• -irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).
• +Irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).
• -Traitement des patients adultes avec des adénocarcinomes du pancréas métastatiques en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine dans la progression de la maladie après un traitement ayant comporté de la gemcitabine.
• +ONIVYDE liposomal pégylé est indiqué pour le:
• +·Traitement de première ligne des patients adultes présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et la leucovorine (LV).
• +·Traitement des patients adultes avec des adénocarcinomes du pancréas métastatiques en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine dans la progression de la maladie après un traitement ayant comporté de la gemcitabine.
• -La posologie recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 70 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré en monothérapie.
• +Posologie
• +ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être utilisé en monothérapie. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le médicament.
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine
• +ONIVYDE liposomal pégylé, l'oxaliplatine, la LV et le 5-FU doivent être administrés de façon séquentielle. La posologie recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 50 mg/m² en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivi de 400 mg/m2 de LV en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures toutes les 2 semaines.
• +Si l'oxaliplatine n'est pas bien toléré, il peut être arrêté et le traitement peut être poursuivi avec ONIVYDE liposomal pégylé et 5-FU /LV.
• +La posologie initiale recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est la même chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, elle est également de 50 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes (voir rubriques «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
• +La posologie recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 70 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines.
• -Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) est de 50 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 70 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) est de 50 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une augmentation de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 70 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• -Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus sévère. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement. Pour les toxicités de grade 1 et 2, il n'existe aucune recommandation de modification de la dose. Les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1, sont recommandés en cas de toxicités de grades 3 ou 4.
• +Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus sévère. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement. Les tableaux 1 et 2 présentent les ajustements posologiques recommandés pour le traitement des toxicités tous grades confondus liées à ONIVYDE liposomal pégylé.
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine
• +Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé, il est recommandé de procéder à une première réduction posologique à 80 % de la dose originale, à une deuxième réduction posologique à 65 % de la dose originale et à une troisième réduction posologique à 50 % de la dose originale.
• +Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
• -Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine
• +Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE liposomal pégylé + oxaliplatine/5-FU/LV
• +Grade de toxicité (valeur) selon l'échelle NCI CTCAE v5.0a Apparition Ajustement d'ONIVYDE liposomal pégylé chez les patients recevant 50 mg/m2
• +Effets indésirables b de grade 3 ou 4 Interrompre le traitement Après résolution au grade ≤1c,d,e, reprendre ONIVYDE liposomal pégylé comme suit:
• + Première apparition 40 mg/m2
• + Deuxième apparition 32,5 mg/m2
• + Troisième apparition 25 mg/m2
• + Quatrième apparition Interrompre le traitement
• +Syndrome main-pied: grade 3 ou 4 Première apparition Interrompre le traitement
• +Toxicité neurocérébellaire tous grades confondus ou toxicité cardiaque de grade ≥2 Première apparition Interrompre le traitement
• +Réaction anaphylactique Première apparition Interrompre le traitement
• +Pneumopathie interstitielle Première apparition Interrompre le traitement
• +aNCI CTCAE v5.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (critères communs de terminologie des effets indésirables établis par le National Cancer Institute). b L'asthénie, l'alopécie et l'anorexie de grade 3 ne nécessitent pas d'ajustement posologique. c Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre un nombre absolu de neutrophiles ≥2000 cellules/mm3 (2 x 109/l) et une numération plaquettaire ≥100 000 thrombocytes/mm3 (100 x 109/l). d En cas de nausées et de vomissements de grade ≥3, ne diminuer la dose qu'en cas d'apparition malgré un traitement antiémétique optimal. e Voir les informations professionnelles du fluorouracile et de l'oxaliplatine. Lorsque la posologie d'ONIVYDE est diminuée en raison d'effets indésirables, les posologies de fluorouracile (FU) et d'oxaliplatine doivent être réduites: à la première apparition, diminuer la posologie à 80 % de la dose initiale; à la deuxième apparition, diminuer la posologie à 65 % de la dose initiale; à la troisième apparition, diminuer la posologie à 50 % de la dose initiale; à la quatrième apparition, interrompre le traitement. Si l'oxaliplatine n'est pas bien toléré, il peut être arrêté et le traitement peut être poursuivi avec ONIVYDE liposomal pégylé et 5-FU /LV. Maintenir la posologie initiale de la leucovorine lors de la première, de la deuxième et de la troisième apparition de la toxicité.
• +
• +Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 doivent débuter ONIVYDE liposomal pégylé à la même posologie, et les mêmes exigences s'appliquent en matière de réduction des doses.
• +En cas de problèmes liés à la tolérance, l'oxaliplatine peut être arrêté, tandis que le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV peut se poursuivre.
