• -Principe actif: Inotuzumabum Ozogamicinum (inotuzumab: anticorps monoclonal humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• -Excipients: Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Trometamolum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• -Flacons perforables contenant 1 mg (équivalent protéine) d'inotuzumab ozogamicine.
• -Poudre blanche à blanc cassé.
• -Après reconstitution, la solution contient 0.25 mg/ml d'inotuzumab ozogamicine (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -
• +Principes actifs
• +Inotuzumabum Ozogamicinum (inotuzumab: anticorps monoclonal humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients
• +Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.
• +Teneur en sodium: 0.94 mg par flacon.
• +
• +
• -Posologie recommandée
• -Besponsa doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée d'une heure. Besponsa ne doit pas être administré par injection rapide ou bolus intraveineux.
• +Posologie usuelle
• -Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement, la période recommandée de traitement par Besponsa est de 2 cycles. Un troisième cycle devrait être envisagé chez les patients qui, après deux cycles, n'ont pas obtenu de rémission complète (RC) ou de rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) et négativité minimale de la maladie résiduelle (MRD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, 6 cycles maximum peuvent être administrés.
• -Le traitement devrait être interrompu chez tous les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.
• - Jour 1 Jour 8a Jour 15a
• + Jour 1 Jour 8a Jour 15a
• -b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m²).
• +b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m2).
• -d Une RC est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100× 109/l et ANC ≥1× 109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
• -e Une RCi est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération incomplète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100× 109/l et/ou ANC <1× 109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +d Une RC est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100x109/l et ANC ≥1x109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +eUne RCi est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération incomplète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100x109/l et/ou ANC <1x109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
• -Ajustements posologiques
• -Une modification de la dose de Besponsa peut être nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle (voir «Mises en garde et précautions»). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par Besponsa (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas de réduction de la dose en raison d'une toxicité liée à Besponsa, la dose ne doit pas être réaugmentée par la suite.
• -Le tableau 2 et le tableau 3 résument les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité hématologique et non hématologique. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Besponsa au cours d'un cycle (c'est-à-dire au jour 8 et/ou au jour 15) en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie, mais il est recommandé d'interrompre le traitement en cours de cycle en cas de toxicités non hématologiques.
• +Durée du traitement
• +Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement, la période recommandée de traitement par Besponsa est de 2 cycles. Un troisième cycle doit être envisagé chez les patients qui, après deux cycles, n'ont pas obtenu de rémission complète (RC) ni de rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) et négativité minimale de la maladie résiduelle (MRD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, 6 cycles maximum peuvent être administrés.
• +Le traitement doit être interrompu chez tous les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Des modifications de la dose de Besponsa peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles (voir «Mises en garde et précautions»). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par Besponsa (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas de réduction de la dose en raison d'une toxicité liée à Besponsa, la dose ne doit pas être réaugmentée par la suite.
• +Le tableau 2 et le tableau 3 résument les modifications posologiques recommandées en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Besponsa au cours d'un cycle (c'est-à-dire au jour 8 et/ou au jour 15) en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie, mais il est recommandé d'interrompre le traitement en cours de cycle en cas de toxicités non hématologiques.
• -Toxicité hématologique Modification(s) posologique(s)
• -Si, avant l'initiation du traitement par Besponsa:
• -l'ANC était ≥1× 109/l. Si l'ANC diminue, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de l'ANC à ≥1× 109/l.
• -la numération plaquettaire était ≥50× 109/la. Si la numération plaquettaire diminue, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la numération plaquettaire à ≥50× 109/la.
• -l'ANC était <1× 109/l et/ou la numération plaquettaire <50× 109/la. Si l'ANC et/ou la numération plaquettaire diminuent, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'au moins un des critères suivants soit rempli: ·Retour de l'ANC et de la numération plaquettaire au moins aux valeurs initiales du cycle précédent, ou ·Retour de l'ANC à ≥1× 109/l et de la numération plaquettaire à ≥50× 109/la, ou ·stabilisation ou amélioration de la maladie (sur la base d'un myélogramme récent) et baisse de l'ANC et de la numération plaquettaire imputable à la maladie sous-jacente (toxicité considérée comme non liée à Besponsa).
• +Valeurs hématologiques avant l'initiation du traitement par Besponsa Modification(s) posologique(s)
• +ANC ≥1x109/l En cas de diminution de l'ANC, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'au retour d'un ANC ≥1x109/l.
• +Numération des thrombocytes ≥50x109/la En cas de diminution de la numération des thrombocytes, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'au retour d'une numération des thrombocytes ≥50x109/la.
