de ces corticoïdes systémiques peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique à la méthylprednisolone et à la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité.
• +Antagonistes des récepteurs H2 : ranitidine ↔ LUM, IVA ↑ ou ↓ ranitidine liée à l'effet inducteur ou inhibiteur potentiel sur la Pgp Une adaptation de la dose de ranitidine peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut modifier l'exposition systémique à la ranitidine.
• +Antidiabétiques oraux: répaglinide ↔ LUM, IVA ↓ répaglinide liée à l'effet inducteur du LUM sur les CYP3A/2C8 Une dose plus élevée de répaglinide peut être nécessaire pour obtenir l'effet clinique attendu. Le lumacaftor/ivacaftor peut diminuer l'exposition systémique au répaglinide, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité.
• +Légende: ↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor. * Sur la base des études cliniques d'interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.
• -Population pédiatrique
• -Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• -Grossesse / Allaitement
• +Enfants et adolescents
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Grossesse, allaitement
• -Les données disponibles sur l’utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l’animal avec le lumacaftor et l’ivacaftor n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l’ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
• +Les données disponibles sur l'utilisation de l'association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte sont limitées (moins de 300 grossesses). Les études effectuées chez l'animal avec le lumacaftor et l'ivacaftor n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur le développement et la reproduction, tandis que des effets ont été observés avec l'ivacaftor à des doses maternotoxiques (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du lumacaftor/ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme justifie le traitement avec le lumacaftor/ivacaftor.
• -L'excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme qui allaite.
• +L'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor et de leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du lumacaftor et de l'ivacaftor dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec l'association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement attendu pour la femme qui allaite.
• -Le lumacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L’ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles. Il n’a pas été observé d’effets sur la fertilité mâle ou femelle ni sur les indices de performance de reproduction aux doses ≤ 100 mg/kg/jour (voir « Données précliniques »).
• +Le lumacaftor n'a pas eu d'effets sur la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles. L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles. Il n'a pas été observé d'effets sur la fertilité mâle ou femelle ni sur les indices de performance de reproduction aux doses ≤100 mg/kg/jour (voir «Données précliniques»).
• -L’effet d’Orkambi sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’a pas été étudié.
• -L’ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir « Effets indésirables »).
• -Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.
• +L'effet d'Orkambi sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a pas été étudié.
• +L'ivacaftor peut provoquer des sensations vertigineuses (voir «Effets indésirables»).
• +Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses pendant le traitement par Orkambi de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.
• -Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu le lumacaftor/ivacaftor dans l'analyse regroupant les études de phase III contrôlées contre placebo étaient : dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
• -Les effets indésirables graves survenus chez au moins 0,5 % des patients étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
• +Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu le lumacaftor/ivacaftor dans l'analyse regroupant les études de phase III contrôlées contre placebo étaient: dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).
• +Les effets indésirables graves survenus chez au moins 0,5 % des patients étaient des événements hépatobiliaires, tels que: augmentations des transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.
• -Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (études 1 et 2) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l’étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par classe de systèmes d’organes, fréquence et effet indésirable. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Tableau 4 : Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l’ivacaftor en monothérapie
• -Classe de systèmes d’organes Fréquence de survenue Effets indésirables
• +Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines (études 1 et 2) menées chez des patients âgés de 12 ans et plus et dans l'étude contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous par classe de systèmes d'organes, fréquence et effet indésirable. Les effets indésirables observés avec l'ivacaftor en monothérapie sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence de survenue indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 4: Effets indésirables chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et chez les patients traités par l'ivacaftor en monothérapie
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence de survenue Effets indésirables
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent Otalgie*, sensation anormale au niveau de l’oreille*, acouphènes*, hyperhémie du tympan*, trouble vestibulaire*
• -Peu fréquent Congestion de l’oreille*
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquent Otalgie*, sensation anormale au niveau de l'oreille*, acouphènes*, hyperhémie du tympan*, trouble vestibulaire*
• +Peu fréquent Congestion de l'oreille*
• -Investigations Très fréquent Contamination bactérienne de l’expectoration*
• +Investigations Très fréquent Contamination bactérienne de l'expectoration*
• -* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l’ivacaftor (un des composants d’Orkambi) en monothérapie.
• +* Effets indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l'ivacaftor (un des composants d'Orkambi) en monothérapie.
• -Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires dans l’étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir « Propriétés / Effets »).
• +Les données de sécurité chez 1 029 patients âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traités par le lumacaftor/ivacaftor pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires dans l'étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme (étude 3) étaient comparables à celles issues des études contrôlées contre placebo de 24 semaines (voir «Propriétés/Effets»).
