• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés à 10 mg d'ézétimibe.
• +
• +Ezétimibe Spirig HC en association avec du fénofibrate diminue, à côté d'un régime, les valeurs élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Ezétimibe Spirig HC diminue les valeurs trop élevées de sitostérol et de campestérol chez les patients atteints de sitostérolémie homozygote.
• -La posologie recommandée d'Ezétimibe Spirig HC est de 10 mg d'ézétimibe une fois par jour, utilisé soit seul soit en association avec une statine. Ezétimibe Spirig HC peut être pris à tout moment, indépendamment des repas. Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezétimibe Spirig HC et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question. L'association d'ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n'est pas permise.
• +La posologie recommandée d'Ezétimibe Spirig HC est de 10 mg d'ézétimibe une fois par jour, utilisé soit seul soit en association avec une statine ou du fénofibrate. Ezétimibe Spirig HC peut être pris à tout moment, indépendamment des repas. Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezétimibe Spirig HC et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question. L'association d'ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n'est pas permise.
• -Lors de l'utilisation simultanée d'Ezétimibe Spirig HC et d'une statine, il convient de prendre en compte l'information professionnelle du médicament en question.
• +Lors de l'utilisation simultanée d'Ezétimibe Spirig HC et d'une statine ou de fénofibrate, il convient de prendre en compte l'information professionnelle du médicament en question.
• -Si l'ézétimibe doit être utilisé en même temps qu'une statine, veuillez vous référer à l'information professionnelle du médicament en question.
• +Si l'ézétimibe doit être utilisé en même temps qu'une statine ou du fénofibrate, veuillez vous référer à l'information professionnelle du médicament en question.
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650,) soit un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3× la LSN) a été de 0,7% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ezétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650,) soit un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3 x la LSN) a été de 0,7% sous l'association ezétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• -Des rapports de post-marketing sur ézétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à ézétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à ézétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels ézétimibe a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezétimibe Spirig HC, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezétimibe Spirig HC et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10× LSN.
• -Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +Des rapports de post-marketing sur ezétimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à ezétimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à ezétimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels ezétimibe a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezétimibe Spirig HC, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezétimibe Spirig HC et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10x LSN.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ezétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ezétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• -L'administration simultanée avec d'autres fibrates, à l'exception du fénofibrate, n'a pas été examinée. C'est pourquoi l'administration d'Ezétimibe Spirig HC avec des fibrates n'est pas recommandée (voir sous «Interactions»).
• +L'administration simultanée avec d'autres fibrates, à l'exception du fénofibrate, n'a pas été examinée. C'est pourquoi l'administration d'Ezétimibe Spirig HC avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée (voir sous «Interactions»).
• -Lorsque l'on suspecte une cholélithiase chez un patient qui prend Ezétimibe Spirig HC et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués, et un autre traitement hypolipémiant doit être envisagé (voir sous «Effets indésirables» et la notice d'emballage du fénofibrate).
• +Lorsque l'on suspecte une cholélithiase chez un patient qui prend ezétimibe et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués, et un autre traitement hypolipémiant doit être envisagé (voir sous «Effets indésirables» et la notice d'emballage du fénofibrate).
• -L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates à l'exception du fénofibrate n'a pas été examinée. L'association d'ézétimibe et des fibrates n'est pas recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée d'ézétimibe en association avec du fénofibrate a été examinée dans le cadre d'une étude clinique (voir sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pas été examinée. L'association d'ézétimibe et d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée.
• -Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.
• -L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine, c'est pourquoi l'INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris ezétimibe en plus d'un traitement à la warfarine, c'est pourquoi l'INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• -L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/foetal chez des rates gravides n'a pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»).
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/foetal chez des rates gravides n'a pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.
• -Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396) ou en association avec une statine (N=11'308) ont montré: Ezétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% par rapport à 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• +Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré: Ezétimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% par rapport à 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• -Troubles du système immunitaire
• -Des allergies (1,7% sous ézétimibe par rapport à 0,8% sous placebo) ont été observées lors des études cliniques.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Occasionnels: perte de l'appétit.
• -Troubles vasculaires
• -Occasionnels: bouffées vasomotrices, hypertension.