• +ANC <1x109/l et/ou numération des thrombocytes <50x109/la En cas de diminution de l'ANC et/ou de la numération des thrombocytes, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'au moins un des critères suivants soit rempli: ·retour de l'ANC et de la numération des thrombocytes au moins aux valeurs initiales du cycle précédent, ou ·retour d'un ANC ≥1x109/l et d'une numération des thrombocytes ≥50x109/la, ou ·stabilisation ou amélioration de la maladie (sur la base d'un myélogramme récent) et baisse de l'ANC et de la numération des thrombocytes imputable à la maladie sous-jacente (toxicité considérée comme non liée à Besponsa).
• -ANC: numération absolue des neutrophiles
• -a La numération plaquettaire qui est prise en compte pour déterminer le dosage doit être indépendante de toute transfusion sanguine.
• -Tableau 3: Modification − toxicités non hématologiques
• +ANC: numération absolue des neutrophiles.
• +a La numération des thrombocytes qui est prise en compte pour déterminer la posologie doit être indépendante de toute transfusion sanguine.
• +Tableau 3: Modification posologique − toxicités non hématologiques
• -Bilirubine totale >1.5× LSN et ASAT/ALAT >2.5× LSN Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5× LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5× LSN avant chaque dose, sauf si l'élévation est due à une maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être arrêté définitivement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5× LSN et si les ASAT/ALAT ne reviennent pas à un taux ≤2.5× LSN (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Réaction liée à la perfusion La perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. Selon la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration d'un traitement par stéroïdes et antihistaminiques devra être envisagée. En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bilirubine totale >1.5x LSN et ASAT/ALAT >2.5x LSN Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5x LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN avant chaque dose, sauf si l'élévation est due à une maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être arrêté définitivement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5x LSN et si les ASAT/ALAT ne reviennent pas à un taux ≤2.5x LSN (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réaction liée à la perfusion La perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. Selon le grade de sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration d'un traitement par stéroïdes et antihistaminiques devra être envisagée. En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• -ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale; MOV/SOS: maladie veino-occlusive/syndrome d'obstruction sinusoïdale.
• +ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale; MOV/SOS: maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale.
• -≥14 jours Dès qu'un rétablissement approprié est observé, le traitement peut être repris en diminuant la dose totale à administrer de 25% pour le cycle suivant. Si une nouvelle modification posologique est nécessaire, le nombre de doses doit alors être réduit à 2 par cycle pour les cycles suivants. Si ni la diminution de 25% de la dose totale ni la diminution à 2 doses par cycle ne sont tolérées, il faut arrêter définitivement le traitement.
• +≥14 jours Dès qu'une récupération appropriée est observée, le traitement peut être repris en diminuant la dose totale à administrer de 25% pour le cycle suivant. Si une nouvelle modification posologique est nécessaire, le nombre de doses doit alors être réduit à 2 par cycle pour les cycles suivants. Si ni la diminution de 25% de la dose totale ni la diminution à 2 doses par cycle ne sont tolérées, il faut arrêter définitivement le traitement.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤1.5× LSN (limite supérieure de la normale) et un taux d'ASAT/ALAT (aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase) ≤2.5× LSN (voir «Pharmacocinétique»). Les informations de sécurité chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1.5× LSN et un taux d'ASAT/ALAT >2.5× LSN avant le traitement sont limitées. Le traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5× LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5× LSN avant chaque dose, sauf si ces taux sont dus à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être définitivement arrêté si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5× LSN ou les ASAT/ALAT à un taux ≤2.5× LSN (voir tableau 3 et «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤1.5x LSN (limite supérieure de la normale) et un taux d'ASAT/ALAT (aspartate aminotransférase / alanine aminotransférase) ≤2.5x LSN (voir «Pharmacocinétique»). Les informations de sécurité chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1.5x LSN et un taux d'ASAT/ALAT >2.5x LSN avant le traitement sont insuffisantes. Le traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5x LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN avant chaque dose, sauf si ces taux sont dus à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être définitivement arrêté si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5x LSN ou les ASAT/ALAT à un taux ≤2.5x LSN (voir tableau 3 et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Patients âgés (≥65 ans)
• +Patients âgés
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• -La sécurité et l'efficacité de Besponsa dans la population pédiatrique n'ont pas été étudiées.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Besponsa pour les patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Besponsa est destiné à une administration intraveineuse. La perfusion doit être administrée sur une durée de 1 h. Besponsa ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse sous pression ou en bolus intraveineux.
