• -Principe actif: chlorhydrate d’irinotécan trihydraté
• -Excipients: Lipides formant les liposomes : 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), Cholestérol, N-(carbonylméthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE)
• -Autres excipients : Saccharoseoctasulfate, tampon d’acide 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), Chlorure de sodium, Eau pour préparations injectables
• +Principe actif: chlorhydrate d'irinotécan trihydraté
• +Excipients: Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), Cholestérol, N-(carbonyl-méthoxymacrogol 2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE)
• +Autres excipients: Saccharose-octasulfate, 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), Chlorure de sodium, Eau pour préparations injectables
• -Un flacon de 10 ml de concentré contient l’équivalent de 50 mg de chlorhydrate d’irinotécan trihydraté (sous forme de sel de sucrosofate dans une formulation liposomale pégylée) ce qui correspond à 43 mg d’irinotécan.
• -Indications/possibilités d’emploi
• +Un flacon de 10 ml de concentré contient l'équivalent de 50 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté (sous forme de sel de sucrosofate dans une formulation liposomale pégylée) ce qui correspond à 43 mg d'irinotécan.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -Posologie/mode d’emploi
• +Posologie/Mode d’emploi
• -professionnels de santé expérimentés dans l’utilisation des anticancéreux.
• -ONIVYDE (irinotécan liposomal) n’est pas équivalent aux formulations d’irinotécan non liposomal et ces formulations ne sont pas interchangeables.
• +professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des anticancéreux.
• +ONIVYDE (irinotécan liposomal) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal et ces formulations ne sont pas interchangeables.
• -La posologie recommandée d’ONIVYDE est de 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE ne doit pas être administré en monothérapie.
• -Patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28
• -Chez les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d’ONIVYDE (irinotécan liposomal) est de 60 mg/m2 (voir « Mises en garde et précautions » ). Une augmentation de la dose d’ONIVYDE à 80 mg/m2 peut être envisagée s’il est bien toléré lors des cycles suivants.
• +La posologie recommandée d'ONIVYDE est de 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE ne doit pas être administré en monothérapie.
• +Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE (irinotécan liposomal) est de 60 mg/m2 (voir « Mises en garde et précautions » ). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE à 80 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• -Il est recommandé d’administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d’ONIVYDE.
• +Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d'ONIVYDE.
• -Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus sévère. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement. Pour les toxicités de grade 1 et 2, il n’existe aucune recommandation de modification de la dose. Les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1, sont recommandés en cas de toxicités de grades 3 ou 4.
• -Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 60 mg/m2 d’ONIVYDE sans augmentation de la dose à 80 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 50 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 40 mg/m2. Les patients qui nécessitent d’autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement.
• -Chez les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 60 mg/m2) la dose d’ONIVYDE peut être augmenté jusqu’à une dose totale de de 80 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
• -Tableau 1 : Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• -Grades de toxicité (valeur) selon l’échelle NCI CTCAE v 4.01 Ajustement d’ONIVYDE/5-FU (chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28)
• -Neutropénie fébrile ou toxicités Grade 3 ou 4: -Neutropénie (< 1000/mm3) -Leucopénie -Thrompénie -Diarrhée -Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Première apparition Diminuer la dose d’ONIVYDE à 60 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25 % (1800 mg/m2).
• -Deuxième apparition Diminuer la dose d’ONIVYDE à 50 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25 % supplémentaires (1350 mg/m2).
• -Troisième apparition Interrompre le traitement
• -Neutropénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d’atteindre un nombre absolu de neutrophiles de ≥ 1500/mm3.
• -Thrombopénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d’atteindre une numération plaquettaire de ≥ 100 000/mm3.
• -Diarrhée Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution de la diarrhée à un grade ≤ 1 (2 à 3 selles/jour de plus qu’avant l’administration du traitement).
• -Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Grade 3 ou 4 Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des effets indésirables à un grade ≤ 1.
• -Nausées/vomissements Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des nausées ou vomissements à un grade ≤ 1 ou au niveau de référence.
