• -Principe actif: chlorhydrate d'irinotécan trihydraté
• -Excipients: Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), Cholestérol, N-(carbonyl-méthoxymacrogol 2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE)
• -Autres excipients: Saccharose-octasulfate, 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), Chlorure de sodium, Eau pour préparations injectables
• +Principe actif: irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).
• +Excipients: Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, N-(carbonyl-méthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE).
• +Autres excipients: tampon d'acide 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Concentré pour solution pour perfusion avec irinotécan liposomal (5 mg/ml).
• -Un flacon de 10 ml de concentré contient l'équivalent de 50 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté (sous forme de sel de sucrosofate dans une formulation liposomale pégylée) ce qui correspond à 43 mg d'irinotécan.
• +Concentré pour solution pour perfusion.
• +Un ml de concentré contient 4.3 mg d'irinotécan (base libre, anhydre) sous forme de sucrosofate d'irinotécan dans une formulation liposomale pégylée (correspondant à 5 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté).
• +Un flacon de 10 ml de concentré contient 43 mg d'irinotécan (base libre, anhydre) sous forme de sucrosofate d'irinotécan dans une formulation liposomale pégylée (correspondant à 50 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté).
• -Traitement des patients adultes avec des adénocarcinomes du pancréas métastatiques en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine en progression de la maladie après un traitement ayant comporté de la gemcitabine.
• +Traitement des patients adultes avec des adénocarcinomes du pancréas métastatiques en association avec le 5-fluorouracile et la leucovorine dans la progression de la maladie après un traitement ayant comporté de la gemcitabine.
• -ONIVYDE (irinotécan liposomal) ne doit être prescrit et administré aux patients que par des
• -professionnels de santé expérimentés dans l'utilisation des anticancéreux.
• -ONIVYDE (irinotécan liposomal) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal et ces formulations ne sont pas interchangeables.
• +ONIVYDE (irinotécan liposomal) ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de la santé expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +ONIVYDE (irinotécan liposomal) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal. Les différentes formulations ne doivent pas être interchangées.
• -La posologie recommandée d'ONIVYDE est de 80 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE ne doit pas être administré en monothérapie.
• +La posologie recommandée d'ONIVYDE est de 70 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE ne doit pas être administré en monothérapie.
• -Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE (irinotécan liposomal) est de 60 mg/m2 (voir « Mises en garde et précautions » ). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE à 80 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE (irinotécan liposomal) est de 50 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE à 70 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• -Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 60 mg/m2 d'ONIVYDE sans augmentation de la dose à 80 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 50 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 40 mg/m2. Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement.
• -Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 60 mg/m2) la dose d'ONIVYDE peut être augmenté jusqu'à une dose totale de de 80 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
• +Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m2 d'ONIVYDE sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 50 mg/m2) la dose d'ONIVYDE peut être augmentée jusqu'à une dose totale de de 70 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
• -Neutropénie fébrile ou toxicités Grade 3 ou 4: -Neutropénie (< 1000/mm3) -Leucopénie -Thrompénie -Diarrhée -Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Première apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 60 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% (1800 mg/m2).
• -Deuxième apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% supplémentaires (1350 mg/m2).
• -Troisième apparition Interrompre le traitement
• -Neutropénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre un nombre absolu de neutrophiles de ≥1500/mm3.
• -Thrombopénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre une numération plaquettaire de ≥100 000/mm3.
• -Diarrhée Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution de la diarrhée à un grade ≤1 (2 à 3 selles/jour de plus qu'avant l'administration du traitement).
• -Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Grade 3 ou 4 Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des effets indésirables à un grade ≤1.
• -Nausées/vomissements Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant résolution des nausées ou vomissements à un grade ≤1 ou au niveau de référence.
• -Nausées/vomissements Grade 3 ou 4 (malgré un traitement antiémétique) Première apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 60 mg/m2
• -Deuxième apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2
• -Troisième apparition Interrompre le traitement
• +Neutropénie fébrile ou toxicités Grade 3 ou 4: ·Neutropénie (<1000 cellules/mm3) ·Leucopénie ·Thrompénie ·Diarrhée ·Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Première apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% (1800 mg/m2).
• + Deuxième apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 43 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% supplémentaires (1350 mg/m2).
• + Troisième apparition Interrompre le traitement
• +Neutropénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre un nombre absolu de neutrophiles ≥1500 cellules/mm3.