• -Hépatotoxicité, dont maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• -Dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) portant sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, des cas d'hépatotoxicité, incluant des cas de MVO/SOS hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés, ainsi qu'une augmentation des valeurs hépatiques (voir «Effets indésirables»).
• +Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) portant sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, des cas d'hépatotoxicité, y compris des cas de MVO/SOS hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés, ainsi qu'une augmentation des valeurs hépatiques (voir «Effets indésirables»).
• -Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GSCH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GSCH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de MVO/SOS ont été rapportés jusqu'à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou par la suite sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. L'intervalle moyen entre la GCSH et la survenue d'une MVO/d'un SOS était de 15 jours (3-57 jours).
• -Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO/un SOS.
• -Les patients ayant souffert auparavant d'une MVO/un SOS ou souffrant d'affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active) peuvent présenter un risque accru d'aggravation de la maladie du foie après le traitement, y compris de développement d'une MVO/SOS.
• -Un risque accru de MVO/SOS peut exister après une GCSH antérieure. Parmi les 5 patients qui ont souffert d'une MVO/un SOS pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine sans GCSH dans l'intervalle, 2 avaient subi une GSCH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Parmi les patients ayant subi une GCSH consécutive, une MVO/un SOS a été rapporté(e) après cette GCSH chez 5 des 11 patients (46%) qui ont reçu une GCSH à la fois avant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine, et chez 13 des 68 patients (19%) qui ont reçu une GCSH uniquement après le traitement par inotuzumab ozogamicine.
• -Chez les patients ayant subi une GCSH consécutive, l'application de traitements de préparation à la greffe contenant deux alkylants, et un dernier taux de bilirubine total ≥LSN avant la GCSH qui suivait, étaient liés de manière significative à un risque accru de MVO/SOS après la GCSH. Parmi les autres facteurs également associés à un risque accru de MVO/SOS après une GCSH figurent l'âge avancé, les affections hépatiques et/ou une hépatite dans les antécédents du traitement, les lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) et un nombre plus élevé de cycles de traitement.
• +Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GCSH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de MVO/SOS ont été rapportés jusqu'à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou par la suite sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. L'intervalle moyen entre la GCSH et la survenue d'une MVO / d'un SOS était de 15 jours (3-57 jours).
• +Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO / un SOS.
• +Les patients ayant souffert auparavant d'une MVO / d'un SOS ou souffrant d'affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active) peuvent présenter un risque accru d'aggravation de la maladie du foie après le traitement, y compris de développement d'une MVO / d'un SOS.
• +Un risque accru de MVO/SOS peut exister après une GCSH antérieure. Parmi les 5 patients qui ont souffert d'une MVO / d'un SOS pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine sans GCSH dans l'intervalle, 2 avaient subi une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Parmi les patients ayant subi une GCSH consécutive, une MVO / un SOS a été rapporté(e) après cette GCSH chez 5 des 11 patients (46%) qui ont reçu une GCSH à la fois avant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine, et chez 13 des 68 patients (19%) qui ont reçu une GCSH uniquement après le traitement par inotuzumab ozogamicine.
• +Chez les patients ayant subi une GCSH consécutive, l'application de traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants et un dernier taux de bilirubine total ≥LSN avant la GCSH qui suivait étaient liés de manière significative à un risque accru de MVO/SOS après la GCSH. Parmi les autres facteurs également associés à un risque accru de MVO/SOS après une GCSH figurent l'âge avancé, les affections hépatiques et/ou une hépatite dans les antécédents du traitement, les lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) et un nombre plus élevé de cycles de traitement.
• -Les paramètres hépatiques des patients subissant une GCSH après le traitement doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois suivant la GCSH, puis moins souvent par la suite, selon la pratique médicale habituelle. Une augmentation des paramètres hépatiques peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rapport bénéfice/risque devrait être soigneusement évalué avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine chez les patients ayant présenté auparavant une MVO/un SOS ou présentant des affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active). Si des patients de ce type sont traités par inotuzumab ozogamicine, les signes et symptômes d'une MVO/un SOS devront être surveillés attentivement et le traitement devra être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO/un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles en raison du risque de MVO; un 3e cycle devrait être envisagé chez les patients qui, après 2 cycles, n'ont pas obtenu de RC ou RCi et la négativité de la MRD (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
• -Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'apparition de MVO/SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La survenue d'une MVO/un SOS sévère doit donner lieu à une prise en charge médicale adaptée selon la pratique usuelle.