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
• +Tableau 2: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Pneumopathie interstitielle Première apparition Interrompre le traitement
• +
• -Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement. Modification de la dose de 5-FU comme indiqué dans le tableau 1.
• +Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 2 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. A la troisième apparition, le traitement doit être interrompu. Modification de la dose de 5-FU comme indiqué dans le tableau 2. À la première apparition d'une réaction anaphylactique et d'une pneumopathie interstitielle, le traitement doit être arrêté.
• +Insuffisance médullaire sévère.
• -Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 1,5 % des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3/4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4 % vs 0,7 %). La surveillance de l'hémogramme complet est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu'au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une neutropénie fébrile (température corporelle > 38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• +Une surveillance complète de l'hémogramme est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie, ainsi que de la signification d'un état fébrile.
• +Une neutropénie fébrile (température corporelle > 38 °C et numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en urgence par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse en milieu hospitalier. Une septicémie associée à une fièvre neutropénique aboutissant à un choc septique d'issue fatale peut se produire chez des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique sous traitement par ONIVYDE liposomal pégylé.
• +Chez les patients présentant des événements hématologiques sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une insuffisance médullaire sévère ne doivent pas être traités par ONIVYDE liposomal pégylé.
• +Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile après un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une surveillance étroite de l'hémogramme est recommandée et l'administration de facteurs de croissance de la lignée myéloïde doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de radiothérapie abdominale. La prudence est de mise chez les patients recevant une radiothérapie pendant l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé.
• +Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, pourraient présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé.
• -Radiothérapie
• -Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile. Il convient de rester prudent chez les patients recevant ONIVYDE liposomal pégylé en association avec une radiothérapie.
• -Glucuronidation limitée
• -Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé.
• -Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotécan non-liposomal. Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• +Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotécan non-liposomal.
• +Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• -Dans des rares cas, ONIVYDE liposomal pégylé peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (> 24 heures après l'application d'ONIVYDE liposomal pégylé). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• -Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente. Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée. Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d'envisager l'ajout d'un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide. Surveiller le niveau d'électrolyte, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu'à la résolution de ces symptômes.
• +La diarrhée est un effet indésirable très fréquent, qui entraîne: colite, iléus, gastroentérite, fatigue, déshydratation, perte de poids, toxicités rénales, hyponatrémie et hypokaliémie. Des troubles de la fonction rénale et une insuffisance rénale aiguë ont été observés, généralement chez des patients souffrant d'hypovolémie due à des vomissements sévères et/ou une diarrhée sévère. ONIVYDE liposomal pégylé peut provoquer une diarrhée sévère potentiellement mortelle. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (> 24 heures après l'application d'ONIVYDE liposomal pégylé). Chez des patients présentant une diarrhée précoce ou des symptômes cholinergiques, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• +Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente (16 mg/jour au maximum). Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée. Dans le but de prévenir une diarrhée sévère, il convient de renoncer à tout produit contenant du lactose et de veiller à un apport en liquides suffisant et à une alimentation pauvre en graisses. Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d'envisager l'ajout d'un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide. Surveiller le niveau d'électrolyte, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu'à la résolution de ces symptômes.
• +Un nouveau cycle de traitement ne doit débuter qu'après la stabilisation de la diarrhée au grade ≤1 (2 à 3 selles/jour de plus que la fréquence précédant le début du traitement) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Réactions aiguës pendant la perfusion et réactions associées
• -Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Seulement 2 patients sur 10 ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE liposomal pégylé. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, une réaction anaphylactique/ anaphylactoïde et un angio-oedème peuvent survenir. ONIVYDE liposomal pégylé doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
• +Réactions d'hypersensibilité, y compris réactions aigües liées à la perfusion
• +Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. De nouveaux événements (tous de grade 1 ou 2) se sont produits en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Seulement 2 patients sur 10 ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE liposomal pégylé. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, une réaction anaphylactique / anaphylactoïde et un angio-oedème peuvent survenir. ONIVYDE liposomal pégylé doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé, et l'évaluation diagnostique doit être attendue.
• +Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé, et l'évaluation diagnostique doit être attendue (voir rubrique «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inhibiteurs de l'UGT1A1
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou inhibiteurs de l'UGT1A1
• +L'administration concomitante d'oxaliplatine a eu des effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique du SN-38 avec une baisse de la valeur de l'ASC de l'irinotécan de 33 % et une augmentation de la Cmax du SN-38 de 23 %.
• +
• -Le profil de la sécurité est basé sur l'étude clinique NAPOLI-1. Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• +Le profil de sécurité d'ONIVYDE liposomal pégylé est basé sur les données relatives aux effets indésirables de deux études internationales ouvertes, randomisées, contrôlées contre substance active (NAPOLI-3 et NAPOLI-1).