• +Thrombopénie Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant d'atteindre une numération plaquettaire ≥100 000 thrombocytes/mm3.
• +Diarrhée Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant stabilisation de la diarrhée à un grade ≤1 (2 à 3 selles/jour de plus comparé à avant l'administration du traitement).
• +Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Grade 3 ou 4 Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant stabilisation des effets indésirables à un grade ≤1.
• +Nausées/vomissements Ne pas débuter de nouveau cycle de traitement avant stabilisation des nausées ou vomissements à un grade ≤1 ou au niveau de référence.
• +Nausées/vomissements Grade 3 ou 4 (malgré un traitement antiémétique) Première apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2
• + Deuxième apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 43 mg/m2
• + Troisième apparition Interrompre le traitement
• -1 NCI CTCAE v 4.0 = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE,
• -Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute,
• -version 4.0
• -2 Excluent l'asthénie et l'anorexie; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas
• -d'ajustement de dose.
• +1 NCI CTCAE v 4.0 = critères communs de terminologie des effets indésirables (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) établis par le National Cancer Institute, version 4.0
• +2 Excluent l'asthénie et l'anorexie; l'anorexie de grade 3 et l'asthénie ne nécessitent pas d'ajustement de dose.
• -Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 80 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 50 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 40 mg/m2. Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement. Modification de la dose 5-FU comme indiqué dans le tableau 1.
• +Pour ces patients, les ajustements posologiques, tels qu'ils sont résumés dans le Tableau 1 sont recommandés. Pour les patients sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. Les patients qui nécessitent d'autres diminutions de dose doivent arrêter le traitement. Modification de la dose de 5-FU comme indiqué dans le tableau 1.
• -L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine >2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) >2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou >5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir « mises en garde et précautions »).
• +L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine >2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) >2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou >5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE chez les enfants et adolescents âgés de 18 ans ou moins n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE chez les enfants et adolescents (âgés de 18 ans ou moins) n'ont pas été établies.
• -Administration par voie intraveineuse
• -Le concentré doit être dilué avant d'être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d'informations, voir « Remarques particulières ».
• +Administration par voie intraveineuse.
• +Le concentré doit être dilué avant d'être administré par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Pour plus d'informations, voir «Remarques particulières».
• -Allaitment (voir « Grossesse, allaitement »).
• +Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 1,5% des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3 /4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4% vs 0,7%). La surveillance du grand hémogramme est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu' au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE. Une neutropénie fébrile (température corporelle >38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• +Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 1,5% des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3/4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4% vs 0,7%). La surveillance de l'hémogramme complet est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu'au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE. Une neutropénie fébrile (température corporelle >38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• -En comparaison aux patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• +En comparaison avec les patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• -Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotecan non-liposomal. Chez ces personnes une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• +Les patients porteurs de la variante UGT1A1*28 (homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28) présentent un risque élevé d'une neutropénie par l'irinotécan non-liposomal. Chez ces personnes, une surveillance rapprochée de l'hémogramme et de la fonction hépatique doit être effectuée.
• -Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère et mettant en jeu le [...]pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue.
• -Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (>24 heures après l'application d'ONIVYDE). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• +Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (>24 heures après l'application d'ONIVYDE). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• -Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, une urticaire, un oedème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
• +Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un Å“dème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
• -Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir « Effets indésirables »). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.
• +Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.
• -L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12% avec le millepertuis, de 57% à 79% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et du SN-38 (diminution de l'ASC de 42% avec le millepertuis, de 36% à 92% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• +L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12% avec le millepertuis, de 57% à 79% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l'ASC de 42% avec le millepertuis, de 36% à 92% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• -Femmes en âge de procréer / contraception masculine et féminine
• +Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine
• -Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE chez la femme enceinte. ONIVYDE peut nuire au fÅ“tus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir « Données précliniques »). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fÅ“tus.
• +Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE chez la femme enceinte. ONIVYDE peut nuire au fÅ“tus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir «Données précliniques»). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fÅ“tus.
• -Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir « Données précliniques »).
• +Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE en monothérapie (120 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE (80 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• +Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• -Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de
• -système d'organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1 000, <1/100) et rares (≥1/10 000, <1/1 000).
• +Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de système d'organes et fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10'000, <1/1000).