• +Investigations
• +Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• +Troubles du système immunitaire
• +Des allergies (1,7% sous ézétimibe par rapport à 0,8% sous placebo) ont été observées lors des études cliniques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: perte de l'appétit.
• +Troubles vasculaires
• +Occasionnels: bouffées vasomotrices, hypertension.
• -Investigations
• -Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
• -Investigations
• -Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
• -Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d'augmentations cliniquement significatives (>3× LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d'augmentations cliniquement significatives (>3x LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles psychiatriques
• -Dépression.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Dyspnée.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Asthénie.
• -
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Asthénie.
• +Troubles psychiatriques
• +Dépression.
• +Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• +Dyspnée.
• -Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours et de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens.
• +Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et 40 mg/jour jusqu'à 26 semaines chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens.
• -Ezétimibe Spirig HC appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l'homme qu'Ezétimibe Spirig HC inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. Ezétimibe Spirig HC est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
• +Ezétimibe Spirig HC appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l'homme qu'Ezétimibe Spirig HC inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezétimibe Spirig HC est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
• -Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale d'environ 54% en comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie.
• +Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale d'environ 54% en comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie. L'ézétimibe en association avec le fénofibrate améliore les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apo-lipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol HDL et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
• - Groupe de traitement N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• + Groupe de traitement N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• -Données groupées (Ét. 1 & 2) Placebo 431 0 +1 -2 +1 0 -2
• +Données groupées (Ét. 1 & 2) Placebo 431 0 +1 -2 +1 0 -2
• -Un total de 1187 patients atteints d'hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de douze semaines. L'ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la lovastatine à différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l'association de l'ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir Tableau 2).
• +Un total de 1187 patients atteints d'hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de douze semaines. L'ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine à différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l'association de l'ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir Tableau 2).
• - Étude atorvastatine Étude pravastatine Étude lovastatine
• -Placebo +4 -1 0
• -Ézétimibe -20 -20 -19
• -Statine 10 mg -37 -21 -20
• -Ézétimibe + statine 10 mg -53 -34 -34
• -Statine 20 mg -42 -23 -26
• -Ézétimibe + statine 20 mg -54 -40 -41
• -Statine 40 mg -45 -31 -30
• -Ézétimibe + statine 40 mg -56 -42 -46
• -Statine 80 mg -54 - -
• -Ézétimibe + statine 80 mg -61 - -
• -Données groupées: tous les dosages de statines -44 -25 -25
• -Données groupées: tous les dosages d'ézétimibe + statines -56 -39 -40
• + Étude atorvastatine Étude simvastatine Étude pravastatine Étude lovastatine
• +Placebo +4 -1 -1 0
• +Ézétimibe -20 -19 -20 -19
• +Statine 10 mg -37 -27 -21 -20
• +Ézétimibe + statine 10 mg -53 -46 -34 -34
• +Statine 20 mg -42 -36 -23 -26
• +Ézétimibe + statine 20 mg -54 -46 -40 -41
• +Statine 40 mg -45 -38 -31 -30
• +Ézétimibe + statine 40 mg -56 -56 -42 -46
• +Statine 80 mg -54 -45 - -
• +Ézétimibe + statine 80 mg -61 -58 - -
• +Données groupées: tous les dosages de statines -44 -36 -25 -25
• +Données groupées: tous les dosages d'ézétimibe + statines -56 -51 -39 -40
• - Cholestérol total Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• + Cholestérol total Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• +Ézétimibe + simvastatine -37 -41 -47 -29 +9
• +Simvastatine seule -26 -30 -34 -20 +7
• +
• -Traitement par statine en cours + placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• -Traitement par statine en cours + ézétimibe 379 -17 -25 (-36 mg/dlc) -19 -23 -14 +3
• +Traitement par statine en cours + placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• +Traitement par statine en cours + ézétimibe 379 -17 -25 (-36 mg/dlc) -19 -23 -14 +3
• -a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine, 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine)
• +a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine , 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine)
• +Dans le cadre d'une étude au design similaire, 100 patients atteints d'hypercholestérolémie qui n'avaient pas atteint la valeur cible en termes de taux de cholestérol LDL sous simvastatine 20 mg ont été examinés. L'adjonction d'ézétimibe 10 mg a apporté des avantages similaires par rapport à la titration de la dose de simvastatine seule, tels qu'ils sont décrits plus haut pour l'atorvastatine. C'est ainsi que des différences significatives ont été obtenues quant à l'obtention de la valeur cible de cholestérol LDL (27% pour l'ézétimibe + simvastatine contre 3% pour la monothérapie avec simvastatine) et à la diminution du taux de cholestérol LDL (24% pour l'ézétimibe + simvastatine par rapport à 11% pour la monothérapie à la simvastatine).
