• -Principe actif: irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).
• -Excipients: Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, N-(carbonyl-méthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE).
• -Autres excipients: 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Concentré pour solution pour perfusion.
• -Un ml de concentré contient 4.3 mg d'irinotécan (base libre, anhydre) sous forme de sucrosofate d'irinotécan dans une formulation liposomale pégylée (correspondant à 5 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté).
• -Un flacon de 10 ml de concentré contient 43 mg d'irinotécan (base libre, anhydre) sous forme de sucrosofate d'irinotécan dans une formulation liposomale pégylée (correspondant à 50 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté).
• +Principes actifs
• +irinotécan (sucrosofate d'irinotécan).
• +Excipients
• +Lipides formant les liposomes: 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), cholestérol, N-(carbonyl-méthoxypolyéthylène-glycol-2000)-1,2-distéaroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (MPEG-2000-DSPE).
• +Autres excipients: tampon d'acide 2-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazine] éthane sulfonique (tampon HEPES), chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
• -ONIVYDE (irinotécan liposomal) ne doit être prescrit et administré aux patients que par des
• -professionnels de la santé expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• -ONIVYDE (irinotécan liposomal) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal. Les différentes formulations ne doivent pas être interchangées.
• -Posologie
• -La posologie recommandée d'ONIVYDE est de 70 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE ne doit pas être administré en monothérapie.
• +ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) ne doit être prescrit et administré aux patients que par des professionnels de la santé expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
• +ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) n'est pas équivalent aux formulations d'irinotécan non liposomal. Les différentes formulations ne doivent pas être interchangées.
• +La posologie recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 70 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 90 minutes, suivi de 400 mg/m2 de leucovorine (LV) en perfusion intraveineuse de 30 minutes, suivi de 2400 mg/m2 de 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion intraveineuse de 46 heures, toutes les 2 semaines. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré en monothérapie.
• -Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE (irinotécan liposomal) est de 50 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE à 70 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, la dose initiale recommandée d'ONIVYDE liposomal pégylé (irinotécan) est de 50 mg/m2 (voir «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 70 mg/m2 peut être envisagée s'il est bien toléré lors des cycles suivants.
• -Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d'ONIVYDE.
• -Ajustements posologiques
• +Il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication aux doses standard de dexaméthasone (ou un corticostéroïde équivalent) en association avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 (ou autre antiémétique) au moins 30 minutes avant la perfusion d'ONIVYDE liposomal pégylé.
• +Ajustement de la posologie / titration
• -Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m2 d'ONIVYDE sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.
• -Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 50 mg/m2) la dose d'ONIVYDE peut être augmentée jusqu'à une dose totale de de 70 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
• -Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• -Grades de toxicité (valeur) selon l'échelle NCI CTCAE v 4.01 Ajustement d'ONIVYDE/5-FU (chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28)
• -Neutropénie fébrile ou toxicités Grade 3 ou 4: ·Neutropénie (< 1000 cellules/mm3) ·Leucopénie ·Thrombopénie ·Diarrhée ·Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Première apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% (1800 mg/m2).
• -Deuxième apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE à 43 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25% supplémentaires (1350 mg/m2).
• -Troisième apparition Interrompre le traitement
• +Pour les patients qui débutent un traitement à la posologie de 50 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé sans augmentation de la dose à 70 mg/m2, il est recommandé de procéder à une première diminution de la dose à 43 mg/m2 puis à une deuxième diminution à 35 mg/m2. Les patients qui ont besoin de diminutions de dose supplémentaires doivent arrêter le traitement.
• +Chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 qui ne présentent pas de toxicités liées au médicament au cours du premier cycle de traitement (dose initiale réduite à 50 mg/m2) la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé peut être augmentée jusqu'à une dose totale de de 70 mg/m2 au cours des cycles suivants en fonction de leur tolérance individuelle.