• -Pendant les études 1 et 2, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l’arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffisance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant les études 1 et 2, les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 0,8 %, 2,0 % et 5,2 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 0,5 %, 1,9 % et 5,1 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des augmentations des transaminases était de 5,1 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 4,6 % chez les patients recevant le placebo. Sept patients qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor ont présenté des événements indésirables hépatiques graves avec des transaminases élevées, associées pour 3 d'entre eux, à une augmentation de la bilirubine totale. Après l'arrêt du traitement par le lumacaftor/ivacaftor, le bilan hépatique est revenu à son état initial ou s'est nettement amélioré chez tous les patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Parmi les sept patients présentant une cirrhose et/ou une hypertension portale préexistantes et qui recevaient le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des ALAT, des ASAT, de la bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L'événement est survenu dans les cinq jours suivant le début du traitement et les anomalies se sont résolues après l'arrêt du lumacaftor/ivacaftor (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de décompensation hépatique, y compris d'insuffisance hépatique d'issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et qui étaient traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pendant les études 1 et 2, l’incidence d’effets indésirables respiratoires (tels que : gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 5) menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial : 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 18,3 % à 42,0 %), l’incidence d’événements respiratoires était de 65,2 %. L’incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu’à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n’a pas été observé d’événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d’arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Pendant les études 1 et 2, l'incidence d'effets indésirables respiratoires (tels que: gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3 % chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor et de 17,0 % chez les patients qui recevaient le placebo. La survenue de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS plus faible avant le traitement. Environ trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et ont régressé sans interruption du traitement chez la majorité des patients. Dans la majorité des cas, les événements ont été d'intensité légère ou modérée, sans gravité, et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant une étude clinique de phase IIIb en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude 5) menée chez 46 patients âgés de 12 ans et plus présentant une pneumopathie avancée (VEMS < 40 % de la valeur théorique) (VEMS moyen initial: 29,1 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes: 18,3 % à 42,0 %), l'incidence d'événements respiratoires était de 65,2 %. L'incidence était de 71,4 % dans le sousgroupe de 28 patients chez lesquels le traitement avait été instauré à la pleine dose de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures) et de 55,6 % chez les 18 patients ayant commencé le traitement à une dose réduite de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures pendant une durée allant jusqu'à 2 semaines, avec augmentation ensuite à la pleine dose). Chez les patients ayant commencé le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor à la pleine dose, un patient a présenté un événement respiratoire grave, la dose a été réduite par la suite chez trois patients et trois patients ont arrêté le traitement. Il n'a pas été observé d'événements respiratoires graves, de réductions de dose ou d'arrêts du traitement chez les patients qui avaient commencé le traitement à la demi-dose (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Pendant les études 1 et 2, l’incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n’en utilisaient pas (3,5 %) (voir « Interactions »). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• +Pendant les études 1 et 2, l'incidence de troubles menstruels (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, règles irrégulières, métrorragie, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9 % chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor et de 1,7 % chez les patientes recevant le placebo. Ces troubles menstruels sont survenus plus fréquemment dans le sousgroupe de patientes qui utilisaient des contraceptifs hormonaux (25,0 %) que chez celles qui n'en utilisaient pas (3,5 %) (voir «Interactions»). Dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère ou modérée et sans gravité. Chez les patientes traitées par le lumacaftor/ivacaftor, ces effets indésirables se sont résolus dans environ deux tiers des cas et leur durée médiane était de 10 jours.
• -Au cours des études 1 et 2, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
• -Chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes : systolique 114 mmHg et diastolique 69 mmHg), l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs moyennes à l'inclusion : pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion.
• -Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Population pédiatrique
• +Au cours des études 1 et 2, des effets indésirables en relation avec une augmentation de la pression artérielle (hypertension, pression artérielle augmentée) ont été rapportés chez 0,9 % (7/738) des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor mais pas chez les patients qui recevaient le placebo.
• +Chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor (valeurs initiales moyennes: systolique 114 mmHg et diastolique 69 mmHg), l'augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 3,1 mmHg et 1,8 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion. Chez les patients qui recevaient le placebo (valeurs moyennes à l'inclusion: pression systolique 114 mmHg et pression diastolique 69 mmHg), l'augmentation maximale de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression diastolique moyenne était respectivement de 0,9 mmHg et 0,9 mmHg par rapport aux valeurs moyennes à l'inclusion.
• +Les pourcentages de patients présentant à deux reprises au moins une valeur de la pression artérielle systolique > 140 mmHg ou de la pression artérielle diastolique > 90 mmHg étaient respectivement de 3,4 % et 1,5 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor alors qu'elles étaient de respectivement de 1,6 % et 0,5 % des patients qui recevaient le placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• -Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables identifiés dans l’étude 6 sont inclus dans le tableau 4.
• +Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes. Les effets indésirables identifiés dans l'étude 6 sont inclus dans le tableau 4.
• -Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 6), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l’exception d’un patient chez lequel le traitement a été arrêté définitivement.
• -Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
• -Au cours de l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude 8), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n’a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d’élévations des transaminases chez trois patients.
• +Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 6), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 5,3 %, 8,8 % et 19,3 % des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a été maintenu ou repris avec succès après une interruption chez tous les patients présentant des élévations des transaminases, à l'exception d'un patient chez lequel le traitement a été arrêté définitivement.
• +Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 1,0 %, 4,9 % et 12,6 % des patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et chez 2,0 %, 3,0 % et 7,9 % des patients recevant le placebo. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases chez deux patients du groupe lumacaftor/ivacaftor et deux patients du groupe placebo.
• +Au cours de l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans (étude 8), les valeurs maximales des transaminases (ALAT ou ASAT) étaient > 8 x LSN, > 5 x LSN et > 3 x LSN chez respectivement 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) et 15,0 % (9/60) des patients. Aucun patient n'a présenté un taux de bilirubine totale > 2 x LSN. Le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a été arrêté définitivement en raison d'élévations des transaminases chez trois patients.
• -Pendant l’étude clinique de phase III en ouvert d’une durée de 24 semaines (étude 6) menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
• -Pendant l’étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion), l’incidence d’effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
• +Pendant l'étude clinique de phase III en ouvert d'une durée de 24 semaines (étude 6) menée chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 91,4 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 6,9 % (4/58).
• +Pendant l'étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez des patients âgés de 6 à 11 ans (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion), l'incidence d'effets indésirables respiratoires était de 18,4 % chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor et de 12,9 % chez les patients recevant le placebo. Une diminution du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée en début de traitement lors des tests de spirométrie en série postdose. La variation absolue entre la valeur prédose et la valeur 4 à 6 heures postdose était de -7,7 le jour 1 et de -1,3 le jour 15 chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor. La diminution postdose était résolue à la semaine 16.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage est la surveillance des signes vitaux et de l’état clinique du patient et de mesures adaptées.
• -Les événements indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥ 5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l’administration d’une dose thérapeutique étaient : des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
• -Propriétés / Effets
• -Code ATC : R07AX30
• -Mécanisme d’action
• -Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire
• -La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d’ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L’ivacaftor potentialise l’activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L’effet combiné du lumacaftor et de l’ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l’activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l’ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
• -Effets pharmacodynamiques
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de lumacaftor/ivacaftor. La conduite à tenir en cas de surdosage est la surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient et de mesures adaptées.
• +Signes et symptômes
• +Les événements indésirables survenus avec une incidence plus élevée (≥5 %) avec une dose supérieure à la dose thérapeutique comparativement à l'administration d'une dose thérapeutique étaient: des céphalées, un rash généralisé et une augmentation des transaminases.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +R07AX30
• +Mécanisme d'action
• +Classe pharmacothérapeutique: autres produits pour le système respiratoire
• +La protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales de nombreux organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. L'effet combiné du lumacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité et de l'activité des protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l'ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
• +Pharmacodynamique
• -Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l’ajout d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours ; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 % : -14 ; -2). La différence entre l’association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 % : -18 ; -4).