• +NAPOLI-3
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX)
• +Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 370 patients sous traitement en association avec l'oxaliplatine/5-FU/LV et n'ayant pas reçu de chimiothérapie précédente en raison d'un adénocarcinome du pancréas métastatique.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) dans le bras NALIRIFOX étaient: diarrhée, nausées, vomissements, manque d'appétit, fatigue, asthénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles et anémie. Les effets indésirables sévères les plus fréquents (≥5 % de grade 3 ou 4) dans le bras NALIRIFOX étaient: diarrhée, nausées, vomissements, manque d'appétit, fatigue, asthénie, neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles, anémie et hypokaliémie. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) étaient: diarrhée, nausées, vomissements et déshydratation.
• +Les effets indésirables d'ONIVYDE liposomal pégylé ont entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 9,5 % des patients recevant NALIRIFOX; la neutropénie était l'effet indésirable le plus fréquent conduisant à l'arrêt d'ONIVYDE liposomal pégylé.
• +Des réductions de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé dues à des événements indésirables (indépendamment de l'évaluation de la causalité) ont été effectuées chez 52,4 % des patients recevant NALIRIFOX; les événements indésirables les plus fréquents nécessitant une réduction de la dose (≥5 %) étaient la diarrhée, les nausées, la neutropénie et une diminution du nombre de neutrophiles.
• +Chez 1,9 % des patients recevant NALIRIFOX, l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé a été interrompue en raison d'événements indésirables (indépendamment de l'évaluation de la causalité); les événements indésirables les plus fréquents nécessitant une interruption de l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé étaient une hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion, survenant chez 0,5 % des patients.
• +NAPOLI-1
• +ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine
• +Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique avec progression de la maladie après un traitement à base de gemcitabine, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• -Effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé lors de l'étude clinique pivot:
• -Infections et infestations
• -Fréquents: choc septique, septicémie, pneumonie, neutropénie fébrile, gastroentérite, candidose buccale.
• -Occasionnels: sepsis biliaire.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: neutropénie (23.1 %), leucopénie (10.3 %), anémie (37.6 %), thrombopénie (10.3 %).
• -Fréquents: lymphopénie.
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnels: hypersensibilité.
• -Inconnu: réaction anaphylactique/anaphylactoïde, angio-oedème.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: hypokaliémie (12 %), appétit diminué (44.4 %).
• -Fréquents: hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, déshydratation.
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents: insomnie.
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8 %).
• -Fréquents: syndrome cholinergique, dysgueusie.
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: hypotension.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde.
• -Occasionnels: thrombose.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: dyspnée, dysphonie.
• -Occasionnels: hypoxie.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: diarrhée (59 %), vomissements (52.1 %), nausées (51.3 %), douleur abdominale (23.1 %), stomatite (13.7 %).
• -Fréquents: colite, hémorroïdes.
• -Occasionnels: œsophagite, proctite.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents: hypoalbuminémie, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'INR (International normalized ratio).
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Fréquents: insuffisance rénale aiguë.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: alopécie (13.7 %).
• -Occasionnels: éruption maculo-papuleuse, décoloration des ongles.
• -Inconnu: érythème, prurit, éruption cutanée, urticaire.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: fièvre (23.1 %), œdème périphérique (11.1 %), inflammation des muqueuses (10.3 %), fatigue (40.2 %), asthénie (20.5 %).
• -Fréquents: réaction liée à la perfusion, œdème.
• -Investigations
• -Très fréquents: perte de poids (17.1 %).