• +Tableau 1: Modifications des doses recommandées pour ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en cas de toxicité de grade 3 et 4 chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28
• +Grades de toxicité (valeur) selon l'échelle NCI CTCAE v 4.01 Ajustement d'ONIVYDE liposomal pégylé/5-FU (chez les patients non homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28)
• +Neutropénie fébrile ou toxicités Grade 3 ou 4: ·Neutropénie (< 1000 cellules/mm3) ·Leucopénie ·Thrombopénie ·Diarrhée ·Toxicités hépatiques, rénales, respiratoires ou autres2 Première apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 50 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25 % (1800 mg/m2).
• + Deuxième apparition Diminuer la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 43 mg/m2 Diminuer la dose de 5-FU de 25 % supplémentaires (1350 mg/m2).
• + Troisième apparition Interrompre le traitement
• -Nausées/vomissements Grade 3 ou 4 (malgré un traitement antiémétique) Première apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 50 mg/m2
• -Deuxième apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE à 43 mg/m2
• -Troisième apparition Interrompre le traitement
• +Nausées/vomissements Grade 3 ou 4 (malgré un traitement antiémétique) Première apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 50 mg/m2
• + Deuxième apparition Optimiser le traitement antiémétique Diminuer la dose d'ONIVYDE liposomal pégylé à 43 mg/m2
• + Troisième apparition Interrompre le traitement
• -Posologies spéciales
• -Insuffisance hépatique
• -L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine >2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) >2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou >5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• -L'utilisation d'ONIVYDE n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation d'ONIVYDE n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé devrait être évitée chez les patients ayant un taux de bilirubine > 2,0 mg/dl, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) ou > 5 fois cette limite en cas de métastases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé n'est pas recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min).
• -La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE chez les enfants et adolescents (âgés de 18 ans ou moins) n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité d'ONIVYDE liposomal pégylé chez les enfants et adolescents (âgés de 18 ans ou moins) n'ont pas été établies.
• -Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• -Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 1,5% des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3/4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4% vs 0,7%). La surveillance de l'hémogramme complet est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu'au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE. Une neutropénie fébrile (température corporelle >38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• +Une neutropénie sévère et mettant en jeu le pronostic vital (grade 3 ou plus) a été observée chez 27,4 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 1,5 % des patients traités par 5-FU/LV; en outre, une fièvre neutropénique de grade 3/4 et une septicémie d'issue fatale sont apparues (3,4 % vs 0,7 %). La surveillance de l'hémogramme complet est recommandée pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Les patients doivent être informés du risque de neutropénie, de fièvre neutropénique ou de septicémie. Le délai médian jusqu'au nadir pour des neutropénies de grade ≥3 est de 23 jours (fourchette entre 8 et 104) après la première dose de traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Une neutropénie fébrile (température corporelle > 38 °C et une numération des neutrophiles ≤1000 cellules/mm³) doit être traitée en milieu hospitalier par des antibiotiques à large spectre administrés par voie intraveineuse.
• -Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile. Il convient de rester prudent chez les patients recevant ONIVYDE en association avec une radiothérapie.
• +Des antécédents de radiothérapie abdominale augmentent le risque de neutropénie sévère et de neutropénie fébrile. Il convient de rester prudent chez les patients recevant ONIVYDE liposomal pégylé en association avec une radiothérapie.
• -En comparaison avec les patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE + 5-FU/LV.
• +En comparaison avec les patients caucasiens, les patients asiatiques ont un risque accru de neutropénie sévère et fébrile au cours d'un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
• -Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE.
• +Les patients souffrant d'un défaut de la glucuronidation de la bilirubine, comme ceux présentant un syndrome de Gilbert, peuvent présenter un risque plus élevé de myélosuppression lorsqu'ils reçoivent un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé.
• -Dans des rares cas, ONIVYDE peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (>24 heures après l'application d'ONIVYDE). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• +Dans des rares cas, ONIVYDE liposomal pégylé peut causer une diarrhée sévère mettant en jeu le pronostic vital. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré chez des patients présentant une occlusion intestinale ou une maladie inflammatoire chronique de l'intestin tant que celle-ci n'est pas résolue. Une diarrhée peut survenir précocement ou tardivement (> 24 heures après l'application d'ONIVYDE liposomal pégylé). Chez des patients présentant une diarrhée précoce, il convient d'envisager un traitement prophylactique ou curatif par l'atropine, sauf contre-indication. Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive.