• -Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse à l’association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (103 patients recevaient l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et 101 patients recevaient le placebo). Par rapport au placebo, le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a induit une diminution statistiquement significative du taux de chlorures dans la sueur, qui s’est maintenue pendant les 24 semaines de traitement. Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des moindres carrés [MC]) de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 % : -23,4 ; -18,2 ; P < 0,0001). Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des MC) de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (P < 0,0001).
• -Dans l’étude 8 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 % : -35,7 ; -27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 % : 28,9 ; 37,1 ; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants, aucun d’entre eux n’étant descendu en dessous de 30 mmol/L.
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont été évaluées dans une étude clinique de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. Dans cette étude, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR) ont été traités par le lumacaftor en monothérapie à la dose de 400 mg toutes les 12 heures pendant 28 jours, avec ensuite l'ajout d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures pendant une période supplémentaire de 28 jours; 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour la mutation F508del) ont reçu le placebo. La différence entre le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures en monothérapie et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 28 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -8,2 mmol/L (IC à 95 %: -14; -2). La différence entre l'association de lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et le placebo, évaluée par la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 56 par rapport à la valeur initiale était statistiquement significative, avec une différence de -11 mmol/L (IC à 95 %: -18; -4).
• +Les variations du taux de chlorures dans la sueur en réponse à l'association lumacaftor/ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines (étude 7) menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (103 patients recevaient l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et 101 patients recevaient le placebo). Par rapport au placebo, le traitement par le lumacaftor/ivacaftor a induit une diminution statistiquement significative du taux de chlorures dans la sueur, qui s'est maintenue pendant les 24 semaines de traitement. Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des moindres carrés [MC]) de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15 et à la semaine 4 était de -20,8 mmol/L (IC à 95 %: -23,4; -18,2; P < 0,0001). Par rapport au placebo, la différence entre les traitements (moyenne des MC) de la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 était de -24,9 mmol/L (P < 0,0001).
• +Dans l'étude 8 menée chez des patients âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del-CFTR, la variation intragroupe absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -31,7 mmol/L (IC à 95 %: -35,7; -27,6). De plus, la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 après la période de wash-out de 2 semaines (destinée à évaluer la réponse sans traitement) était une augmentation de 33,0 mmol/L (IC à 95 %: 28,9; 37,1; valeur P nominale < 0,0001), ce qui représente un retour à la valeur initiale après le sevrage thérapeutique. À la semaine 24, le taux de chlorures dans la sueur avait diminué en dessous de 60 mmol/L chez 16 % des enfants, aucun d'entre eux n'étant descendu en dessous de 30 mmol/L.
• -Les variations du VEMS en pourcentage de la valeur théorique en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 % : -9,6 ; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale et de 4,2 % (IC à 95 % : -1,3 ; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 % : 2,6 ; 12,8) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l’ajout de l’ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
• +Les variations du VEMS en pourcentage de la valeur théorique en réponse au lumacaftor administré seul ou en association avec l'ivacaftor ont également été évaluées dans l'étude de phase II en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus. La différence entre la variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique mesurée dans le groupe lumacaftor 400 mg administré seul toutes les 12 heures et dans le groupe placebo, était de -4,6 % (IC à 95 %: -9,6; 0,4) au jour 28 par rapport à la valeur initiale et de 4,2 % (IC à 95 %: -1,3; 9,7) au jour 56 par rapport à la valeur initiale et de 7,7 % (IC à 95 %: 2,6; 12,8) au jour 56 par rapport au jour 28 (après l'ajout de l'ivacaftor à la monothérapie par le lumacaftor).
• -Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l’administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n’était pas contrôlée pendant la période post-dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l’association lumacaftor/ivacaftor versus 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
• +Pendant les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale a été observée le jour 1 et le jour 15, 4 à 6 heures environ après l'administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n'était pas contrôlée pendant la période post-dose dans ces études. À partir de la semaine 4, la variation de la fréquence cardiaque moyenne mesurée avant administration de la dose était de 1 à 2 bpm en dessous de la valeur initiale chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Les pourcentages de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque < 50 bpm sous traitement étaient de 11 % chez ceux qui recevaient l'association lumacaftor/ivacaftor versus 4,9 % chez ceux qui recevaient le placebo.
• +Efficacité clinique
• +
• -L’efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que : bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en aveugle.
• -Il n’a pas été mené d’étude clinique comparative évaluant directement la supériorité de l’association par rapport aux composants en monothérapie.
• -L’étude 1 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,1 % à 94,0 %]). L’étude 2 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial : 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes : 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN ou bilirubine totale ≥ 2 x LSN) étaient exclus.
• -Le critère d’évaluation principal de l’efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d’évaluation de l’efficacité étaient : la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l’indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d’exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu’à la semaine 24.
• -Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 5). L’amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s’est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l’âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l’inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique.
• -Tableau 5 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 1 et l’étude 2*
• +L'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 1 108 patients cliniquement stables, dans lesquelles 737 patients ont été randomisés pour être traités par l'association lumacaftor/ivacaftor. Dans les deux études, les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, le lumacaftor 400 mg toutes les 12 heures + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le placebo. Les patients ont pris le médicament expérimental avec un repas ou une collation contenant des graisses pendant 24 semaines, en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose (tels que: bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et nébulisation de solution saline hypertonique). Les patients de ces études étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en aveugle.
• +Il n'a pas été mené d'étude clinique comparative évaluant directement la supériorité de l'association par rapport aux composants en monothérapie.
• +L'étude 1 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 25,1 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial: 60,7 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes: 31,1 % à 94,0 %]). L'étude 2 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 25,0 ans) ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen initial: 60,5 % de la valeur théorique [valeurs extrêmes: 31,3 % à 99,8 %]). Les patients ayant des antécédents de colonisation par des agents pathogènes tels que Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou qui présentaient des anomalies de trois paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN ou bilirubine totale ≥2 x LSN) étaient exclus.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient: la variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue de l'indice de masse corporel (IMC) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, le pourcentage de patients obtenant une variation relative ≥5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et le nombre d'exacerbations pulmonaires (incluant celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie par voie intraveineuse) jusqu'à la semaine 24.