• -Nausées/vomissements Grade 3 ou 4 (malgré un traitement antiémétique) Première apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d’ONIVYDE à 60 mg/m2
• -Deuxième apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d’ONIVYDE à 50 mg/m2
• +Toute modification de la dose doit être basée sur la toxicité précédente la plus sévère. La posologie de la leucovorine ne nécessite aucun ajustement. Pour les toxicités de grade 1 et 2, il n'existe aucune recommandation de modification de la dose. Les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1, sont recommandés en cas de toxicités de grades 3 ou 4.
• +Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 60 mg/m2 d'ONIVYDE sans augmentation de la dose à 80 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 50 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 40 mg/m2. Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement.
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 60 mg/m2) la dose d'ONIVYDE peut être augmenté jusqu'à une dose totale de de 80 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
• +Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Grades de toxicité (valeur) selon l'échelle NCI CTCAE v 4.01 Ajustement d'ONIVYDE/5-FU (chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28)
• +Neutropénie fébrile ou toxicités Grade 3 ou 4: -Neutropénie (< 1000/mm3) -Leucopénie -Thrompénie -Diarrhée -Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Première apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 60 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% (1800 mg/m2).
• +Deuxième apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% supplémentaires (1350 mg/m2).
• +Troisième apparition Interrompre le traitement
• +Neutropénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre un nombre absolu de neutrophiles de ≥1500/mm3.
• +Thrombopénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre une numération plaquettaire de ≥100 000/mm3.
• +Diarrhée Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution de la diarrhée à un grade ≤1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant l'administration du traitement).
• +Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Grade 3 ou 4 Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des effets indésirables à un grade ≤1.
• +Nausées/vomissements Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des nausées ou vomissements à un grade ≤1 ou au niveau de référence.
• +Nausées/vomissements Grade 3 ou 4 (malgré un traitement antiémétique) Première apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 60 mg/m2
• +Deuxième apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2
• -1 NCI CTCAE v 4.0 = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE,
• +1 NCI CTCAE v 4.0 = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE,
• -2 Excluent l’asthénie et l’anorexie ; l’anorexie de grade 3 et l’asthénie ne nécessitent pas
• -d’ajustement de dose.
• -Patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28
• -Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 80 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 50 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 40 mg/m2. Les patients qui nécessitent d’autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement. Modification de la dose 5-FU comme indiqué dans le tableau 1.
• +2 Excluent l'asthénie et l'anorexie; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas
• +d'ajustement de dose.
• +Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 80 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 50 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 40 mg/m2. Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement. Modification de la dose 5-FU comme indiqué dans le tableau 1.
• -L’utilisation d’ONIVYDE n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’utilisation d’ONIVYDE devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine > 2,0 mg/dl, d’aspartate aminotransférase (AST) et d’alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou > 5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir « mises en garde et précautions »).
• +L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine >2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) >2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou >5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir « mises en garde et précautions »).
• -L’utilisation d’ONIVYDE n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation d’ONIVYDE n’est pas recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min).
• +L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation d'ONIVYDE n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min).
• -Aucun ajustement posologique n’est recommandé.
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -La sécurité et l’efficacité d’ONIVYDE chez les enfants et adolescents âgés de 18 ans ou moins n’ont pas été établies.
• -Mode d’administration
• +La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE chez les enfants et adolescents âgés de 18 ans ou moins n'ont pas été établies.
• +Mode d'administration
• -Le concentré doit être dilué avant d’être administré par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d’informations, voir « Remarques particulières ».
• +Le concentré doit être dilué avant d'être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d'informations, voir « Remarques particulières ».
• -Antécédents d’hypersensibilité sévère à l’irinotécan ou à l’un des excipients.
• +Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients.
• -Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4 % des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 1,5 % des patients traités par 5-FU/LV ; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3 /4 et une septicémie d’issue fatale sont apparues (3,4 % vs 0,7 %). La surveillance du grand hémogramme est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu’ au nadir pour des neutropénies de grade ≥ 3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE. Une neutropénie fébrile (température corporelle > 38 °C et une numération des neutrophiles ≤ 1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• +Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 1,5% des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3 /4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4% vs 0,7%). La surveillance du grand hémogramme est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu' au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE. Une neutropénie fébrile (température corporelle >38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• -En comparaison despatients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d’un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• +En comparaison aux patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• -Les patients souffrant d’un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu’ils reçoivent un traitement par ONIVYDE.