• -L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ONIVYDE, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.
• +L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés après la prise de chimiothérapies cytotoxiques, dont ONIVYDE liposomal pégylé, peut entraîner des infections graves ou fatales. Il faut donc éviter la vaccination par des vaccins vivants. Des vaccins inactivés ou tués peuvent être administrés. La réponse à de tels vaccins peut toutefois être diminuée.
• -Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE. Seulement 2 sur 10 patients ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
• +Des réactions aiguës pendant la perfusion, se caractérisant principalement par un rash, de l'urticaire, un œdème périorbitaire ou un prurit, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Ces réactions (toutes de grade 1 ou 2) se sont produites en général précocement pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. Seulement 2 patients sur 10 ont présenté des effets indésirables après la cinquième dose d'ONIVYDE liposomal pégylé. Des réactions d'hypersensibilité, dont une réaction aiguë pendant la perfusion, peuvent survenir. ONIVYDE liposomal pégylé doit être interrompu en cas de réactions d'hypersensibilité sévères.
• -Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.
• +Les patients ayant un antécédent d'opération de Whipple ont un risque accru d'infections graves lors d'un traitement par ONIVYDE liposomal pégylé en association avec le 5-FU et la leucovorine (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller les signes d'infections chez ces patients.
• -Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE, et l'évaluation diagnostique doit être attendue.
• +Des cas à type de pneumopathie interstitielle diffuse d'issue fatale sont survenus chez des patients recevant de l'irinotécan non liposomal. Les facteurs de risque incluent entre autres une pathologie pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, de facteurs de stimulation de colonies ou un antécédent de radiothérapie. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé. L'apparition nouvelle ou progressive d'une dyspnée, d'une toux et d'une fièvre doivent entraîner l'interruption rapide du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé, et l'évaluation diagnostique doit être attendue.
• -Des patients présentant une bilirubine >2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) n'ont pas été étudiés.
• -Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle <18,5 kg/m2)
• -Il convient d'être prudent lorsqu'ONIVYDE est utilisé chez des patients ayant un IMC <18,5 kg/m2.
• +Des patients présentant une bilirubine > 2 fois supérieure à la limite supérieure normale (LSN) n'ont pas été étudiés.
• +Patients en insuffisance pondérale (indice de masse corporelle < 18,5 kg/m2)
• +Il convient d'être prudent lorsqu'ONIVYDE liposomal pégylé est utilisé chez des patients ayant un IMC < 18,5 kg/m2.
• -Chaque ml d'ONIVYDE contient 0,144 mmol (3,31 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé (pauvre en sel) contrôlé.
• +Chaque ml d'ONIVYDE liposomal pégylé contient 0,144 mmol (3,31 mg) de sodium. Cela doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé (pauvre en sel) contrôlé.
• -Les informations sur les interactions médicamenteuses avec ONIVYDE sont référencées d'après les publications scientifiques sur l'irinotécan non liposomal.
• -Interactions affectant l'utilisation d'ONIVYDE:
• +Les informations sur les interactions médicamenteuses avec ONIVYDE liposomal pégylé sont référencées d'après les publications scientifiques sur l'irinotécan non liposomal.
• +Interactions affectant l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé:
• -L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12% avec le millepertuis, de 57% à 79% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l'ASC de 42% avec le millepertuis, de 36% à 92% avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• +L'administration concomitante d'irinotécan non liposomal chez des patients recevant des inducteurs du CYP3A4 comme de la phénytoïne, du phénobarbital, du millepertuis ou de la carbamazépine a diminué leur ASC de l'irinotécan (diminution de l'ASC de 12 % avec le millepertuis, de 57 % à 79 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine) et SN-38 (diminution de l'ASC de 42 % avec le millepertuis, de 36 % à 92 % avec la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine).
• -Les patients recevant de l'irinotécan non liposomal et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1), ont augmenté leur exposition au SN-38 de 109%. Ainsi, l'association d'ONIVYDE avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (comme le (jus de) pamplemousse, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole) ou d'autres inhibiteurs de l'UGT1A1 (comme l'atazanavir, le gemfibrozil ou l'indinavir) peut augmenter l'exposition systémique à ONIVYDE.