• +Dans les deux études, une amélioration statistiquement significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique a été observée dans le groupe traité par le lumacaftor/ivacaftor (Tableau 5). L'amélioration moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique est apparue rapidement (jour 15) et s'est maintenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence observée au jour 15 entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, par rapport à la valeur initiale entre le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et le groupe placebo était de 2,51 % (P < 0,0001). Les améliorations observées sur le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique, n'étaient pas influencées par l'âge, la sévérité de la maladie, le sexe et la région géographique. Les études de phase III du lumacaftor/ivacaftor ont inclus 81 patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La différence entre les traitements dans ce sousgroupe de patients a été comparable à celle observée chez les patients ayant un VEMS ≥40 % de la valeur théorique. Dans l'analyse regroupant les valeurs des études 1 et 2, la différence entre la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale observée dans le groupe lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg administré toutes les 12 heures et dans le groupe placebo était de 3,39 % (P = 0,0382) chez les patients ayant un VEMS < 40 % de la valeur théorique et de 2,47 % (P < 0,0001) chez ceux qui avaient un VEMS ≥40 % de la valeur théorique.
• +Tableau 5: Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 1 et l'étude 2*
• -Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• +Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,13 (P = 0,1938) – 0,36 (P < 0,0001)† – 0,24 (P = 0,0004)
• -Pourcentage de patients présentant une variation relative ≥ 5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 % 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
• +Pourcentage de patients présentant une variation relative ≥5 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 24 % 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
• -Nombre d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 24 Nombre d’événements (taux par période de 48 semaines) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24 Nombre d'événements (taux par période de 48 semaines) 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70)
• -* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d’évaluation principal et secondaires versus placebo ; à chaque étape, une valeur de P ≤ 0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité étaient requis pour déclarer la significativité statistique. † Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.
• +* Dans chaque étude, une procédure de tests hiérarchisés a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d'évaluation principal et secondaires versus placebo; à chaque étape, une valeur de P ≤0,0250 avec tous les tests antérieurs satisfaisant également ce seuil de significativité étaient requis pour déclarer la significativité statistique. † Indique la significativité statistique confirmée dans la procédure de tests hiérarchisés.
• -À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l’analyse regroupant les 2 études, le rapport des taux d’exacerbations jusqu’à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d’événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d’exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines : 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001 ; taux d’événements par période de 48 semaines : 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n’ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchie de tests pour chaque étude.
• -Étude d’extension de l’efficacité et de la sécurité à long terme
• -L’étude 3 était une étude d’extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 1 et 2. Cette étude d’extension avait pour objectif l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité d’un traitement à long terme par l’association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l’étude 1 ou l’étude 2, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l’étude 3 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu’à 96 semaines supplémentaires (c’est-à-dire jusqu’à 120 semaines au total). L’analyse principale d’efficacité de cette étude d’extension incluait les données jusqu’à la semaine 72 de l’étude 3, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de cette étude.
• -Les patients traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou 2 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l’inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l’étude 3. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 1 ou 2 (voir tableau 5). Les résultats de l’étude 3 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 6.
• +À la semaine 24, le pourcentage de patients qui restaient sans exacerbations pulmonaires était significativement plus élevé chez les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor que chez ceux qui recevaient le placebo. Dans l'analyse regroupant les 2 études, le rapport des taux d'exacerbations jusqu'à la semaine 24 chez les patients traités par le lumacaftor/ivacaftor (lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures; n = 369) était de 0,61 (P < 0,0001), soit une réduction de 39 % par rapport au placebo. Le taux d'événements, annualisé à la semaine 48, était de 0,70 par an dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et de 1,14 par an dans le groupe placebo. Comparativement au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor a entraîné une diminution significative de 61 % du risque d'exacerbations nécessitant une hospitalisation (rapport des taux = 0,39, P < 0,0001; taux d'événements par période de 48 semaines: 0,17 dans le groupe lumacaftor/ivacaftor et 0,45 dans le groupe placebo) et une réduction de 56 % des exacerbations nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse (rapport des taux = 0,44, P < 0,0001; taux d'événements par période de 48 semaines: 0,25 avec le lumacaftor/ivacaftor et 0,58 avec le placebo). Ces résultats n'ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchie de tests pour chaque étude.
• +Étude d'extension de l'efficacité et de la sécurité à long terme
• +L'étude 3 était une étude d'extension de phase III multicentrique, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus ayant participé aux études 1 et 2. Cette étude d'extension avait pour objectif l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité d'un traitement à long terme par l'association lumacaftor/ivacaftor. Sur les 1 108 patients ayant reçu un des traitements dans l'étude 1 ou l'étude 2, 1 029 patients (93 %) ont été traités dans l'étude 3 et ont reçu le traitement actif (lumacaftor 600 mg une fois par jour/ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h) pendant une durée allant jusqu'à 96 semaines supplémentaires (c'est-à-dire jusqu'à 120 semaines au total). L'analyse principale d'efficacité de cette étude d'extension incluait les données jusqu'à la semaine 72 de l'étude 3, avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu'à la semaine 96 de cette étude.
• +Les patients traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 1 ou 2 ont présenté un effet qui était maintenu par rapport à l'inclusion après 96 semaines supplémentaires dans l'étude 3. Chez les patients initialement traités par le placebo et chez qui le traitement actif était débuté, les variations observées par rapport à la valeur initiale étaient comparables à celles observées chez les patients initialement traités par l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 1 ou 2 (voir tableau 5). Les résultats de l'étude 3 sont présentés dans la figure 1 et le tableau 6.