• -Patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28
• -Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d’une neutropénie par l’irinotécan nonliposomal. Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l’hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• +Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE.
• +Patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotecan non-liposomal. Chez ces personnes une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• -Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue.
• -Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (> 24 heures après l’application d’ONIVYDE). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• -Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente. Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée. Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d’envisager l’ajout d’un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d’iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide. Surveiller le niveau d’électrolyte, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu’à la résolution de ces symptômes.
• +Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère et mettant en jeu le [...]pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue.
• +Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (>24 heures après l'application d'ONIVYDE). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• +Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes. Les patients doivent pouvoir disposer facilement de lopéramide (ou équivalent) pour commencer un traitement contre les diarrhées tardives. Le lopéramide doit être débuté dès la première selle trop liquide ou mal formée ou dès que la fréquence des selles augmente. Le lopéramide doit être poursuivi pendant au moins 12 heures après la dernière diarrhée. Si la diarrhée persiste alors que le patient est sous lopéramide depuis plus de 24 heures, il convient d'envisager l'ajout d'un traitement antibiotique par voie orale (comme des fluoroquinolones pendant 7 jours). Le lopéramide ne doit pas être administré pendant plus de 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus paralytique. Si la diarrhée persiste plus de 48 heures, arrêter le lopéramide. Surveiller le niveau d'électrolyte, compenser les pertes hydro-électrolytiques et maintenir le traitement antibiotique jusqu'à la résolution de ces symptômes.
• -L’apparition précoce de diarrhée peut s’accompagner de symptômes cholinergiques tels qu’une rhinite, une hypersialorrhée, des bouffées de chaleur, une diaphorèse, une bradycardie, un myosis et un hyperpéristaltisme. En cas de symptômes cholinergiques, il convient d’envisager un traitement prophylactique ou curatif par l’atropine, sauf contre-indication.
• +L'apparition précoce de diarrhée peut s'accompagner de symptômes cholinergiques tels qu'une rhinite, une hypersialorrhée, des bouffées de chaleur, une diaphorèse, une bradycardie, un myosis et un hyperpéristaltisme. En cas de symptômes cholinergiques, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication.
• -L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ONIVYDE, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.
• +L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ONIVYDE, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.
• -Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, une urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d’ONIVYDE. Des réactions d’hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d’hypersensibilité sévères.
• -Antécédent d’opération de Whipple
• -Les patients ayant un antécédent d’opération de Whipple ont un risque accru d’infections graves lors d’un traitement par ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir « Effets indésirables »). Il faut surveiller les signes d’infections chez ces patients.
• +Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, une urticaire, un oedème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
• +Antécédent d'opération de Whipple
• +Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir « Effets indésirables »). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.
• -Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d’issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l’irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l’utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE. L’apparition nouvelle ou progressive d’une dyspnée, d’une toux et d’une fièvre doivent entraîner l’interruption rapide du traitement par ONIVYDE, et l’évaluation diagnostique doit être attendue.
• +Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE, et l'évaluation diagnostique doit être attendue.
• -Des patients avec une hyperbilirubinémie ont aussi des concentrations de SN-38 plus élevées et présentent donc un risque accru de développement de neutropénie. Une surveillance régulière de l’hémogramme doit être effectuée chez les patients ayant une bilirubine totale entre 1,0 et 2,0 mg/dl.
• -Des patients présentant une bilirubine > 2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) n’ont pas été étudiés.
• -Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle < 18,5 kg/m2)
• -Il convient d'être prudent lorsqu'ONIVYDE est utilisé chez des patients ayant un IMC < 18,5 kg/m2.
• +Des patients avec une hyperbilirubinémie ont aussi des concentrations de SN-38 plus élevées et présentent donc un risque accru de développement de neutropénie. Une surveillance régulière de l'hémogramme doit être effectuée chez les patients ayant une bilirubine totale entre 1,0 et 2,0 mg/dl.
• +Des patients présentant une bilirubine >2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) n'ont pas été étudiés.
• +Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle <18,5 kg/m2)
• +Il convient d'être prudent lorsqu'ONIVYDE est utilisé chez des patients ayant un IMC <18,5 kg/m2.