• +Les patients recevant de l'irinotécan non liposomal et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4 et de l'UGT1A1), ont augmenté leur exposition au SN-38 de 109 %. Ainsi, l'association d'ONIVYDE liposomal pégylé avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (comme le (jus de) pamplemousse, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, le télaprévir ou le voriconazole) ou d'autres inhibiteurs de l'UGT1A1 (comme l'atazanavir, le gemfibrozil, l'indinavir ou le régorafénib) peut augmenter l'exposition systémique à ONIVYDE liposomal pégylé.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement par ONIVYDE liposomal pégylé et jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement.
• -Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE chez la femme enceinte. ONIVYDE peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir «Données précliniques»). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
• +Aucune donnée pertinente n'est disponible concernant l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé chez la femme enceinte. ONIVYDE liposomal pégylé peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. L'irinotécan, le principal composant, a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal (voir «Données précliniques»). Ainsi, au vu des résultats obtenus lors des études sur les animaux et du mécanisme d'action de l'irinotécan, ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que son administration soit clairement nécessaire. En cas d'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé pendant la grossesse, ou si la patiente venait à être enceinte pendant le traitement, elle doit être informée des dangers éventuels pour le fœtus.
• -On ne sait pas si ONIVYDE ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves d'ONIVYDE chez le nourrisson, ONIVYDE est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
• +On ne sait pas si ONIVYDE liposomal pégylé ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables graves d'ONIVYDE liposomal pégylé chez le nourrisson, ONIVYDE liposomal pégylé est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Les patientes ne doivent pas allaiter dans le mois suivant la dernière administration.
• -Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Il n'y a pas de données disponibles sur l'impact d'ONIVYDE liposomal pégylé sur la fertilité chez l'homme. Il a été montré que l'irinotécan non liposomal peut entraîner une atrophie des organes de reproduction mâles et femelles après plusieurs doses quotidiennes d'irinotécan chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20%) de l'association ONIVYDE + 5-FU/LV étaient: diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) du traitement par ONIVYDE étaient: diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.
• -Les taux d'effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif étaient de 11% pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et de 12% pour le groupe en monothérapie.
• -Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif étaient l'infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.
• +Les effets indésirables suivants, considérés comme étant possiblement ou probablement liés à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé, ont été rapportés chez 264 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique, parmi lesquels 147 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (100 mg/m2) et 117 ont reçu ONIVYDE liposomal pégylé (70 mg/m2) en association avec 5-FU/LV.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) de l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient: diarrhée, nausées, vomissements, appétit diminué, neutropénie, fatigue, asthénie, anémie, stomatite et fièvre. Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2 %) du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé étaient: diarrhée, vomissements, neutropénie fébrile, nausées, fièvre, septicémie, déshydratation, choc septique, pneumonie, insuffisance rénale aiguë et thrombopénie.
• +Les taux d'effets indésirables conduisant à l'arrêt définitif étaient de 11 % pour le groupe ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et de 12 % pour le groupe en monothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt définitif étaient l'infection et la diarrhée pour le groupe ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et les vomissements et la diarrhée pour le groupe en monothérapie.
• -Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de
• +Les effets indésirables pouvant survenir au cours du traitement par ONIVYDE liposomal pégylé sont résumés ci-dessous et classés par classe de système d'organes et fréquence. Pour chaque classe de
• -Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100) et rares (≥1/10'000, <1/1000).
• -Effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'ONIVYDE lors de l'étude clinique pivot:
• +Les classes de fréquence utilisées pour les effets indésirables sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100) et rares (≥1/10'000, < 1/1000).
• +Effets indésirables rapportés avec l'utilisation d'ONIVYDE liposomal pégylé lors de l'étude clinique pivot:
• -Très fréquents: neutropénie (23.1%), leucopénie (10.3%), anémie (37.6%), thrombopénie (10.3%).
• +Très fréquents: neutropénie (23.1 %), leucopénie (10.3 %), anémie (37.6 %), thrombopénie (10.3 %).
• -Très fréquents: hypokaliémie (12%), appétit diminué (44.4%).