• +Figure 1. Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite†
• +
• -Tableau 6 : Effet à long terme de l’association lumacaftor/ivacaftor dans l’étude 3*
• - Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 176)** Lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 369)†
• +Tableau 6: Effet à long terme de l'association lumacaftor/ivacaftor dans l'étude 3*
• + Relais du placebo au lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 176)** Lumacaftor 400 mg q12h/ ivacaftor 250 mg q12h (N = 369)†
• -VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• -Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 134) 1,5 (0,2 ; 2,9) (n = 75) 0,0254 (n = 273) 0,5 (-0,4 ; 1,5) (n = 147) 0,2806
• -Semaine 96 de l’étude d’extension 0,8 (-0,8 ; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7 ; 1,6) 0,4231
• +VEMS en pourcentage de la valeur théorique initial1‡ 60,2 (14,7) 60,5 (14,1)
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 134) 1,5 (0,2; 2,9) (n = 75) 0,0254 (n = 273) 0,5 (-0,4; 1,5) (n = 147) 0,2806
• +Semaine 96 de l'étude d'extension 0,8 (-0,8; 2,3) 0,3495 0,5 (-0,7; 1,6) 0,4231
• -Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 134) 2,6 (0,2 ; 5,0) (n = 75) 0,0332 (n = 273) 1,4 (-0,3 ; 3,2) (n = 147) 0,1074
• -Semaine 96 de l’étude d’extension 1,1 (-1,7 ; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8 ; 3,3) 0,2372
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 134) 2,6 (0,2; 5,0) (n = 75) 0,0332 (n = 273) 1,4 (-0,3; 3,2) (n = 147) 0,1074
• +Semaine 96 de l'étude d'extension 1,1 (-1,7; 3,9) 0,4415 1,2 (-0,8; 3,3) 0,2372
• -Variation absolue de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
• -Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 145) 0,62 (0,45 ; 0,79) (n = 80) < 0,0001 (n = 289) 0,69 (0,56 ; 0,81) (n = 155) < 0,0001
• -Semaine 96 de l’étude d’extension 0,76 (0,56 ; 0,97) < 0,0001 0,96 (0,81 ; 1,11) < 0,0001
• +Variation absolue de l'IMC par rapport à la valeur initiale (kg/m2)
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 145) 0,62 (0,45; 0,79) (n = 80) < 0,0001 (n = 289) 0,69 (0,56; 0,81) (n = 155) < 0,0001
• +Semaine 96 de l'étude d'extension 0,76 (0,56; 0,97) < 0,0001 0,96 (0,81; 1,11) < 0,0001
• -Semaine 72 de l’étude d’extension (n = 135) 3,3 (0,7 ; 5,9) (n = 81) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8 ; 7,5) (n = 165) < 0,0001
• -Semaine 96 de l’étude d’extension 0,5 (-2,7 ; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3 ; 5,8) 0,0018
• -Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) ** † ***
• -Nombre d’événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) Nombre d’événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) Nombre d’événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) 0,69 (0,56 ; 0,85) 0,30 (0,22 ; 0,40) 0,37 (0,29 ; 0,49) 0,65 (0,56 ; 0,75) 0,24 (0,19 ; 0,29) 0,32 (0,26 ; 0,38)
• -
• -* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude ; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l’étude pour des raisons autres que des événements indésirables. ** Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe avec remplacement du placebo par l’association lumacaftor/ivacaftor), l’exposition totale allait jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. *** Le taux d’événements par patient-année était annualisé à 48 semaines. † Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe traité par l’association lumacaftor/ivacaftor dans ces études), l’exposition totale allait jusqu’à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. ‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placébo puis traités par l’association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 3. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l’inclusion dans l’étude 1 ou 2.
• +Semaine 72 de l'étude d'extension (n = 135) 3,3 (0,7; 5,9) (n = 81) 0,0124 (n = 269) 5,7 (3,8; 7,5) (n = 165) < 0,0001
• +Semaine 96 de l'étude d'extension 0,5 (-2,7; 3,6) 0,7665 3,5 (1,3; 5,8) 0,0018
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires (événements)** † ***
• +Nombre d'événements par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) 0,69 (0,56; 0,85) 0,65 (0,56; 0,75)
• +Nombre d'événements nécessitant une hospitalisation par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) 0,30 (0,22; 0,40) 0,24 (0,19; 0,29)
• +Nombre d'événements nécessitant une antibiothérapie par voie IV par patient-année (IC à 95 %) (taux/48 semaines) 0,37 (0,29; 0,49) 0,32 (0,26; 0,38)
• +* Au total, 82 % (421 des 516 patients éligibles) ont terminé la période de 72 semaines de cette étude; 42 % ont terminé la période de 96 semaines. Dans la majorité des cas, les patients sont sortis de l'étude pour des raisons autres que des événements indésirables. ** Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe avec remplacement du placebo par l'association lumacaftor/ivacaftor), l'exposition totale allait jusqu'à 96 semaines. La présentation du groupe de dose lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. *** Le taux d'événements par patient-année était annualisé à 48 semaines. † Chez les patients qui avaient participé aux études 1 et 2 (groupe traité par l'association lumacaftor/ivacaftor dans ces études), l'exposition totale allait jusqu'à 120 semaines. La posologie du groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h concorde avec la posologie recommandée. ‡ La valeur initiale pour le groupe de patients sous placébo puis traités par l'association lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 3. La valeur initiale pour le groupe lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h était la valeur à l'inclusion dans l'étude 1 ou 2.
• -L’étude 4 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d’entraîner l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d’une protéine CFTR ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro.
• -Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n’a pas entraîné d’amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique- chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements : 0,60 [P = 0,5978]), ni d’améliorations significatives de l’IMC ou du poids (voir « Mises en garde et précautions »).
• +L'étude 4 était une étude de phase II multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique et qui étaient porteurs de la mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation susceptible d'entraîner l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor in vitro.