• -Fréquents: choc septique, septicémie, pneumonie, neutropénie fébrile, gastroentérite, candidose buccale
• -Occasionnels: sepsis biliaire
• +Fréquents: choc septique, septicémie, pneumonie, neutropénie fébrile, gastroentérite, candidose buccale.
• +Occasionnels: sepsis biliaire.
• -Très fréquents: neutropénie (23.1%), leucopénie (10.3%), anémie (37.6%), thrombopénie (10.3%)
• -Fréquents: lymphopénie
• +Très fréquents: neutropénie (23.1%), leucopénie (10.3%), anémie (37.6%), thrombopénie (10.3%).
• +Fréquents: lymphopénie.
• -Occasionnels: hypersensibilité
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• -Très fréquents: hypokaliémie (12%), appétit diminué (44.4%)
• -Fréquents: hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, déshydratation
• +Très fréquents: hypokaliémie (12%), appétit diminué (44.4%).
• +Fréquents: hypoglycémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, déshydratation.
• -Fréquents: insomnie
• +Fréquents: insomnie.
• -Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8%)
• -Fréquents: syndrome cholinergique, dysgeusie
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8%).
• +Fréquents: syndrome cholinergique, dysgeusie.
• -Fréquents: hypotension
• +Fréquents: hypotension.
• -Fréquents: embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde
• -Occasionnels: thrombose
• +Fréquents: embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde.
• +Occasionnels: thrombose.
• -Fréquents: dyspnée, dysphonie
• -Occasionnels: hypoxie
• +Fréquents: dyspnée, dysphonie.
• +Occasionnels: hypoxie.
• -Très fréquents: diarrhée (59%), vomissements (52.1%), nausées (51.3%), douleur abdominale (23.1%), stomatite (13.7%)
• -Fréquents: colite, hémorroïdes
• -Occasionnels: Å“sophagite, proctite
• +Très fréquents: diarrhée (59%), vomissements (52.1%), nausées (51.3%), douleur abdominale (23.1%), stomatite (13.7%).
• +Fréquents: colite, hémorroïdes.
• +Occasionnels: Å“sophagite, proctite.
• -Fréquents: hypoalbuminémie, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'alanine
• -aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation du INR (International normalized ratio)
• +Fréquents: hypoalbuminémie, augmentation de la bilirubine, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'INR (International normalized ratio).
• -Très fréquents: alopécie (13.7%)
• -Occasionnels: éruption maculo-papuleuse, décoloration des ongles
• +Très fréquents: alopécie (13.7%).
• +Occasionnels: éruption maculo-papuleuse, décoloration des ongles.
• -Très fréquents: fièvre (23.1%), Å“dème périphérique (11.1%), inflammation des muqueuses (10.3%), fatigue (40.2%), asthénie (20.5%)
• -Fréquents: réaction liée à la perfusion, Å“dème
• +Très fréquents: fièvre (23.1%), Å“dème périphérique (11.1%), inflammation des muqueuses (10.3%), fatigue (40.2%), asthénie (20.5%).
• +Fréquents: réaction liée à la perfusion, Å“dème.
• -Très fréquents: perte de poids (17.1%)
• +Très fréquents: perte de poids (17.1%).
• -Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/ 117 (12.8%) recevant ONIVYDE + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d'ONIVYDE.
• +Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/117 patients (12.8%) recevant ONIVYDE + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d'ONIVYDE.
• -Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE. Un traitement symptomatique maximal possible doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
• +Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE. Un traitement symptomatique de soutien maximal doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
• -Relation Pharmacocinétique / pharmacodynamiqueL'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevé avec une Cmax plasmatique de SN-38 plus élevée. Avec un Cmax de l'irinotécan total plus élevé la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE+ 5-FU / LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.
• +Relation Pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +L'analyse des données rassemblées de 353 patients a montré que la probabilité de neutropénie était plus élevé avec une Cmax plasmatique de SN-38 plus élevée. Avec un Cmax de l'irinotécan total plus élevé la probabilité pour la diarrhée était plus élevée.
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE+ 5-FU/LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.
• -L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlé, multinational, randomisé, en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 80 mg/m2 d'ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 120 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines. Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• -Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un
• -taux de bilirubine normal, un augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
• -Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE + 5-FU/LV (N = 117),
• -ONIVYDE en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).