• -Chaque ml d’ONIVYDE contient 0,144 mmol (3,31 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé (pauvre en sel) contrôlé.
• +Chaque ml d'ONIVYDE contient 0,144 mmol (3,31 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé (pauvre en sel) contrôlé.
• -Les informations sur les interactions médicamenteuses avec ONIVYDE sont référencées d’après les publications scientifiques sur l’irinotécan non liposomal.
• -Interactions affectant l’utilisation d’ONIVYDE :
• +Les informations sur les interactions médicamenteuses avec ONIVYDE sont référencées d'après les publications scientifiques sur l'irinotécan non liposomal.
• +Interactions affectant l'utilisation d'ONIVYDE:
• -L’administration concomitante d’irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l’irinotécan (diminution de l’ASC de 12 % avec le millepertuis, de 57 % à 79 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l’ASC de 42 % avec le millepertuis, de 36 % à 92 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inhibiteurs de l’UGT1A1
• -Les patients recevant de l’irinotécan non liposomal et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de l’UGT1A1), ont augmenté leur exposition au SN-38 de 109 %. Ainsi, l’association d’ONIVYDE avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (comme le (jus de) pamplemousse, la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole) ou d’autres inhibiteurs de l’UGT1A1 (comme l’atazanavir, le gemfibrozil ou l’indinavir) peut augmenter l’exposition systémique à ONIVYDE.
• -Grossesse, allaitement
• +L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12% avec le millepertuis, de 57% à 79% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et du SN-38 (diminution de l'ASC de 42% avec le millepertuis, de 36% à 92% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inhibiteurs de l'UGT1A1
• +Les patients recevant de l'irinotécan non liposomal et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1), ont augmenté leur exposition au SN-38 de 109%. Ainsi, l'association d'ONIVYDE avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (comme le (jus de) pamplemousse, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole) ou d'autres inhibiteurs de l'UGT1A1 (comme l'atazanavir, le gemfibrozil ou l'indinavir) peut augmenter l'exposition systémique à ONIVYDE.
• +Grossesse/Allaitement
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
• -Aucune donnée pertinente n’est disponible concernant l’utilisation d’ONIVYDE chez la femme enceinte. ONIVYDE peut nuire au fœtus s’il est administré à une femme enceinte. L’irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l’animal (voir « Données précliniques »). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d’action de l’irinotécan, ONIVYDE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d’utilisation d’ONIVYDE pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
• +Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE chez la femme enceinte. ONIVYDE peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir « Données précliniques »). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
• -On ne sait pas si ONIVYDE ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d’effets indésirables graves d’ONIVYDE chez le nourrisson, ONIVYDE est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir « Contre-indications »). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
• +On ne sait pas si ONIVYDE ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves d'ONIVYDE chez le nourrisson, ONIVYDE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
• -Il n'y a pas de données disponibles sur l’impact d’ONIVYDE sur la fertilité chez l’homme. Il a été montré que l’irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d’irinotécan chez l’animal (voir « Données précliniques »).
• +Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir « Données précliniques »).
• -Au cours du traitement, les patients doivent suivre toutes les précautions lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.
• +Au cours du traitement, les patients doivent suivre toutes les précautions lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l’administration d’ONIVYDE, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE en monothérapie (120 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE (80 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) de l’association ONIVYDE + 5-FU/LV étaient : diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) du traitement par ONIVYDE étaient : diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.
• -Les taux d’effets indésirables conduisant à l’arrêt définitif étaient de 11 % pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et de 12 % pour le groupe en monothérapie.
• -Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l’arrêt définitif étaient l’infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.
• +Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE en monothérapie (120 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE (80 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) de l'association ONIVYDE + 5-FU/LV étaient: diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) du traitement par ONIVYDE étaient: diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.
• +Les taux d'effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif étaient de 11% pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et de 12% pour le groupe en monothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif étaient l'infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.
• -Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d’organes et fréquence. Pour chaque classe de
• -système d’organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100) et rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
• -Effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'ONIVYDE lors de l'étude clinique pivot :
• +Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de
• +système d'organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100) et rares (≥1/10 000, <1/1 000).
