• -Bosentan-Mepha ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mm Hg.
• +Bosentan-Mepha ne sera initié que si la pression artérielle systémique systolique est supérieure à 85 mmHg.
• -L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan-Mepha ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires.
• -De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• -Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la ciclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»), peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
• +L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan-Mepha ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• +Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions») peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
• -ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique. Si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• -ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique. Si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction du traitement par Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• +ALAT/ASAT >3 et ≤5× LSN (limite supérieure de la normale): confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, réduire la posologie quotidienne ou arrêter le traitement, et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux d'aminotransférases reviennent à leurs valeurs de base, la poursuite ou la réintroduction de Bosentan-Mepha pourront être envisagées selon les modalités décrites ci-dessous.
• +ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique, si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction du traitement par Bosentan-Mepha pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• -Des cas de diminution dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement, puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
• +Des cas de diminution dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
• -Chez les patients présentant une maladie pulmonaire veino-occlusive, des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés et mis en relation avec l'administration de vasodilatateurs (principalement des prostacyclines). Pour cette raison, il faut prendre en compte la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée en cas d'apparition de symptômes d'œdème pulmonaire après l'administration de bosentan chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Pendant la période suivant la mise sur le marché de Bosentan-Mepha, de rares cas d'œdème pulmonaire ont été signalés chez des patients traités par bosentan en présence d'une suspicion de maladie pulmonaire veino-occlusive.
• +Chez les patients présentant une maladie pulmonaire veino-occlusive, des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés et mis en relation avec l'administration de vasodilatateurs (principalement des prostacyclines). Pour cette raison, il faut prendre en compte la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée en cas d'apparition de symptômes d'œdème pulmonaire après l'administration de bosentan chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Pendant la période suivant la mise sur le marché des rares cas d'œdème pulmonaire ont été signalés chez des patients traités par bosentan en présence d'une suspicion de maladie pulmonaire veino-occlusive.
• -Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de ciclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Le bosentan administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Bosentan-Mepha et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par bosentan et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
• -Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution significative de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de l'incidence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de Bosentan-Mepha avec d'autres sulfonylurées.
• +Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de cyclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Le bosentan administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Bosentan-Mepha et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par bosentan et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
• +Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution significative de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de l'incidence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur les interactions avec d'autres sulfonylurées.
• +Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
• -On ignore si le bosentan passe dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.
• +On ignore si le bosentan passe dans le lait maternel. En conséquence, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Bosentan-Mepha.
• -Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées et des modifications des paramètres hépatiques (16%). De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par le bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. Des cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication du bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan-Mepha (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
• +De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par le bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. Des cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication du bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan-Mepha (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et remodelage cardiaque et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires et collagénoses, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de ces affections.
• +L'endothéline (ET-1), une neuro-hormone décrite comme un des plus puissants vasoconstricteurs connus, est également impliquée dans les phénomènes de fibrose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie et remodelage cardiaque et la réponse inflammatoire. Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules vasomusculaires lisses. Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires et collagénoses, y compris l'hypertension artérielle pulmonaire, la sclérodermie, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections. En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.
• -Conserver dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Bosentan-Mepha Lactab 62,5 mg: 14, 56. (B)
• -Bosentan-Mepha Lactab 125 mg: 14, 56. (B)
• +Bosentan-Mepha Lactab 62,5 mg: 14, 56. [B]
• +Bosentan-Mepha Lactab 125 mg: 14, 56. [B]
• -Janvier 2016.
• -Numéro de la version interne: 1.4
• +Juin 2018.
• +Numéro de la version interne: 2.1