• +Très fréquents: hypokaliémie (12 %), appétit diminué (44.4 %).
• -Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8%).
• -Fréquents: syndrome cholinergique, dysgeusie.
• +Très fréquents: sensation vertigineuse (12.8 %).
• +Fréquents: syndrome cholinergique, dysgueusie.
• -Très fréquents: diarrhée (59%), vomissements (52.1%), nausées (51.3%), douleur abdominale (23.1%), stomatite (13.7%).
• +Très fréquents: diarrhée (59 %), vomissements (52.1 %), nausées (51.3 %), douleur abdominale (23.1 %), stomatite (13.7 %).
• -Très fréquents: alopécie (13.7%).
• +Très fréquents: alopécie (13.7 %).
• -Très fréquents: fièvre (23.1%), œdème périphérique (11.1%), inflammation des muqueuses (10.3%), fatigue (40.2%), asthénie (20.5%).
• +Très fréquents: fièvre (23.1 %), œdème périphérique (11.1 %), inflammation des muqueuses (10.3 %), fatigue (40.2 %), asthénie (20.5 %).
• -Très fréquents: perte de poids (17.1%).
• +Très fréquents: perte de poids (17.1 %).
• -La myélosuppression (neutropénie/leucopénie, thrombopénie et anémie) était plus fréquente dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV que dans le groupe traité par 5-FU/LV. La neutropénie de grade 3 ou plus 27.4% vs 1.5% et une fièvre neutropénique 3.4% vs. 0.7%.
• -Une thrombopénie de grade 3 ou plus est survenue chez 2.6% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 0% des patients traités par 5-FU/LV.
• -Une anémie de grade 3 ou plus est survenue chez 10.3% des patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV et chez 6.7% des patients traités par 5-FU/LV.
• +La myélosuppression (neutropénie/leucopénie, thrombopénie et anémie) était plus fréquente dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV que dans le groupe traité par 5-FU/LV. La neutropénie de grade 3 ou plus 27.4 % vs 1.5 % et une fièvre neutropénique 3.4 % vs. 0.7 %.
• +Une thrombopénie de grade 3 ou plus est survenue chez 2.6 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 0 % des patients traités par 5-FU/LV.
• +Une anémie de grade 3 ou plus est survenue chez 10.3 % des patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV et chez 6.7 % des patients traités par 5-FU/LV.
• -Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/117 patients (12.8%) recevant ONIVYDE + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d'ONIVYDE.
• -Une diarrhée précoce est survenue chez 35 patients (29.9%) et des signes cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) sont apparus chez 4 patients (3.4%) recevant l'association ONIVYDE + 5-FU/LV.
• +Lors de l'étude clinique, des diarrhées de grade 3 ou 4 sont survenues chez 15/117 patients (12.8 %) recevant ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV. Pour les patients qui ont présenté des diarrhées tardives, le délai médian d'apparition de ces diarrhées était de 8 jours à compter de la première dose d'ONIVYDE liposomal pégylé.
• +Une diarrhée précoce est survenue chez 35 patients (29.9 %) et des signes cholinergiques (rhinite, hypersialorrhée, bouffées de chaleur, diaphorèse, bradycardie, myosis et hyperpéristaltisme, crampes abdominales) sont apparus chez 4 patients (3.4 %) recevant l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV.
• -Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 6 patients sur 117 (5.1%) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5 FU/LV, chez 10 patients sur 147 (6.8%) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 6 patients sur 134 (4.5%) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +Des atteintes de la fonction rénale et des insuffisances rénales aiguës ont été rapportées, généralement chez des patients ayant développé une hypovolémie du fait de nausées/vomissements et/ou de diarrhées sévères. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée chez 6 patients sur 117 (5.1 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5 FU/LV, chez 10 patients sur 147 (6.8 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie et chez 6 patients sur 134 (4.5 %) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• -Des réactions aiguës à la perfusion ont été signalée chez 8 patients sur 117 (6.8%) dans le groupe traité par ONIVYDE + 5-FU/LV, chez 3 patients sur 147 (2.0%) dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie et chez 8 patients sur 134 (6.0%) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +Des réactions aiguës à la perfusion ont été signalée chez 8 patients sur 117 (6.8 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV, chez 3 patients sur 147 (2.0 %) dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie et chez 8 patients sur 134 (6.0 %) dans le groupe traité par 5-FU/LV.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE. Un traitement symptomatique de soutien maximal doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
• +Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ONIVYDE liposomal pégylé. Un traitement symptomatique de soutien maximal doit être instauré afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.