• +Les patients ont reçu l'association lumacaftor/ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Le critère d'évaluation principal était l'amélioration de la fonction pulmonaire, déterminée par la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique au jour 56 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l'association lumacaftor/ivacaftor n'a pas entraîné d'amélioration significative du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique- chez les patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (différence entre traitements: 0,60 [P = 0,5978]), ni d'améliorations significatives de l'IMC ou du poids (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’étude 7 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen : 8,8 ans). Cette étude a évalué des patients ayant un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) ≥ 7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen de 10,28 lors de l’inclusion [valeurs extrêmes : 6,55 à 16,38]) et un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l’inclusion [valeurs extrêmes : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l’association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥ 3 x LSN) ou des taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
• -Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir « Effets pharmacodynamiques »), la variation absolue de l’IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 cidessous :
• -Tableau 7 : Synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l’étude 7
• - Placebo (n = 101) LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h (n = 103)
• +L'étude 7 était une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo d'une durée de 24 semaines menée chez 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen: 8,8 ans). Cette étude a évalué des patients ayant un index de clairance pulmonaire (ICP2,5) ≥7,5 lors de la première visite de sélection (ICP2,5 moyen de 10,28 lors de l'inclusion [valeurs extrêmes: 6,55 à 16,38]) et un VEMS ≥70 % de la valeur théorique lors de la sélection (VEMS moyen de 89,8 % de la valeur théorique lors de l'inclusion [valeurs extrêmes: 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu l'association lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou le placebo (n = 101) en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Les patients qui présentaient des anomalies de deux paramètres hépatiques ou plus (ALAT, ASAT, PA, GGT ≥3 x LSN) ou des taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 x LSN ou de bilirubine totale > 2 x LSN étaient exclus.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les principaux critères secondaires étaient la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur au jour 15, à la semaine 4 et à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (voir «Effets pharmacodynamiques»), la variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 par rapport au score initial. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 cidessous:
• +Tableau 7: Synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires dans l'étude 7
• + Placebo (n = 101) LUM 200 mg/IVA 250 mg toutes les 12 h (n = 103)
• -Variation absolue de l’index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale Différence entre les traitements – -1,09 (P < 0,0001)
• +Variation absolue de l'index de clairance pulmonaire (ICP2,5) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale Différence entre les traitements – -1,09 (P < 0,0001)
• -Variation absolue de l’IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,11 (P = 0,2522)
• +Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 (kg/m2) Différence entre les traitements – 0,11 (P = 0,2522)
• -Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements – 2,5 (P = 0,0628)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements – 2,5 (P = 0,0628)
• -* L’étude comportait les principaux critères secondaires et d’autres critères secondaires.
• +* L'étude comportait les principaux critères secondaires et d'autres critères secondaires.
• -Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
• -Étude 8 : étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• -L’étude 8 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l’inclusion : 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg d’ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d’ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d’évaluer les effets sans médicament, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
• -Les critères d’évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir « Effets pharmacodynamiques »). Les critères présentés dans le tableau 8 étaient en outre pris en compte. La pertinence clinique de l’ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n’a pas été clairement établie à ce jour en cas de traitement de longue durée.
• -Tableau 8 : Synthèse des résultats des critères secondaires dans l’étude 8
• +Le VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique était également évalué en tant qu'autre critère secondaire cliniquement significatif. Chez les patients du groupe lumacaftor/ivacaftor, la différence entre les traitements de la variation absolue du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre l'inclusion et la semaine 24 était de 2,4 (P = 0,0182).
• +Étude 8: étude de la sécurité et de la tolérance chez des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR
• +L'étude 8 a été menée chez 60 patients âgés de 2 à 5 ans lors de la sélection (âge moyen à l'inclusion: 3,7 ans). En fonction de leur poids lors de la sélection, les patients ont reçu les granulés mélangés avec des aliments toutes les 12 heures, à la dose de 100 mg de lumacaftor/125 mg d'ivacaftor chez les patients pesant moins de 14 kg (n = 19) ou de 150 mg de lumacaftor/188 mg d'ivacaftor chez les patients pesant 14 kg et plus (n = 41) pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits pour la mucoviscidose. Afin d'évaluer les effets sans médicament, une visite de suivi de la sécurité était effectuée après une période de wash-out de 2 semaines.
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale et la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur de la semaine 24 à la semaine 26 (voir «Effets pharmacodynamiques»). Les critères présentés dans le tableau 8 étaient en outre pris en compte. La pertinence clinique de l'ampleur de ces variations chez les enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à 5 ans n'a pas été clairement établie à ce jour en cas de traitement de longue durée.
• +Tableau 8: Synthèse des résultats des critères secondaires dans l'étude 8
• -Variation absolue de l’indice de masse corporelle (IMC) par rapport à la valeur initiale n = 57 0,27 IC à 95 % : 0,07 ; 0,47 ; P = 0,0091
• -ICP2,5 n = 17 -0,58 IC à 95 % : -1,17 ; 0,02 ; P = 0,0559
• +Variation absolue de l'indice de masse corporelle (IMC) par rapport à la valeur initiale n = 57 0,27 IC à 95 %: 0,07; 0,47; P = 0,0091
• +ICP2,5 n = 17 -0,58 IC à 95 %: -1,17; 0,02; P = 0,0559
• -Remarque : les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
• +Remarque: les valeurs P présentées dans le tableau sont les valeurs nominales.
• -Population pédiatrique
• -L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose. Voir « Posologie / Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
• +Enfants et adolescents
• +L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sousgroupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose. Voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
• -L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition systémique à l’ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du lumacaftor et de l’ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre est plus faible que l’exposition au jour 1 en raison de l’effet d’induction du CYP3A par le lumacaftor (voir « Interactions »).
• -Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET : ± 64,8) &#xF06D;g∙h/mL et 25,0 (ET : ± 7,96) &#xF06D;g/mL pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) &#xF06D;g∙h/mL et 0,602 (± 0,304) &#xF06D;g/mL pour l’ivacaftor. Après administration orale d’ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre de l’ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET : ± 3,20) et 1,12 (ET : ± 0,319) μg∙h/mL.
• +L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) de lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires sains adultes que chez les patients atteints de mucoviscidose. L'exposition systémique à l'ivacaftor est similaire chez les volontaires sains adultes et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du lumacaftor et de l'ivacaftor chez les volontaires sains étaient généralement atteintes en 7 jours environ, avec un taux d'accumulation d'environ 1,9 pour le lumacaftor. L'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre est plus faible que l'exposition au jour 1 en raison de l'effet d'induction du CYP3A par le lumacaftor (voir «Interactions»).
• +Après administration orale de l'association lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 198 (écarttype, ET: ± 64,8) µg∙h/mL et 25,0 (ET: ± 7,96) µg/mL pour le lumacaftor, et de 3,66 (± 2,25) µg∙h/mL et 0,602 (± 0,304) µg/mL pour l'ivacaftor. Après administration orale d'ivacaftor seul à la dose de 150 mg toutes les 12 heures avec un repas, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de l'ASC0-12h et de la Cmax étaient respectivement de 9,08 μg/mL (ET: ± 3,20) et 1,12 (ET: ± 0,319) μg∙h/mL.
• -Après administrations orales répétées de lumacaftor, l’exposition au lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L’exposition au lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l’administration à jeun. Le tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 9,0).
