• -Lactab: excip. pro compresso obducto.
• +Noyau du comprimé: amidon de maïs, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone, dibéhénate de glycérol, stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose, triacétine, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), éthylcellulose, laurylsulfate de sodium, alcool cétylique.
• +Un comprimé pelliculé de Bosentan-Mepha 62.5 mg contient jusqu'à 0.158 mg de sodium.
• +Un comprimé pelliculé de Bosentan-Mepha 125 mg contient jusqu'à 0.316 mg de sodium.
• -Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62.5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• -Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Le traitement par Bosentan-Mepha sera initié à la posologie de 62.5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• -Pour les enfants ayant un poids corporel >32 kg peut être utilisé Bosentan-Mepha Lactab (62,5 mg). La posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des Lactab de Bosentan-Mepha.
• +Pour les enfants ayant un poids corporel >32 kg peut être utilisé Bosentan-Mepha comprimés pelliculés (62.5 mg). La posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha.
• -Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des Lactab de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.
• +Etant donné que la posologie pour les enfants ≤32 kg ne peut pas être couverte à l'aide des comprimés pelliculés de Bosentan-Mepha, ces derniers ne doivent pas être utilisés chez les enfants ≤32 kg.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Kétoconazole: L'association de 62,5 mg du bosentan deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de bosentan n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
• +Kétoconazole: L'association de 62.5 mg du bosentan deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de bosentan n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
• -Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par bosentan 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
• +Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par bosentan 62.5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62.5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
• -Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
• +Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62.5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
• -La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et temps-dépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
• +La pharmacocinétique du bosentan est dose-dépendante et tempsdépendante chez les sujets sains. La clairance et le volume de distribution diminuent avec les doses intraveineuses croissantes, et augmentent en fonction du temps. Après administration par voie orale, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose jusqu'à 500 mg. À des doses supérieures par voie orale, la Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement moins vite que la dose.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de la portée des enfants.
• -Bosentan-Mepha Lactab 62,5 mg: 14, 56. [B]
• -Bosentan-Mepha Lactab 125 mg: 14, 56. [B]
• +Bosentan-Mepha comprimés pelliculés 62.5 mg: Emballages de 14, 56. [B]
• +Bosentan-Mepha comprimés pelliculés 125 mg: Emballages de 14, 56. [B]
• -Numéro de version interne: 4.1
• +Numéro de version interne: 4.2