• -Code ATC: L01XX19
• +Code ATC
• +L01XX19
• -La substance active d'ONIVYDE est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome). L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
• -Relation Pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +La substance active d'ONIVYDE liposomal pégylé est l'irinotécan (inhibiteur de la topo-isomérase I) encapsulé dans un lipide bicouche pégylé (liposome). L'irinotécan et son métabolite actif, le SN-38, se lient de façon réversible au complexe ADN topo-isomérase I et empêchent une religation des lésions simple brin ce qui conduit au dommage de l'ADN double brin et à la mort cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• -Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE+ 5-FU/LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées d'irinotécan total et du SN-38 chez les patients traité par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV étaient associés à des OS et PFS plus longs ainsi qu'une ORR (réponse objective) supérieure.
• -L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. La dose d'ONIVYDE de 70 mg/m2 est basée sur la base anhydre et libre d'irinotécan (correspondant à 80 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté) (voir «Forme galénique et quantité de principe actif par unité»).
• -Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
• +L'efficacité clinique a été étudié dans le cadre d'une étude clinique contrôlée, multinationale, randomisée et en ouvert. Les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique dont la progression de la maladie suite au traitement par gemcitabine avait été documentée ont été randomisés dans trois schémas thérapeutiques. La dose d'ONIVYDE liposomal pégylé de 70 mg/m2 est basée sur la base anhydre et libre d'irinotécan (correspondant à 80 mg/m2 de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté) (voir «Forme galénique et quantité de principe actif par unité»).
• +Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV ont reçu 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé pendant 90 minutes, suivis de 400 mg/m2 de LV pendant 30 minutes, suivis de 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46 heures, administrés toutes les 2 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 ont reçu une dose initiale d'ONIVYDE liposomal pégylé plus faible. Les patients randomisés dans le groupe traité par l'association 5-FU/LV ont reçu 200 mg/m2 de leucovorine pendant 30 minutes, suivis de 2000 mg/m2 de 5-FU pendant 24 heures, administrés les 1er, 8e, 15e et 22e jours d'un cycle de 6 semaines. Les patients randomisés dans le groupe traité par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie ont reçu 100 mg/m2 pendant 90 minutes toutes les 3 semaines.
• -Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).
• -Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57% étaient des hommes, 61% étaient des patients de type caucasien et 33% de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55% des patients. 68% des patients présentaient des métastases hépatiques et 31% des métastases pulmonaires.
• +Au total, 417 patients ont été randomisés dans les groupes ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV (N = 117), ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie (N = 151) et 5-FU/LV (N = 149).
• +Dans la population en intention de traiter (toute la population randomisée), l'âge médian était de 63 ans (entre 31 et 87 ans), 57 % étaient des hommes, 61 % étaient des patients de type caucasien et 33 % de type asiatique. Le taux moyen de référence de l'albumine était de 3,6 g/dl, et l'indice de performance de Karnofsky était de 90 à 100 chez 55 % des patients. 68 % des patients présentaient des métastases hépatiques et 31 % des métastases pulmonaires.
• -L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l'association ONIVYDE+5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie par ONIVYDE, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• +L'étude clinique en trois bras a montré que seuls les patients traités par l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU / LV ont obtenu un avantage significatif pour l'OS par rapport au traitement 5-FU / LV. Chez les patients traités en monothérapie par ONIVYDE liposomal pégylé, aucun avantage sur la survie globale n'a été observé.