• -Après administrations orales répétées d’ivacaftor en association avec le lumacaftor, l’exposition systémique à l’ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l’exposition systémique à l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax médian de l’ivacaftor administré avec un repas est d’environ 4,0 heures (valeurs extrêmes : 2,0 ; 6,0).
• +Après administrations orales répétées de lumacaftor, l'exposition au lumacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 50 mg à 1 000 mg administrées toutes les 24 heures. L'exposition au lumacaftor était environ 2 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses par rapport à l'administration à jeun. Le tmax médian du lumacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 9,0).
• +Après administrations orales répétées d'ivacaftor en association avec le lumacaftor, l'exposition systémique à l'ivacaftor augmentait généralement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. Chez des volontaires sains, l'exposition systémique à l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor était environ 3 fois plus élevée en cas d'administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, le lumacaftor/ivacaftor doit être administré avec un repas ou une collation contenant des graisses. Le tmax médian de l'ivacaftor administré avec un repas est d'environ 4,0 heures (valeurs extrêmes: 2,0; 6,0).
• -Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’albumine. Après administration orale d’une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV : 48,7 %) et 33,3 litres (CV : 30,5 %) respectivement.
• -L’ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l’alpha-1glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres [coefficient de variation (CV : 53,9 %)] et 201 litres (CV : 26,6 %).
• +Le lumacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'albumine. Après administration orale d'une dose de 400 mg toutes les 12 heures avec un repas chez des patients atteints de mucoviscidose, les volumes apparents de distribution typiques dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à 23,5 litres (coefficient de variation, CV: 48,7 %) et 33,3 litres (CV: 30,5 %) respectivement.
• +L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1glycoprotéine acide et à l'albumine. Après administration orale d'ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents de distribution dans les compartiments central et périphérique ont été estimés à respectivement 95,0 litres [coefficient de variation (CV: 53,9 %)] et 201 litres (CV: 26,6 %).
• -Le lumacaftor n’est pas fortement métabolisé chez l’homme, la majeure partie étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
• -L’ivacaftor est fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. L’activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l’ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité de M6 correspond à moins d’un cinquantième de celle de l’ivacaftor et ce métabolite n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
• +Le lumacaftor n'est pas fortement métabolisé chez l'homme, la majeure partie étant éliminée sous forme inchangée dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est métabolisé principalement par oxydation et glucuroconjugaison.
• +L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est métabolisé principalement par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6 correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et ce métabolite n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.
• -Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces sous forme inchangée. L’excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demivie terminale apparente est d’environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
• -Après administration orale d’ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. Chez les volontaires sains, la demivie de l’ivacaftor administré avec le lumacaftor est d’environ 9 heures. La CL/F de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L/h (CV : ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
• -Insuffisance hépatique
• -Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l’exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d’environ 50 % pour l’ASC0-12 h et d’environ 30 % pour la Cmax). L’effet de l’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
• -Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir « Posologie / Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »).
• -Insuffisance rénale
• -Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec le lumacaftor administré seul, l’élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l’homme menée avec l’ivacaftor administré seul, l’élimination urinaire de l’ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du lumacaftor/ivacaftor n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée en cas d’administration de lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal.
• -Sujets âgés
• -La sécurité et l’efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été évaluées.
• +Après administration orale de lumacaftor, la majorité de la dose (51 %) a été éliminée dans les fèces sous forme inchangée. L'excrétion urinaire de lumacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demivie terminale apparente est d'environ 26 heures. La clairance apparente (Cl/F) du lumacaftor a été estimée à 2,38 L/h (29,4 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
• +Après administration orale d'ivacaftor seul, la majorité de la dose (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. Chez les volontaires sains, la demivie de l'ivacaftor administré avec le lumacaftor est d'environ 9 heures. La CL/F de l'ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L/h (CV: ± 40,5 %) chez les patients atteints de mucoviscidose.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration de doses répétées de l'association lumacaftor/ivacaftor pendant 10 jours, l'exposition systémique était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés sur les critères démographiques (augmentation d'environ 50 % pour l'ASC0-12 h et d'environ 30 % pour la Cmax). L'effet de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'augmentation de l'exposition systémique ne devrait pas dépasser 50 %.
• +Il n'a pas été mené d'études chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, score de 10 à 15), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques avec l'association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec le lumacaftor administré seul, l'élimination urinaire du lumacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 8,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines, avec 0,18 % sous forme de lumacaftor inchangé). Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme menée avec l'ivacaftor administré seul, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans les urines). Une analyse pharmacocinétique de population en fonction de la clairance de la créatinine ne montre pas de tendance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie du lumacaftor/ivacaftor n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée en cas d'administration de lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 mL/min) ou une insuffisance rénale au stade terminal.
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité de l'association lumacaftor/ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été évaluées.
• -L’influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor. Les résultats n’indiquent pas de différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l’ivacaftor entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n’est nécessaire.
• -Population pédiatrique
• -Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 9 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques :
• -Tableau 9 : Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l’ivacaftor, par tranche d’âge
• -Tranche d’âge Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (μg/mL*h) ASCss moyenne (ET) de l’ivacaftor (μg/mL*h)
• +L'influence du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évaluée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population à partir des données issues des études cliniques du lumacaftor administré en association avec l'ivacaftor. Les résultats n'indiquent pas de différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l'ivacaftor entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +Selon les analyses (PK) de population présentées dans le tableau 9 cidessous, les expositions systémiques sont similaires chez les patients adultes et pédiatriques:
• +Tableau 9: Exposition systémique moyenne (ET) au lumacaftor et à l'ivacaftor, par tranche d'âge
• +Tranche d'âge Dose ASCss moyenne (ET) du lumacaftor (μg/mL*h) ASCss moyenne (ET) de l'ivacaftor (μg/mL*h)
• -Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie après administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de la reproduction et du développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Il n’a pas été mené d’études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor ; cependant, l’évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie après administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de la reproduction et du développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études spécifiques pour évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor; cependant, l'évaluation des données précliniques et cliniques disponibles ne semble pas indiquer de phototoxicité.