• +Effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'ONIVYDE lors de l'étude clinique pivot:
• -Fréquents : choc septique, septicémie, pneumonie, neutropénie fébrile, gastroentérite, candidose buccale
• -Occasionnels : sepsis biliaire
• +Fréquents: choc septique, septicémie, pneumonie, neutropénie fébrile, gastroentérite, candidose buccale
• +Occasionnels: sepsis biliaire
• -Très fréquents : neutropénie (23.1 %), leucopénie (10.3 %), anémie (37.6 %), thrombopénie (10.3 %)
• -Fréquents : lymphopénie
• +Très fréquents: neutropénie (23.1%), leucopénie (10.3%), anémie (37.6%), thrombopénie (10.3%)
• +Fréquents: lymphopénie
• -Occasionnels : hypersensibilité
• +Occasionnels: hypersensibilité
• -Très fréquents : hypokaliémie (12 %), appétit diminué (44.4 %)
• -Fréquents : hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, déshydratation
• +Très fréquents: hypokaliémie (12%), appétit diminué (44.4%)
• +Fréquents: hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, déshydratation
• -Fréquents : insomnie
• +Fréquents: insomnie
• -Très fréquents : sensation vertigineuse (12.8 %)
• -Fréquents : syndrome cholinergique, dysgeusie
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8%)
• +Fréquents: syndrome cholinergique, dysgeusie
• -Fréquents : hypotension
• +Fréquents: hypotension
• -Fréquents : embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde
• -Occasionnels : thrombose
• +Fréquents: embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde
• +Occasionnels: thrombose
• -Fréquents : dyspnée, dysphonie
• -Occasionnels : hypoxie
• +Fréquents: dyspnée, dysphonie
• +Occasionnels: hypoxie
• -Très fréquents : diarrhée (59 %), vomissements (52.1 %), nausées (51.3 %), douleur abdominale (23.1 %), stomatite (13.7 %)
• -Fréquents : colite, hémorroïdes
• -Occasionnels : œsophagite, proctite
• +Très fréquents: diarrhée (59%), vomissements (52.1%), nausées (51.3%), douleur abdominale (23.1%), stomatite (13.7%)
• +Fréquents: colite, hémorroïdes
• +Occasionnels: œsophagite, proctite
• -Fréquents : hypoalbuminémie, augmentation de la bilirubine, augmentation de l’alanine
• -aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation du INR (International normalized ratio)
• +Fréquents: hypoalbuminémie, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'alanine
• +aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation du INR (International normalized ratio)
• -Fréquents : insuffisance rénale aiguë
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë
• -Très fréquents : alopécie (13.7 %)
• -Occasionnels : éruption maculo-papuleuse, décoloration des ongles
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquents : fièvre (23.1 %), œdème périphérique (11.1 %), inflammation des muqueuses (10.3 %), fatigue (40.2 %), asthénie (20.5 %)
• -Fréquents : réaction liée à la perfusion, œdème
• +Très fréquents: alopécie (13.7%)
• +Occasionnels: éruption maculo-papuleuse, décoloration des ongles
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (23.1%), œdème périphérique (11.1%), inflammation des muqueuses (10.3%), fatigue (40.2%), asthénie (20.5%)
• +Fréquents: réaction liée à la perfusion, œdème
• -Très fréquents : perte de poids (17.1 %)
• +Très fréquents: perte de poids (17.1%)
• -Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’étude clinique pivot de phase III :
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l'étude clinique pivot de phase III:
• -La myélosuppression (neutropénie/leucopénie, thrombopénie et anémie) était plus fréquente dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV que dans le groupe traité par 5-FU/LV. La neutropénie de grade 3 ou plus 27.4 % vs 1.5 % et une fièvre neutropénique 3.4 % vs. 0.7 %.
• -Une thrombopénie de grade 3 ou plus est survenue chez 2.6 % des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 0 % des patients traités par 5-FU/LV.
• -Une anémie de grade 3 ou plus est survenue chez 10.3 % des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 6.7 % des patients traités par 5-FU/LV.