• -Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE+5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 2:
• +Les résultats d'efficacité du traitement ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV comparé avec le traitement 5-FU/LV sont présentés dans le Tableau 2:
• - ONIVYDE + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• + ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV (N= 117) 5-FU/ LV (N= 119)
• -(IC à 95%) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)
• -Risque relatif (IC à 95%) 3 0,67 (0,49-0,92)
• +(IC à 95 %) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)
• +Risque relatif (IC à 95 %) 3 0,67 (0,49-0,92)
• -(IC à 95%) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8)
• -Risque relatif (IC à 95%)3 0,56 (0,41-0,75)
• +(IC à 95 %) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8)
• +Risque relatif (IC à 95 %)3 0,56 (0,41-0,75)
• -CI à 95%5 2,9; 12,5 0,0; 2,5
• +CI à 95 %5 2,9; 12,5 0,0; 2,5
• -La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE +5-FU/LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
• -Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d'ONIVYDE n'ont pas été démontrés.
• +La phase III de l'étude clinique avec ONIVYDE liposomal pégylé a montré qu'un avantage significatif de la survie globale (OS) pour les patients traités avec l'association ONIVYDE liposomal pégylé +5-FU/LV a été obtenu. La médiane de survie globale a été de 6,1 mois dans le groupe de patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé + 5-FU/LV en comparaison avec 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,012). La médiane de survie globale a été de 4,9 mois pour les patients traités par ONIVYDE liposomal pégylé en monothérapie par rapport à 4,2 mois dans le groupe de patients traités par 5-FU/LV (p = 0,94).
• +Chez le nombre limité de patients ayant une exposition antérieure à l'irinotécan non liposomal, les avantages d'ONIVYDE liposomal pégylé n'ont pas été démontrés.
• -Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est <0,44% de l'irinotécan dans ONIVYDE. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30% à 68%, celui du SN-38 est >95%.
• +Le volume de distribution de 70 mg/m2 d'ONIVYDE liposomal pégylé est de 2,6 l. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est < 0,44 % de l'irinotécan dans ONIVYDE liposomal pégylé. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'irinotécan non liposomal est 30 % à 68 %, celui du SN-38 est >95 %.
• -Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11% et 20%, il est inférieur à 1% pour le SN-38 et de 3% pour le SN-38 glucuronide.
• -Insuffisance rénale
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr <30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37% vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de <1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale >2 mg/dl.
• +Le taux d'excrétion dans les urines de l'irinotécan non liposomal est compris entre 11 % et 20 %, il est inférieur à 1 % pour le SN-38 et de 3 % pour le SN-38 glucuronide.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant des concentrations de bilirubine totale de 1 à 2 mg/dl avaient des concentrations augmentées de 37 % vs 1.3% à l'état d'équilibre pour le SN-38 avec une concentration de bilirubine totale de < 1 mg/dl; des concentrations d'ALT/AST augmentées n'ont eu aucun effet sur les concentrations du SN-38 total. Aucune donnée n'est disponible au sujet des patients présentant une concentration de bilirubine totale > 2 mg/dl.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Lors d'une analyse pharmacocinétique réalisée sur cette population, une insuffisance rénale légère à modérée n'a eu aucun effet sur l'exposition au SN-38 total après ajustement en fonction de la surface corporelle. Des patents avec une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) n'ont pas été étudiés.
• +
• -L'analyse pharmacocinétique sur cette population suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d'irinotécan total à l'état d'équilibre plus faible de 56% et une concentration moyenne de SN-38 total à l'état d'équilibre plus élevée de 8% que les patients caucasiens.
• +L'analyse pharmacocinétique sur cette population suggère que les patients asiatiques présentent une concentration moyenne d'irinotécan total à l'état d'équilibre plus faible de 56 % et une concentration moyenne de SN-38 total à l'état d'équilibre plus élevée de 8 % que les patients caucasiens.
• -Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 155 mg/m2.
• -Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg ou 360 mg/m2. Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
• +Dans des études de toxicité en administration unique et répétée chez la souris, le rat et le chien, les organes ciblés de toxicité étaient le tractus digestif et le système hématologique. La sévérité de ces effets dépendait de la dose et les effets étaient réversibles. La NOAEL (dose sans effet indésirable observé) chez le rat et le chien suite à l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé par perfusion intraveineuse de 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 18 semaines était d'au moins 155 mg/m2.