• -
• +Classe d'organes MedDRA Effets indésirables Classe de fréquence
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Très fréquent (43,3 %)
• + Anémie Très fréquent (20,1 %)
• + Thrombopénie Très fréquent (19,3 %)
• + Leucopénie Très fréquent (12,7 %)
• + Neutropénie fébrile Fréquent
• + Lymphopénie Fréquent
• + Pancytopénie Occasionnel
• + Anémie hémolytique Occasionnel
• + INR (International normalized ratio) augmenté Occasionnel
• + Protéines totales diminuées Occasionnel
• + Numération des monocytes augmentée Occasionnel
• +Affections cardiaques Tachycardie Fréquent
• + Angine de poitrine Occasionnel
• + Infarctus du myocarde aigu Occasionnel
• + Palpitations Occasionnel
• + Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme Occasionnel
• + Troponine I augmentée Occasionnel
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges rotatoires Occasionnel
• +Affections oculaires Vision trouble Fréquent
• + Irritation oculaire Occasionnel
• + Baisse de l'acuité visuelle Occasionnel
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent (60,2 %)
• + Nausées Très fréquent (51,7 %)
• + Vomissements Très fréquent (35,5 %)
• + Stomatite Très fréquent (11, 9%)
• + Douleurs abdominales Fréquent
• + Constipation Fréquent
• + Bouche sèche Fréquent
• + Flatulence Fréquent
• + Colite Fréquent
• + Distension abdominale Fréquent
• + Dyspepsie Fréquent
• + Reflux gastro-œsophagien Fréquent
• + Ulcération dans la bouche Fréquent
• + Hémorroïdes Fréquent
• + Entérocolite Fréquent
• + Douleur buccale Fréquent
• + Troubles abdominaux Occasionnel
• + Dysphagie Occasionnel
• + Toxicité gastro-intestinale Occasionnel
• + Trouble de la langue Occasionnel
• + Incontinence anale Occasionnel
• + Ulcère aphteux Occasionnel
• + Dysesthésie orale Occasionnel
• + Fissure anale Occasionnel
• + Chéilite angulaire Occasionnel
• + Dyschésie Occasionnel
• + Troubles gastriques Occasionnel
• + Iléus paralytique Occasionnel
• + Paresthésie orale Occasionnel
• + Caries dentaires Occasionnel
• + Obstruction duodénale Occasionnel
• + Renvois Occasionnel
• + Gastrite Occasionnel
• + Trouble gingival Occasionnel
• + Douleur gingivale Occasionnel
• + Hématochézie Occasionnel
• + Hyperesthésie des dents Occasionnel
• + Gonflement des lèvres Occasionnel
• + Spasme œsophagien Occasionnel
• + Œsophagite Occasionnel
• + Parodontite Occasionnel
• + Proctite Occasionnel
• + Hémorragie rectale Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Très fréquent (50,5 %)
• + Inflammation muqueuse Très fréquent (11,3 %)
• + Pyrexie Fréquent
• + Œdème Fréquent
• + Frissons Fréquent
• + Malaise Fréquent
• + Détérioration générale de l'état de santé Occasionnel
• + Syndrome grippal Occasionnel
• + Douleur thoracique non cardiaque Occasionnel
• + Douleur Occasionnel
• + Douleur axillaire Occasionnel
• + Douleur thoracique Occasionnel
• + Hypothermie Occasionnel
• + Inflammation Occasionnel
• + Syndrome de défaillance multiviscérale Occasionnel
• + Gonflement du visage Occasionnel
• + Intolérance à la température Occasionnel
• + Xérose Occasionnel
• +Affections hépatobiliaires Hyperbilirubinémie Fréquent
• + Transaminases (ALT et AST) augmentées Fréquent
• + Phosphatase alcaline sanguine augmentée Fréquent
• + Gammaglutamyltransférase augmentée Fréquent
• + Cholangite Occasionnel
• + Cholestase Occasionnel
• + Cytolyse hépatique Occasionnel
• + Hépatite toxique Occasionnel
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité Occasionnel
• + Angioedème* Occasionnel
• + Réaction anaphylactique Inconnu
• + Réaction anaphylactoïde Inconnu
• +Infections et infestations Candidose Fréquent
• + Infection des voies urinaires Fréquent
• + Rhinopharyngite Fréquent
• + Septicémie Fréquent
• + Gastroentérite Occasionnel
• + Pneumonie Occasionnel
• + Diverticulite Occasionnel
• + Herpès simplex Occasionnel
• + Infection des muqueuses Occasionnel
• + Mycose orale Occasionnel
• + Abcès anal Occasionnel
• + Infection à Clostridium difficile Occasionnel
• + Conjonctivite Occasionnel
• + Infection fébrile Occasionnel
• + Furoncle Occasionnel
• + Laryngite Occasionnel
• + Périodontite Occasionnel
• + Exanthème pustuleux Occasionnel
• + Choc septique Occasionnel
• + Sinusite Occasionnel
• + Infection dentaire Occasionnel
• + Infection fongique vulvovaginale Occasionnel
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Réaction liée à la perfusion Fréquent
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Inappétence Très fréquent (28,3%)
• + Hypokaliémie Très fréquent (13,8%)
• + Diminution du poids Très fréquent (13,1%)
• + Déshydratation Fréquent