• +La myélosuppression (neutropénie/leucopénie, thrombopénie et anémie) était plus fréquente dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV que dans le groupe traité par 5-FU/LV. La neutropénie de grade 3 ou plus 27.4% vs 1.5% et une fièvre neutropénique 3.4% vs. 0.7%.
• +Une thrombopénie de grade 3 ou plus est survenue chez 2.6% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 0% des patients traités par 5-FU/LV.
• +Une anémie de grade 3 ou plus est survenue chez 10.3% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 6.7% des patients traités par 5-FU/LV.
• -Lors de l’étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/ 117 (12.8 %) recevant ONIVYDE + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d’apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d’ONIVYDE.
• -Une diarrhée précoce est survenue chez 35 patients (29.9 %) et des signes cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) sont apparus chez 4 patients (3.4 %) recevant l'association ONIVYDE + 5-FU/LV.
• +Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/ 117 (12.8%) recevant ONIVYDE + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d'ONIVYDE.
• +Une diarrhée précoce est survenue chez 35 patients (29.9%) et des signes cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) sont apparus chez 4 patients (3.4%) recevant l'association ONIVYDE + 5-FU/LV.
• -Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 6 patients sur 117 (5.1 %) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5 FU/LV, chez 10 patients sur 147 (6.8 %) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 6 patients sur 134 (4.5 %) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 6 patients sur 117 (5.1%) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5 FU/LV, chez 10 patients sur 147 (6.8%) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 6 patients sur 134 (4.5%) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• -Des réactions aiguës à la perfusion ont été signalée chez 8 patients sur 117 (6.8 %) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV, chez 3 patients sur 147 (2.0 %) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 8 patients sur 134 (6.0 %) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +Des réactions aiguës à la perfusion ont été signalée chez 8 patients sur 117 (6.8%) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV, chez 3 patients sur 147 (2.0%) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 8 patients sur 134 (6.0%) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• -Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage d’ONIVYDE. Un traitement symptomatique maximal possible doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
• +Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE. Un traitement symptomatique maximal possible doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
• -Code ATC : L01XX19
• -Mécanisme d’action
• -La substance active d'ONIVYDE est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome). L’irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l’ADN double brin et à la mort cellulaire.
• -Relation Pharmacocinétique / pharmacodynamiqueL'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevé avec une Cmax plasmatique de SN-38 plus élevée. Avec un Cmax de l’irinotécan total plus élevé la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE+ 5-FU / LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu’une ORR (réponse objective) supérieure.
• +Code ATC: L01XX19
• +Mécanisme d'action
• +La substance active d'ONIVYDE est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome). L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
• +Relation Pharmacocinétique / pharmacodynamiqueL'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevé avec une Cmax plasmatique de SN-38 plus élevée. Avec un Cmax de l'irinotécan total plus élevé la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE+ 5-FU / LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.
• -L’efficacité clinique a été étudié dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d’un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. Les patients randomisés dans le groupe traité par l’association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 80 mg/m2 d’ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l’allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d’ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l’association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d’un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 120 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines. Les patients ont reçu le traitement jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• -Les principaux critères d’éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥ 70, un
• -taux de bilirubine normal, un augmentation de taux de transaminases ≤ 2,5 fois la LSN ou ≤ 5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥ 3,0 g/dl.
• +L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlé, multinational, randomisé, en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 80 mg/m2 d'ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 120 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines. Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un
• +taux de bilirubine normal, un augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
• -Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l’âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l’albumine était de 3,6 g/dl, et l’indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires.
• -Le critère d’évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall Survival).
• +Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57% étaient des hommes, 61% étaient des patients de type caucasien et 33% de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55% des patients. 68% des patients présentaient des métastases hépatiques et 31% des métastases pulmonaires.
• +Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale (OS, Overall Survival).
• -L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l’association ONIVYDE+5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l’OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie ONIVYDE, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• -Le contrôle de l'erreur de type I a été effectué à l'aide d'une valeur p bilatérale de 0,025. En cas de résultat positif pour le critère principal d'évaluation, les critères d'évaluation secondaires PFS et ORR ont été testés séquentiellement et hiérarchiquement en utilisant à chaque fois une valeur p bilatérale de 0,025.