• +L'ézétimibe en association avec un fénofibrate
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 625 patients atteints d'hyperlipidémie mixte ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du placebo, soit de l'ézétimibe seul, soit 160 mg de fénofibrate seul soit de l'ézétimibe en association avec 160 mg de fénofibrate.
• +L'ézétimibe en association avec le fénofibrate a diminué de manière significative les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL par rapport au fénofibrate seul. La diminution en pour cent des taux de triglycérides et l'augmentation du taux de cholestérol HDL sous le traitement à l'ézétimibe en association avec le fénofibrate était comparable à celle observée sous le traitement au fénofibrate seul (voir le Tableau 5).
• +Tableau 5:
• +Modification moyenne sous l'ézétimibe en association avec le fénofibrate chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte (modification moyennea en pour cent par rapport à la valeur initialeb après 12 semaines)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Triglycéridesa Cholestérol HDL Cholestérol non HDL
• +Placebo 63 0 0 -1 -9 +3 0
• +Ézétimibe 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15
• +Fénofibrate 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16
• +Ezétimibe + fénofibrate 160 mg 183 -22 -20 -26 -44 +19 -30
• +
• +a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale des triglycérides
• +b Valeur initiale - sans traitement hypolipémiant
• +Les améliorations au niveau des valeurs lipidiques après une année de traitement étaient en accord avec les valeurs après 12 semaines.
• +Hypercholesterolémie familiale homozygote
• +Une étude en double aveugle, randomisée, d'une durée de 12 semaines, a été réalisée pour documenter l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqués cliniquement et/ou génétiquement comme ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, déjà sous traitement à l'atorvastatine ou à la simvastatine 40 mg avec ou sans aphérèse d'accompagnement, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés en trois groupes de traitement: l'atorvastatine ou la simvastatine (80 mg), l'ézétimibe 10 mg avec l'atorvastatine ou la simvastatine (40 mg), l'ézétimibe 10 mg avec l'atorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. L'ézétimibe en association avec l'atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a diminué significativement les taux de cholestérol LDL par comparaison avec une augmentation de la posologie de la monothérapie à la simvastatine ou à l'atorvastatine de 40 mg à 80 mg.
• +Tableau 6:
• +Changement moyen sous l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
• +(changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol LDL
• +Atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg) 17 -7
• +Ézétimibe + atorvastatine (40, 80 mg) ou simvastatine (40, 80 mg) 33 -21
• +Analyse des sous-groupes: Ézétimibe + atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg) 17 -27
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• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Une étude multicentrique, randomisée, d'une durée de huit semaines, réalisée en double aveugle, a été menée afin d'étudier l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l'ézétimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). L'ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude chez les patients sous l'ézétimibe.
• +Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l'ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n = 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n = 21).
• +
• -L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux chez l'adulte. Il n'existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l'ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
• +L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux chez l'adulte. Il n'existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l'ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• -L'innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d'associations d'ézétimibe avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la lovastatine sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines. Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine, la pravastatine ou la lovastatine n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• -L'administration simultanée d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'AUC0-24 h pour l'ézétimibe total) et à la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'AUC0-24 h.
• +L'innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines ainsi que d'ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d'associations d'ézétimibe avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fénofibrate n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +L'administration simultanée d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'AUC0-24 h pour l'ézétimibe total) et à la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'AUC0-24 h.
• +L'administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s'est pas avérée tératogène. L'exposition totale d'ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l'AUC0-24 h. L'exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain mesurée sur la base de l' AUC0-24 h.
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