• -Excipients: Lipides formant les liposomes : 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), Cholestérol, N-(carbonyl-méthoxymacrogol 2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE)
• -Autres excipients : Saccharoseoctasulfate, 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), Chlorure de sodium, Eau pour préparations injectables
• +Excipients: Lipides formant les liposomes : 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), Cholestérol, N-(carbonylméthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE)
• +Autres excipients : Saccharoseoctasulfate, tampon d’acide 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), Chlorure de sodium, Eau pour préparations injectables
• -Le concentré doit être dilué avant d’être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d’informations, voir « Remarques particulières ».
• +Le concentré doit être dilué avant d’être administré par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d’informations, voir « Remarques particulières ».
• -En comparaison aux patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d’un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• +En comparaison despatients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d’un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• -Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d’une neutropénie par l’irinotecan nonliposomal. Chez ces personnes une surveillance rapprochée de l’hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• +Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d’une neutropénie par l’irinotécan nonliposomal. Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l’hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• -Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère et mettant en jeu le [...]pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue.
• +Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue.
• -Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, une urticaire, un oedème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d’ONIVYDE. Des réactions d’hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d’hypersensibilité sévères.
• +Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, une urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d’ONIVYDE. Des réactions d’hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d’hypersensibilité sévères.
• -L’administration concomitante d’irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l’irinotécan (diminution de l’ASC de 12 % avec le millepertuis, de 57 % à 79 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et du SN-38 (diminution de l’ASC de 42 % avec le millepertuis, de 36 % à 92 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• +L’administration concomitante d’irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l’irinotécan (diminution de l’ASC de 12 % avec le millepertuis, de 57 % à 79 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l’ASC de 42 % avec le millepertuis, de 36 % à 92 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• -L’efficacité clinique a été étudié dans le cadre d’une étude clinique contrôlé, multinational, randomisé, en ouvert. Les patients adultes atteints d’un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. Les patients randomisés dans le groupe traité par l’association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 80 mg/m2 d’ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d’ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l’association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d’un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 120 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines. Les patients ont reçu le traitement jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +L’efficacité clinique a été étudié dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d’un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. Les patients randomisés dans le groupe traité par l’association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 80 mg/m2 d’ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d’ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l’association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d’un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 120 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines. Les patients ont reçu le traitement jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• -L'étude clinique en trois bras a montré que seulement des patients traités par l’association ONIVYDE+5-FU / LV un avantage significatif a été obtenu pour l’OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie ONIVYDE aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• -Afin de contrôler l'erreur de type I il a été testé à l'aide d'une valeur p 2faces de 0,025. Seulement avec un résultat positif pour le critère principal d'évaluation des critères d'évaluation secondaires PFS et ORR sont séquentiellement hiérarchiquement testée chaque en utilisant une valeur p 2faces de 0,025.
• +L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l’association ONIVYDE+5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l’OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie ONIVYDE, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• +Le contrôle de l'erreur de type I a été effectué à l'aide d'une valeur p bilatérale de 0,025. En cas de résultat positif pour le critère principal d'évaluation, les critères d'évaluation secondaires PFS et ORR ont été testés séquentiellement et hiérarchiquement en utilisant à chaque fois une valeur p bilatérale de 0,025.
• -La phase III de l’étude clinique avec ONIVYDE a montré qu’un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l’association ONIVYDE +5-FU / LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU / LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,94).Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal les avantages d’ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• +La phase III de l’étude clinique avec ONIVYDE a montré qu’un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l’association ONIVYDE +5-FU / LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU / LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,94).Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d’ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• -Sur l’intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotecan libéré et liposomale est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
• +Sur l’intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotécan libéré et liposomal est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
• -L’irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l’irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d’elimination de l’rinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l’enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• +L’irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l’irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d’elimination de l’irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l’enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37 % vs 1.3% à l’état d’équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de < 1 mg/dl ; des concentrations d’ALT/AST augmentées n’ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n’est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 mg/dl
• +Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37 % vs 1.3% à l’état d’équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de < 1 mg/dl ; des concentrations d’ALT/AST augmentées n’ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n’est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 mg/dl.
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