• -Les résultats d’efficacité du traitement ONIVYDE+5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 2:
• -Tableau 2 Données d’efficacité de l’étude clinique
• +L'étude clinique en trois bras a montré que seulement des patients traités par l'association ONIVYDE+5-FU / LV un avantage significatif a été obtenu pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie ONIVYDE aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• +Afin de contrôler l'erreur de type I il a été testé à l'aide d'une valeur p 2-faces de 0,025. Seulement avec un résultat positif pour le critère principal d'évaluation des critères d'évaluation secondaires PFS et ORR sont séquentiellement hiérarchiquement testée chaque en utilisant une valeur p 2-faces de 0,025.
• +Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE+5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 2:
• +Tableau 2 Données d'efficacité de l'étude clinique
• -Durée de survie globale (OS)1
• +Durée de survie globale (OS)1
• -(IC à 95 %) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)
• -Risque relatif (IC à 95 %) 3 0,67 (0,49-0,92)
• +(IC à 95%) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)
• +Risque relatif (IC à 95%) 3 0,67 (0,49-0,92)
• -Survie sans progression (PFS)1,2
• +Survie sans progression (PFS)1,2
• -(IC à 95 %) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8)
• -Risque relatif (IC à 95 %)3 0,56 (0,41-0,75)
• +(IC à 95%) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8)
• +Risque relatif (IC à 95%)3 0,56 (0,41-0,75)
• -Taux de réponse objective (ORR)2
• +Taux de réponse objective (ORR)2
• -CI à 95 %5 2,9; 12,5 0,0; 2,5
• +CI à 95%5 2,9; 12,5 0,0; 2,5
• -1 La médiane est l’estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.
• -2 D’après les critères RECIST, version 1.1.
• +1 La médiane est l'estimation de Kaplan Meier de la survie médiane.
• +2 D'après les critères RECIST, version 1.1.
• -5 D’après une approximation normale
• +5 D'après une approximation normale
• -Abréviations : 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine ; IC = intervalle de confiance
• -La phase III de l’étude clinique avec ONIVYDE a montré qu’un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l’association ONIVYDE +5-FU / LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU / LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,94).Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d’ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• +Abréviations: 5-FU/LV = 5-fluorouracile/leucovorine; IC = intervalle de confiance
• +La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE +5-FU / LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU / LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,94).Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal les avantages d'ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• -Sur l’intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotécan libéré et liposomal est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
• +Sur l'intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotecan libéré et liposomale est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
• -Le volume de distribution de 80 mg/m2 d’ONIVYDE est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est < 0,44 % de l’irinotécan dans ONIVYDE. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l’irinotécan non liposomal est 30 % à 68 %, celui du SN-38 est >95 %.
• +Le volume de distribution de 80 mg/m2 d'ONIVYDE est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est <0,44% de l'irinotécan dans ONIVYDE. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30% à 68%, celui du SN-38 est >95%.
• -L’irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l’irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d’elimination de l’irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l’enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• +L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'elimination de l'rinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• -Le taux d’excrétion dans les urines de l’irinotécan non liposomal est compris entre 11 % et 20 %, il est inférieur à 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le SN-38 glucuronide.
• +Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11% et 20%, il est inférieur à 1% pour le SN-38 et de 3% pour le SN-38 glucuronide.
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d’une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n’a eu aucun effet sur l’exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) n’ont pas été étudiés.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
• -Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37 % vs 1.3% à l’état d’équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de < 1 mg/dl ; des concentrations d’ALT/AST augmentées n’ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n’est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 mg/dl.
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37% vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de <1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale >2 mg/dl
• -L’âge n’a aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’irinotécan et au SN-38.
• -Le sexe n’a aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’irinotécan et au SN-38 après un ajustement en fonction de la surface corporelle.
• +L'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38.
• +Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'irinotécan et au SN-38 après un ajustement en fonction de la surface corporelle.
• -L’analyse pharmacocinétique sur cette population suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d’irinotécan total à l’état d’équilibre plus faible de 56 % et une concentration moyenne de SN-38 total à l’état d’équilibre plus élevée de 8 % que les patients caucasiens.