• +L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. La dose d'ONIVYDE de 70 mg/m2 est basée sur la base anhydre et libre d'irinotécan (correspondant à 80 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté) (voir «Forme galénique et quantité de principe actif par unité»).
• +Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
• +Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Les principaux critères d'éligibilité étaient un indice de performance de Karnofsky ≥70, un taux de bilirubine normal, un augmentation de taux de transaminases ≤2,5 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques et une albumine ≥3,0 g/dl.
• +Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).
• -L'étude clinique en trois bras a montré que seulement des patients traités par l'association ONIVYDE+5-FU / LV un avantage significatif a été obtenu pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie ONIVYDE aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• -Afin de contrôler l'erreur de type I il a été testé à l'aide d'une valeur p 2-faces de 0,025. Seulement avec un résultat positif pour le critère principal d'évaluation des critères d'évaluation secondaires PFS et ORR sont séquentiellement hiérarchiquement testée chaque en utilisant une valeur p 2-faces de 0,025.
• +L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l'association ONIVYDE+5-FU/LV ont obtenu un avantage significatif pour l'OS par rapport au traitement 5-FU/LV. Chez les patients traités en monothérapie par ONIVYDE, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• +Le contrôle de l'erreur de type I a été effectué à l'aide d'une valeur p bilatérale de 0,025. En cas de résultat positif pour le critère principal d'évaluation, les critères d'évaluation secondaires PFS et ORR ont été testés séquentiellement et hiérarchiquement en utilisant à chaque fois une valeur p bilatérale de 0,025.
• - ONIVYDE + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• -Durée de survie globale (OS)1
• + ONIVYDE + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• +Durée de survie globale (OS)1
• -Survie sans progression (PFS)1,2
• +Survie sans progression (PFS)1,2
• -Taux de réponse objective (ORR)2
• +Taux de réponse objective (ORR)2
• -La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE +5-FU / LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU / LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU / LV (p = 0,94).Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal les avantages d'ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• +La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE +5-FU/LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
• +Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d'ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• -Sur l'intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotecan libéré et liposomale est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
• +Sur l'intervalle de dose de 50 à 155 mg/m2, la Cmax et l'ASC de l'irinotécan et la Cmax de SN-38 étaient linéaire par rapport à la dose. La relation entre l'irinotécan libéré et liposomal est constante sur la durée de 0 à 169.5 heures.
• -Le volume de distribution de 80 mg/m2 d'ONIVYDE est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est <0,44% de l'irinotécan dans ONIVYDE. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30% à 68%, celui du SN-38 est >95%.
• +Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est <0,44% de l'irinotécan dans ONIVYDE. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30% à 68%, celui du SN-38 est >95%.
• -L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'elimination de l'rinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• +L'irinotécan libéré du liposome suit une voie métabolique similaire à celle de l'irinotécan non liposomal. La conversion métabolique en métabolite actif, le SN-38, est effectuée par des carboxylestérases. La demi-vie d'elimination de l'irinotécan est de 25,8 heures, celle du SN-38 est de 67,8 heures. Le SN-38 est conjugué essentiellement par l'enzyme UDP glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) pour former un métabolite glucuronide.
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37% vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de <1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale >2 mg/dl
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37% vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de <1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale >2 mg/dl.
• -Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 180 mg/m2.
• -Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 21 mg/kg (420 mg/m2). Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
• +Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 155 mg/m2.
• +Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg ou 360 mg/m2. Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
• -Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE en matière de reproduction et de
• -développement.
• +Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE en matière de reproduction et de développement.
• -ONIVYDE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
• +ONIVYDE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -ONIVYDE est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 5 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5% ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9% pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
• +ONIVYDE est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 4.3 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5% ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9% pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
• -La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 6 heures entre 15 °C et 25 °C, ou pendant 24 heures maximum au réfrigérateur (entre 2 ºC et 8 ºC).
• +La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 6 heures entre 15 °C et 25 °C, ou pendant 24 heures maximum au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• -65994 (Swissmedic)
• +65994 (Swissmedic).
• -ONIVYDE 50 mg/10 ml: 1 flacon [A]
• +ONIVYDE 43 mg/10 ml: 1 flacon [A]
• -Servier (Suisse) S.A. 1242 Satigny
• +Servier (Suisse) S.A. 1242 Satigny.
• -Juillet 2017
• +Février 2019.