• -Dans les études à doses répétées, des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l’exposition maximale à l’ivacaftor observée chez l'homme après administration d’Orkambi indiquant une faible pertinence clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Dans les études à doses répétées, des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures (> 25, > 35 et > 45 fois plus élevées chez la souris, le chien et le rat respectivement) à l'exposition maximale à l'ivacaftor observée chez l'homme après administration d'Orkambi indiquant une faible pertinence clinique. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -L’ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentrationdépendant sur les courants des canaux hERG (human etheràgogo related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM) de l’ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l’espace QT induit par l’ivacaftor n’a été observé lors de l’étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dosedépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg/kg. Dans une étude clinique approfondie de l’intervalle QT évaluant le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures, il n’a pas été observé de modifications significatives de l’intervalle QTc ou de la pression artérielle, ce qui démontre l’absence de transposition de ces données précliniques chez l’homme.
• +L'ivacaftor a exercé un effet inhibiteur concentrationdépendant sur les courants des canaux hERG (human ether-à-go-go related gene) avec une CI15 de 5,5 µM, comparativement à la Cmax (1,5 µM) de l'ivacaftor observée à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors de l'étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans les études à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 1 an à la dose de 60 mg/kg/jour chez le chien (Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 μM). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dosedépendante, mais transitoire, des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu'à 60 mg/kg. Dans une étude clinique approfondie de l'intervalle QT évaluant le lumacaftor 600 mg une fois par jour + ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures ou le lumacaftor 1 000 mg une fois par jour + ivacaftor 450 mg toutes les 12 heures, il n'a pas été observé de modifications significatives de l'intervalle QTc ou de la pression artérielle, ce qui démontre l'absence de transposition de ces données précliniques chez l'homme.
• -L’ivacaftor n’a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 10 fois (exposition à l’ivacaftor et à ses métabolites) et 46 fois environ l’exposition à l’ivacaftor chez l’homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses materno-toxiques chez la rate, l’ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l’incidence de syndromes de la côte cervicale, d’hypoplasie costale, de côtes ondulées et d’irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez lֹ’homme n’est pas connue.
• -L’ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour, lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celleci. (Cette dose a entraîné des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois respectivement, les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d'ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales de l’ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 avec la dose de 150 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois, ainsi que des expositions au jour 17 de gestation dans l’étude pilote sur le développement embryofoetal dans cette espèce). Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n’a été observé aux doses ≤ 100 mg/kg/jour. (Ces doses ont entraîné des expositions correspondant à environ 8 fois et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme d'ivacaftor, composant d’Orkambi, d’après les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au Jour 17 de gestation dans l’étude sur le développement embryofoetal dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l’ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• +L'ivacaftor n'a pas été tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, à des doses correspondant respectivement à 10 fois (exposition à l'ivacaftor et à ses métabolites) et 46 fois environ l'exposition à l'ivacaftor chez l'homme à la dose thérapeutique de lumacaftor/ivacaftor. Aux doses materno-toxiques chez la rate, l'ivacaftor a entraîné des réductions du poids des fœtus, une augmentation de l'incidence de syndromes de la côte cervicale, d'hypoplasie costale, de côtes ondulées et d'irrégularités du sternum, y compris des fusions. La pertinence de ces observations chez lֹ'homme n'est pas connue.
• +L'ivacaftor a diminué la fertilité et les indices de performance de reproduction chez des rats mâles et femelles à la dose de 200 mg/kg/jour, lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celleci. (Cette dose a entraîné des expositions correspondant à environ 11 et 7 fois respectivement, les expositions obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 avec la dose de 150 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois, ainsi que des expositions au jour 17 de gestation dans l'étude pilote sur le développement embryofoetal dans cette espèce). Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices de performance de reproduction n'a été observé aux doses ≤100 mg/kg/jour. (Ces doses ont entraîné des expositions correspondant à environ 8 fois et 5 fois respectivement celles obtenues à la dose maximale recommandée chez l'homme d'ivacaftor, composant d'Orkambi, d'après les ASC totales de l'ivacaftor et de ses métabolites, extrapolées à partir des expositions au jour 90 à la dose de 100 mg/kg/jour dans l'étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et des expositions au Jour 17 de gestation dans l'étude sur le développement embryofoetal dans cette espèce). Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gravides.
• -L’ivacaftor n’a pas provoqué d’anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour pendant toute la durée de la gestation jusqu’à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu’une réduction du poids des petits.
• +L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans les portées de rates gravides recevant des doses orales de 100 mg/kg/jour pendant toute la durée de la gestation jusqu'à la parturition et le sevrage. Les doses supérieures à 100 mg/kg/jour ont entraîné des taux de survie et des indices de lactation qui étaient respectivement de 92 % et 98 % des valeurs observées chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits.
• -Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l’ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base de l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses métabolites après administration d’ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d’Orkambi. Il n’a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d’organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l’intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée d’ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l’homme n’est pas connue.
• +Des cataractes ont été observées chez des rats juvéniles ayant reçu l'ivacaftor à des doses représentant 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur la base de l'exposition systémique à l'ivacaftor et à ses métabolites après administration d'ivacaftor en association avec le lumacaftor sous forme d'Orkambi. Il n'a pas été observé de cataractes chez les fœtus de rates traitées pendant la période d'organogenèse du développement fœtal, chez les petits exposés dans une certaine mesure par l'intermédiaire du lait avant le sevrage ni dans les études de toxicologie après administration répétée d'ivacaftor. La pertinence éventuelle de ces observations chez l'homme n'est pas connue.
• -Les études de toxicologie après administration répétée impliquant l’administration concomitante de lumacaftor et d’ivacaftor n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.
• +Les études de toxicologie après administration répétée impliquant l'administration concomitante de lumacaftor et d'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme en termes de potentiel de toxicités additives et/ou synergiques.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• -Précautions particulières de conservation
• -Comprimés pelliculés et granulés : ne pas conserver au-dessus de 30 ºC.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Comprimés pelliculés et granulés: ne pas conserver au-dessus de 30ºC.
• +Conserver hors de vue et de portée des enfants.
• -Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés :
• +Orkambi 100 mg/125 mg comprimés pelliculés:
• -Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés :
• +Orkambi 200 mg/125 mg comprimés pelliculés:
• -Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet :
• +Orkambi 100 mg/125 mg granulés en sachet:
• +Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) [A]
• +Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet:
• -Orkambi 150 mg/188 mg granulés en sachet :
• -Boîte de 56 sachets (contenant 4 pochettes individuelles contenant chacune 14 sachets) [A].
• -Août 2019
• +Juillet 2020