• + Hypomagnésémie Fréquent
• + Hypoalbuminémie Fréquent
• + Hyponatrémie Fréquent
• + Hypophosphatémie Fréquent
• + Hyperglycémie Occasionnel
• + Hypocalcémie Occasionnel
• + Hypochlorémie Occasionnel
• + Mort cellulaire Occasionnel
• + Déséquilibre électrolytique Occasionnel
• + Goutte Occasionnel
• + Hypercalcémie Occasionnel
• + Hyperkaliémie Occasionnel
• + Déficience en fer Occasionnel
• + Malnutrition Occasionnel
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Faiblesse musculaire Fréquent
• + Myalgies Fréquent
• + Spasmes musculaires Fréquent
• + Arthralgies Occasionnel
• + Douleurs dorsales Occasionnel
• + Douleurs osseuses Occasionnel
• + Extrémités douloureuses Occasionnel
• + Polyarthrite Occasionnel
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Œdème péritumoral Occasionnel
• +Affections du système nerveux Neuropathie périphérique Très fréquent (27,5 %)
• + Dysgeusie Très fréquent (13,8 %)
• + Paresthésie Fréquent
• + Neurotoxicité Fréquent
• + Dysesthésie Fréquent
• + Sensation vertigineuse Fréquent
• + Syndrome cholinergique Fréquent
• + Céphalée Fréquent
• + Tremblements Occasionnel
• + Anosmie Occasionnel
• + Hypersomnie Occasionnel
• + Crise convulsive Occasionnel
• + Agueusie Occasionnel
• + Trouble de l'équilibre Occasionnel
• + Hémorragie cérébrale Occasionnel
• + Ischémie cérébrale Occasionnel
• + Hypoesthésie Occasionnel
• + Handicap mental Occasionnel
• + Accident ischémique cérébral Occasionnel
• + Léthargie Occasionnel
• + Trouble de la mémoire Occasionnel
• + Présyncope Occasionnel
• + Syncope Occasionnel
• + Accident ischémique transitoire Occasionnel
• +Affections psychiatriques Insomnie Occasionnel
• + Névrose Occasionnel
• + État confusionnel Occasionnel
• + Dépression Occasionnel
• +Affections du rein et des voies urinaires Atteinte rénale aiguë Fréquent
• + Créatinine sanguine augmentée Fréquent
• + Trouble de la fonction rénale Occasionnel
• + Dysurie Occasionnel
• + Protéinurie Occasionnel
• + Insuffisance rénale Occasionnel
• + Clairance rénale de la créatinine diminuée Occasionnel
• +Affections des organes de reproduction et du sein Sécheresse vulvovaginale Occasionnel
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hoquet Fréquent
• + Dyspnée Fréquent
• + Épistaxis Fréquent
• + Douleurs oropharyngées Occasionnel
• + Toux Occasionnel
• + Dysphonie Occasionnel
• + Hyperoxie Occasionnel
• + Inflammation nasale Occasionnel
• + Atélectasie Occasionnel
• + Pneumonite Occasionnel
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Très fréquent (13,1 %)
• + Sécheresse cutanée Fréquent
• + Érythrodysesthésie palmo-plantaire Fréquent
• + Hyperpigmentation cutanée Fréquent
• + Éruption cutanée* Fréquent
• + Lésion de la peau Occasionnel
• + Hyperhidrose Occasionnel
• + Prurit* Occasionnel
• + Toxicité unguéale Occasionnel
• + Desquamation de la peau Occasionnel
• + Urticaire* Occasionnel
• + Dermite bulleuse Occasionnel
• + Dermatite exfoliative généralisée Occasionnel
• + Érythème* Occasionnel
• + Décoloration des ongles Occasionnel
• + Papule Occasionnel
• + Pétéchies Occasionnel
• + Psoriasis Occasionnel
• + Peau sensible Occasionnel
• + Télangiectasies Occasionnel
• +Affections vasculaires Hypotension Fréquent
• + Embolie pulmonaire Fréquent
• + Événements thromboemboliques** Fréquent
• + Hypertension Occasionnel
• + Phlébite Occasionnel
• + Extrémités froides Occasionnel
• + Hématome Occasionnel
• +* Après la mise sur le marché ** Cet effet indésirable lié au médicament concerne les embolies et les thromboses aortiques, cérébrovasculaires, gastro-intestinales, hépatiques et portales, périphériques, pulmonaires, rétiniennes, des veines caves ou touchant d'autres sites spécifiques et non spécifiques.
• +
• +
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'étude clinique pivot de phase III:
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'étude clinique pivot de phase 3:
• -La myélosuppression (neutropénie/leucopénie, thrombopénie et anémie) était plus fréquente dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV que dans le groupe traité par 5-FU/LV. La neutropénie de grade 3 ou plus 27.4 % vs 1.5 % et une fièvre neutropénique 3.4 % vs. 0.7 %.
• -Une thrombopénie de grade 3 ou plus est survenue chez 2.6 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 0 % des patients traités par 5-FU/LV.
• -Une anémie de grade 3 ou plus est survenue chez 10.3 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 6.7 % des patients traités par 5-FU/LV.
• +Une leucopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 0,8 % des patients recevant NALIRIFOX.