• +Dans les études pharmacologiques de sécurité réalisées chez le chien, ONIVYDE liposomal pégylé n'a eu aucun effet sur les paramètres cardiovasculaires, hémodynamiques, électrocardiographiques ou respiratoires à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg ou 360 mg/m2. Aucun signe indiquant une toxicité relative au SNC n'a été observé dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat.
• -Aucune étude de génotoxicité n'a été conduite avec ONIVYDE. L'irinotécan non liposomal et le SN-38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. Les tests d'Ames n'ont pas indiqués de potentiel mutagène.
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ONIVYDE. Concernant l'irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m², aucune tumeur liée au traitement n'a été signalée 91 semaines après la fin du traitement. Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l'incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial. En raison de son mécanisme d'action, l'irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.
• +Aucune étude de génotoxicité n'a été conduite avec ONIVYDE liposomal pégylé. L'irinotécan non liposomal et le SN-38 présentaient une génotoxicité in vitro lors du test d'aberration chromosomique réalisé sur des cellules de CHO ainsi que lors du test de micronoyaux in vivo sur la souris. Les tests d'Ames n'ont pas indiqués de potentiel mutagène.
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec ONIVYDE liposomal pégylé. Concernant l'irinotécan non liposomal, chez les rats recevant une fois par semaine pendant 13 semaines une dose maximale de 150 mg/m², aucune tumeur liée au traitement n'a été signalée 91 semaines après la fin du traitement. Dans ces conditions, il se détachait une tendance linéaire significative en rapport avec la dose concernant l'incidence combinée de polypes du stroma endométrial des cornes utérines et de sarcomes du stroma endométrial. En raison de son mécanisme d'action, l'irinotécan est considéré comme potentiellement carcinogène.
• -Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE en matière de reproduction et de développement.
• +Aucune étude de toxicité n'a été conduite avec ONIVYDE liposomal pégylé en matière de reproduction et de développement.
• -ONIVYDE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous « Remarques concernant la manipulation ».
• +ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -ONIVYDE est un médicament cytotoxique et il doit être manipulé avec précaution. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l'administration d'ONIVYDE. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution avec les muqueuses, rincer soigneusement à l'eau. Compte tenu de la nature cytotoxique de ce médicament, les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE.
• +ONIVYDE liposomal pégylé est un médicament cytotoxique et il doit être manipulé avec précaution. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection lors de la manipulation et de l'administration d'ONIVYDE liposomal pégylé. En cas de contact de la solution avec la peau, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution avec les muqueuses, rincer soigneusement à l'eau. Compte tenu de la nature cytotoxique de ce médicament, les femmes enceintes ne doivent pas manipuler ONIVYDE liposomal pégylé.
• -ONIVYDE est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 4.3 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5% ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9% pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
• -ONIVYDE doit être administré avant la LV, suivi du 5-FU. ONIVYDE ne doit pas être administré en bolus intraveineux ni en solution non diluée.
• -La solution pour perfusion doit être préparée en conditions aseptiques. ONIVYDE est réservé à un usage unique.
• +ONIVYDE liposomal pégylé est fourni sous forme de dispersion liposomale stérile concentrée à 4.3 mg/ml qui doit être diluée avant son administration. Diluer avec une solution de glucose pour injection à 5 % ou une solution de chlorure de sodium pour injection à 0,9 % pour préparer une solution d'un volume final de 500 ml contenant la dose appropriée d'ONIVYDE liposomal pégylé dilué. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement. La solution diluée est incolore à légèrement blanche à légèrement opalescente, et exempte de particules visibles.
• +ONIVYDE liposomal pégylé doit être administré avant la LV, suivi du 5-FU. ONIVYDE liposomal pégylé ne doit pas être administré en bolus intraveineux ni en solution non diluée.
• +La solution pour perfusion doit être préparée en conditions aseptiques. ONIVYDE liposomal pégylé est réservé à un usage unique.
• -ONIVYDE 43 mg/10 ml: 1 flacon [A].
• +ONIVYDE liposomal pégylé 43 mg/10 ml: 1 flacon [A].
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève.
• +Servier (Suisse) S.A. 1202 Genève.
• -Février 2019.
• +Février 2021