• +L'analyse pharmacocinétique sur cette population suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d'irinotécan total à l'état d'équilibre plus faible de 56% et une concentration moyenne de SN-38 total à l'état d'équilibre plus élevée de 8% que les patients caucasiens.
• -Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l’administration d’ONIVYDE par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d’au moins 180 mg/m2.
• -Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE n’a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu’à 21 mg/kg (420 mg/m2). Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n’a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
• +Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 180 mg/m2.
• +Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 21 mg/kg (420 mg/m2). Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
• -Aucune étude de génotoxicité n’a été conduite avec ONIVYDE. L’irinotécan non liposomal et le SN-38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d’aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. Les tests d’Ames n’ont pas indiqués de potentiel mutagène.
• -Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec ONIVYDE. Concernant l’irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m², aucune tumeur liée au traitement n’a été signalée 91 semaines après la fin du traitement. Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l’incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial. En raison de son mécanisme d’action, l’irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.
• +Aucune étude de génotoxicité n'a été conduite avec ONIVYDE. L'irinotécan non liposomal et le SN-38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. Les tests d'Ames n'ont pas indiqués de potentiel mutagène.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ONIVYDE. Concernant l'irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m², aucune tumeur liée au traitement n'a été signalée 91 semaines après la fin du traitement. Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l'incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial. En raison de son mécanisme d'action, l'irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.
• -Aucune étude de toxicité n’a été conduite avec ONIVYDE en matière de reproduction et de
• +Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE en matière de reproduction et de
• -L’irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l’homme. Chez le rat, des bébés nés d’animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n’était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu’une diminution de la viabilité foetale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.
• -L’irinotécan non liposomal a entraîné une atrophie des organes de reproduction chez les mâles, tant chez le rat que chez le chien, après plusieurs doses quotidiennes de 20 mg/kg et 0,4 mg/kg, respectivement. Ces effets étaient réversibles à l’arrêt du traitement.
• +L'irinotécan non liposomal était tératogène chez le rat et le lapin à des doses inférieures à la dose thérapeutique de l'homme. Chez le rat, des bébés nés d'animaux traités et qui avaient des anomalies externes présentaient une baisse de la fertilité. Cette baisse n'était pas observée chez des bébés sans anomalie morphologique. On a observé chez les rats femelles enceintes une diminution du poids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité foetale et une augmentation des anomalies de comportement chez la progéniture.
• +L'irinotécan non liposomal a entraîné une atrophie des organes de reproduction chez les mâles, tant chez le rat que chez le chien, après plusieurs doses quotidiennes de 20 mg/kg et 0,4 mg/kg, respectivement. Ces effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement.
• -ONIVYDE ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
• +ONIVYDE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• -ONIVYDE est un médicament cytotoxique et il doit être manipulé avec précaution. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l’administration d’ONIVYDE. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution avec les muqueuses, rincer soigneusement à l’eau. Compte tenu de la nature cytotoxique de ce médicament, les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE.
• +ONIVYDE est un médicament cytotoxique et il doit être manipulé avec précaution. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l'administration d'ONIVYDE. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution avec les muqueuses, rincer soigneusement à l'eau. Compte tenu de la nature cytotoxique de ce médicament, les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE.
• -ONIVYDE est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 5 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5 % ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % pour préparer une solution d’un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d’ONIVYDE dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
• +ONIVYDE est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 5 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5% ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9% pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
• -D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• -Il convient de prendre des précautions pour éviter une extravasation et de surveiller l’apparition de signes d’inflammation au site de perfusion. En cas d’extravasation, il est recommandé de rincer le site d’administration à l’aide d’une solution de chlorure de sodium pour injection ou d’eau stérile et d’appliquer de la glace.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Il convient de prendre des précautions pour éviter une extravasation et de surveiller l'apparition de signes d'inflammation au site de perfusion. En cas d'extravasation, il est recommandé de rincer le site d'administration à l'aide d'une solution de chlorure de sodium pour injection ou d'eau stérile et d'appliquer de la glace.
• -ONIVYDE 50 mg/10 ml : 1 flacon [A]
• +ONIVYDE 50 mg/10 ml: 1 flacon [A]
• -Shire Switzerland GmbH, Zoug
• +Servier (Suisse) S.A. 1242 Satigny