• +Une neutropénie de grade 3 ou 4, un nombre réduit de neutrophiles et une neutropénie fébrile sont survenus chez respectivement 14,1 %, 9,7 % et 1,9 % des patients recevant NALIRIFOX. Les événements d'issue fatale ont été la neutropénie fébrile et la pancytopénie et sont survenus chacun chez 0,3 % des patients du bras NALIRIFOX.
• +Une thrombopénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 0,5 % des patients recevant NALIRIFOX.
• +Une anémie de grade 3 ou 4 est survenue chez 7,3 % des patients recevant NALIRIFOX.
• +Une neutropénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 27,4 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Une fièvre neutropénique est survenue chez 4 patients (3,4 %) traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Le délai médian jusqu'au nadir pour les neutropénies de grade 3 ou supérieur est de 23 jours (intervalle: 8 à 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une thrombopénie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 2,6 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Une anémie de grade 3 ou supérieur est survenue chez 10,3 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 6,7 % des patients traités par 5-FU/LV.
• -Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/117 patients (12.8 %) recevant ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la dernière dose d'ONIVYDE liposomal pégylé.
• -Une diarrhée précoce est survenue chez 35 patients (29.9 %) et des signes cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) sont apparus chez 4 patients (3.4 %) recevant l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
• +Des diarrhées de grade 1 à 4 sont survenues chez 64,3 % des patients et des diarrhées de grade 3 ou 4 chez 19,5 % des patients sous NALIRIFOX. Des cas de réactions cholinergiques, telles que rhinite, rhinorrhée, hypersialorrhée, flush, bouffées de chaleur et sécrétion lacrymale accrue ont été rapportés chez les patients recevant NALIRIFOX.
• +Des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 12,8 % des patients recevant ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la dernière dose.
• +Une diarrhée précoce est survenue chez 29,9 % des patients et des événements cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) ont été observés chez 3,4 % des patients recevant l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
• -Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 6 patients sur 117 (5.1 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5 FU/LV, chez 10 patients sur 147 (6.8 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie et chez 6 patients sur 134 (4.5 %) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +Sous NALIRIFOX, une altération de la fonction rénale de grade 3 ou 4 s'est développée chez 0,3 % des patients, une insuffisance rénale de grade 1 à 4 est survenue chez 0,5 % des patients, dont 0,3 % de grade 3 ou 4, et une lésion rénale aiguë de grade 1 à 4 est survenue chez 1,1 % des patients, dont 0,8 % de grade 3 ou 4. Une augmentation du taux de créatinine sanguine de grade 1 à 4 est survenue chez 1,4 % des patients traités par NALIRIFOX, dont 0,3 % de grade 3 ou 4, et 0,3 % des patients traités par NALIRIFOX présentaient une diminution de la clairance rénale de la créatinine de grade 1 ou 2. Il y a eu un cas (0,3 %) d'insuffisance rénale d'issue fatale dans le bras NALIRIFOX.
• +Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées sous ONIVYDE liposomal pégylé, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 5,1 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5 FU/LV et chez 6,8 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie.
• -Des réactions aiguës à la perfusion ont été signalée chez 8 patients sur 117 (6.8 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV, chez 3 patients sur 147 (2.0 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie et chez 8 patients sur 134 (6.0 %) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 1,4 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé plus oxaliplatine/5-FU/LV (NALIRIFOX). Tous les cas étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Des réactions aiguës liées à la perfusion ont été signalées chez 6,8 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 2,0 % des patients sous ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Dans l'étude NAPOLI-3, l'âge médian était de 65 ans (intervalle de 20 à 85), 50,1 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus, 6,9 % des patients étant âgés de 75 ans ou plus. Les données d'efficacité et de sécurité selon les groupes d'âge correspondaient aux données du bras NALIRIFOX dans la population générale.
• +Porteurs homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (aussi dénommés porteurs du génotype UGT1A1 7/7 ou *28/*28), présentent un risque accru de toxicités, notamment de neutropénie, par l'hydrochlorate d'irinotécan non liposomal. Dans l'étude NAPOLI-1, les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 7) ont reçu une dose initiale réduite de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé en association à 5-FU/LV. Des neutropénies de grade 3 ou 4 sont apparues chez 2 (29 %) de ces patients et chez 30 (27 %) des patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 recevant 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé (en association à 5-FU/LV). Dans l'étude NAPOLI-3, les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 39) ont reçu la même dose initiale d'ONIVYDE liposomal pégylé (50 mg/m2) que les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28. Les taux d'événements indésirables sévères (grade ≥3) ou graves liés au traitement et les taux de réductions posologiques étaient similaires, indépendamment de la présence du génotype UGT1A1*28/*28.
• -La substance active d'ONIVYDE liposomal pégylé est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome). L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
• +La substance active d'ONIVYDE liposomal pégylé est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome).
• +L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
• -L'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevé avec une Cmax plasmatique de SN-38 plus élevée. Avec un Cmax de l'irinotécan total plus élevé la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.
• -Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.
• -
• +NAPOLI-3
• +Dans l'analyse de la sécurité liée à l'exposition, qui s'est concentrée sur les données de NAPOLI-3, la probabilité de diarrhée de grade 3 et supérieur ou de neutropénie de grade 3 et supérieur semblait augmenter avec la progression de l'exposition à l'irinotécan et au SN-38. L'augmentation de l'efficacité liée à l'exposition s'est avérée statistiquement non significative.
• +NAPOLI-1
• +L'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevée avec une Cmax plasmatique du SN-38 plus élevée. Avec une Cmax de l'irinotécan total plus élevé, la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.
• +Dans NAPOLI-1, des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient associées à des OS et PFS plus longs ainsi qu'à une ORR (objective response rate, taux de réponse objective) supérieure.
• +Traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique (NAPOLI-3)
• +L'efficacité et la sécurité d'ONIVYDE liposomal pégylé en association avec l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile et la leucovorine (NALIRIFOX) ont été étudiées dans NAPOLI-3, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée contre substance active, à laquelle ont participé 770 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure contre leur maladie métastatique. La randomisation a été effectuée de manière stratifiée selon la région, la présence de métastases hépatiques et le score de performance ECOG. Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants.
• +NALIRIFOX: 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 60 mg/m2 d'oxaliplatine en perfusion intraveineuse de 120 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-FU en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines.
• +Gem+NabP: 125 mg/m2 de nab-paclitaxel en perfusion intraveineuse de 35 minutes, suivi de 1000 mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
• +Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont commencé à prendre ONIVYDE liposomal pégylé à la même posologie (50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé) et ont été surveillés étroitement quant à la sécurité. Le traitement a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie définie selon les critères RECIST V1.1 ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Des évaluations du statut tumoral, analysées par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1, ont été réalisées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (Overall Survival, OS). Le critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS).
• +Les données démographiques et les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient: âge médian de 65 ans (intervalle: 20 à 85); 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 56 % étaient de sexe masculin; 83 % étaient de type blanc; 5 % étaient de type asiatique; 3 % étaient de type noir ou afro-américain; le score de performance ECOG était de 0 chez 43 % et de 1 chez 57 % des patients; 87 % présentaient des métastases hépatiques.
• +L'étude NAPOLI-3 a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS dans le bras NALIRIFOX, par rapport au bras Gem+NabP, comme présenté dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude cliniqueNAPOLI-3
• + NALIRIFOX (N = 383) Gem+NabP (N = 387)
• +Survie globale
• +Nombre de décès, n (%) 259 (68) 285 (74)
• +Survie globale médiane (mois) 11,1 9,2
• +(IC à 95 %) (10,0; 12,1) (8,3; 10,6)
• +Hazard Ratio (IC à 95 %)* 0,83 (0,70; 0,99)
• +Valeur de p † 0,04
• +Survie sans progression
• +Décès ou progression, n (%) 249 (65) 259 (67)
• +Survie sans progression médiane (mois) 7,4 5,6
• +(IC à 95 %) (6,0; 7,7) (5,3; 5,8)
• +Hazard Ratio (IC à 95 %)* 0,69 (0,58; 0,83)
• +Valeur de p † < 0,0001
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance, NALIRIFOX = ONIVYDE liposomal pégylé + oxaliplatine/5-fluorouracile/leucovorine; Gem+NabP = gemcitabine + nab-paclitaxel; IC = intervalle de confiance * Basé sur une analyse stratifiée selon le modèle de Cox. † Basé sur le test du log-rank stratifié.
• +
• +Traitement de l'adénocarcinome du pancréas métastatique suite à un traitement à base de gemcitabine (NAPOLI-1)
• +
• -Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un taux de bilirubine normal, un augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
• +Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un taux de bilirubine normal, une augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
• -Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 2:
• -Tableau 2: Données d'efficacité de l'étude clinique
• - ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• +Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 4:
• +Tableau 4: Données d'efficacité de l'étude clinique
• + ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU / LV (N= 119)
• -ORR confirmé n(%) 9 (7,7%) 1 (0,8%)
• +ORR confirmé n (%) 9 (7,7%) 1 (0,8%)
• +1La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane. 2 D'après les critères RECIST, version 1.1. 3 Analyse du modèle de Cox 4 Test logarithmique par rang non stratifié 5 D'après une approximation normale 6 Test exact de Fisher Abréviations: 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine; IC = intervalle de confiance
• +
• -1 La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.
• -2 D'après les critères RECIST, version 1.1.
• -3 Analyse du modèle de Cox
• -4 Test logarithmique par rang non stratifié
• -5 D'après une approximation normale
• -6 Test exact de Fisher
• -Abréviations: 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine; IC = intervalle de confiance
• -La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE liposomal pégylé a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
• +La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE liposomal pégylé a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV a été obtenu.
• +La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
• +Tableau 5: Récapitulatif des moyennes géométriques (CV géométrique) de l'irinotécan total et du SN-38 total
• +Dose (mg/m2) Statistique descriptive Irinotécan total SN-38 total
• + Cmax [µg/ml] ASCSS [Jour∙µg/ml] t½ [Jour] Cmax [ng/ml] ASCSS [Jour∙ng/ml]
• +50 N 360 360 360 360 360
• + Moyenne géométrique 25,1 37,8 1,93 2,09 12,1
• + CV géométrique (%) 18,5 73,6 14 42,1 46,6
• +70 N 246 246 246 246 246
• + Moyenne géométrique 30,8 50,4 1,87 2,64 14,7
• + CV géométrique (%) 19,7 75,3 26,4 64,5 58
• +ASCSS: aire sous la courbe des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre (Stady-State)
• +t½: demi-vie d'élimination terminale Cmax = concentration plasmatique maximale CV = coefficient de variation
• +
• +
• -Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est < 0,44 % de l'irinotécan dans ONIVYDE liposomal pégylé. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30 % à 68 %, celui du SN-38 est >95 %.
• +Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 4 l (obtenu de l'analyse pharmacocinétique de la population).
• +Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est < 0,44 % de l'irinotécan dans ONIVYDE liposomal pégylé. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30 % à 68 %, celui du SN-38 est >95 %.
• -L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'elimination de l'irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• +L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'élimination de l'irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y avait pas d'association significative entre le polymorphisme UGT1A1*28 (7/7-homozygote (8 %) contre non-7/7-homozygote) et la clairance du SN-38. Une explication possible est que l'encapsulation liposomale ralentit la libération de l'irinotécan, réduisant ainsi la charge en SN-38, c'est-à-dire que la libération de l'irinotécan constitue l'étape limitant la vitesse et qu'il n'y a pas de saturation lors de la métabolisation par les enzymes UGT, même chez les patients présentant une activité UGT réduite (p.ex. en cas de statut homozygote pour l'allèle UGT1A1*28 7/7).
• +
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37 % vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de < 1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 mg/dl.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique.Dans une analyse pharmacocinétique de population, une augmentation du taux de bilirubine était associée à une clairance réduite du SN-38. Un taux de bilirubine de 1,14 mg/dl (95e percentile de la population globale) entraîne, en comparaison avec un taux de bilirubine médian de 0,44 mg/dl, une augmentation de la valeur de l'ASC pour le SN-38. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant des taux de bilirubine > 2,8 mg/dl. Des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 fois la limite supérieure normale (LSN).
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. La clairance de la créatinine ne s'est pas avérée être une covariable significative de la clairance du SN-38. Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) étaient insuffisantes pour évaluer ses effets sur la pharmacocinétique (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
• -L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38.
• -Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38 après un ajustement en fonction de la surface corporelle.
• +L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition par rapport à l'irinotécan et au SN-38.
• +Le sexe s'est avéré être une covariable significative dans l'analyse PK de population avec une augmentation de l'ASC de l'irinotécan de 28 % et une augmentation de l'ASC du SN-38 de 32 % chez les femmes.
• -L'analyse pharmacocinétique sur cette population suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d'irinotécan total à l'état d'équilibre plus faible de 56 % et une concentration moyenne de SN-38 total à l'état d'équilibre plus élevée de 8 % que les patients caucasiens.
• +L'analyse pharmacocinétique de population montre que la valeur de l'ASC de l'irinotécan est 32 % plus faible chez les patients d'origine asiatique que chez les patients d'autres origines ethniques.
• -L'irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l'homme. Chez le rat, des bébés nés d'animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n'était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité foetale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.
• +L'irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l'homme. Chez le rat, des bébés nés d'animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n'était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité fœtale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.
• -ONIVYDE liposomal pégylé doit être administré avant la LV, suivi du 5-FU. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré en bolus intraveineux ni en solution non diluée.
• +Dans le traitement de première ligne des patients adultes présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, ONIVYDE liposomal pégylé doit être administré avant l'oxaliplatine, suivi de la LV et ensuite du 5-FU.
• +Dans le traitement des patients adultes présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine, en cas de progression de la maladie suite à un traitement à base de gemcitabine, ONIVYDE liposomal pégylé doit être administré avant la LV, suivi du 5-FU. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré en bolus intraveineux ni en solution non diluée.
• -Janvier 2023
• +Mars 2024