• +Les paramètres hépatiques des patients subissant une GCSH après le traitement doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois suivant la GCSH, puis moins souvent par la suite, selon la pratique médicale habituelle. Une augmentation des paramètres hépatiques peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine chez les patients ayant présenté auparavant une MVO / un SOS ou présentant des affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active). Si des patients de ce type sont traités par inotuzumab ozogamicine, les signes et symptômes d'une MVO / d'un SOS devront être surveillés attentivement et le traitement devra être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles en raison du risque de MVO; un 3e cycle devra être envisagé chez les patients qui, après 2 cycles, n'ont pas obtenu de RC ou RCi et la négativité de la MRD (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
• +Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO / d'un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La survenue d'une MVO / d'un SOS sévère doit donner lieu à une prise en charge médicale adaptée selon la pratique usuelle.
• -Des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
• +Des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%) respectivement. Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
• -Des infections, y compris des infections sévères, parmi lesquelles certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 des 164 patients (48%). Des cas d'infections fatales, y compris de pneumonie, sepsis neutropénique, sepsis, choc septique et sepsis à Pseudomonas ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Des cas d'infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportés.
• +Des infections, y compris des infections sévères, parmi lesquelles certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 des 164 patients (48%). Des cas d'infections fatales, y compris de pneumonie, de sepsis neutropénique, de sepsis, de choc septique et de sepsis à Pseudomonas ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Des cas d'infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportés.
• -Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤grade 2 (voir «Effets indésirables»). Des réactions liées à la perfusion survenaient habituellement au cours du 1er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine, et disparaissaient spontanément ou après un traitement médical.
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤ grade 2 (voir «Effets indésirables»). Des réactions liées à la perfusion survenaient habituellement au cours du 1er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine, et disparaissaient spontanément ou après un traitement médical.
• -Il est nécessaire de surveiller les patients pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Elles peuvent notamment se manifester par des symptômes tels qu'une hypotension, des bouffées de chaleur, une éruption cutanée ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est nécessaire de surveiller les patients pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Elles peuvent notamment se manifester par des symptômes tels qu'une hypotension, des bouffées de chaleur, un rash ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès du patient ont été rapportés chez 4 patients sur 164 (2%) lors d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1) (voir «Effets indésirables»). Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 patients sur 164 (2%). Ces cas de SLT sont survenus peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et ont pu être traités par des mesures médicales adéquates.
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant engager le pronostic vital ou entrainer le décès du patient ont été rapportés chez 4 patients sur 164 (2%) lors d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1) (voir «Effets indésirables»). Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 patients sur 164 (2%). Ces cas de SLT sont survenus peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et ont pu être traités par des mesures médicales adéquates.
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients présentant des antécédents ou une prédisposition à des allongements de l'intervalle QT, ou prenant des médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT (voir «Interactions») et à des patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et un bilan électrolytique devraient être pratiqués avant le début du traitement et ces paramètres devraient être surveillés périodiquement pendant le traitement (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique - Electrocardiographie»).
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients présentant des antécédents ou une prédisposition à des allongements de l'intervalle QT, ou prenant des médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT (voir «Interactions») et à des patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et un bilan électrolytique doivent être pratiqués avant le début du traitement et ces paramètres devront être surveillés périodiquement pendant le traitement (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique - Électrocardiographie»).
• -Une toxicité embryo-fœtale a été observée lors d'études expérimentales chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les hommes comme les femmes doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Une toxicité embryo-fœtale a été observée lors d'études expérimentales chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les hommes comme les femmes doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament peut être mélangé pour son utilisation à des solutions contenant du sodium (voir «Remarques particulières - Remarques concernant la manipulation»). Il convient alors de tenir compte de la quantité totale de sodium administrée au patient, toutes sources confondues.
• +
• -L'utilisation concomitante d'inotuzumab ozogamicine et de médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT ou pouvant provoquer des événements de type torsade de pointes doit être soigneusement évaluée. L'association de tels médicaments nécessite une surveillance de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Electrocardiographie»).
• -Influences d'autres médicaments sur Besponsa
• -In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est métabolisé principalement par réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicine et d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou d'enzymes du métabolisme des médicaments uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine.
• -Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que l'administration concomitante de médicaments cytoréducteurs, dont l'hydroxyurée, les facteurs de stimulation de croissance des granulocytes, notamment filgrastim ou lénograstim, et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), n'a eu aucun effet apparent sur la clairance de l'inotuzumab ozogamicine.
• -Influence de Besponsa sur d'autres médicaments
• +L'utilisation concomitante d'inotuzumab ozogamicine et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou pouvant provoquer des événements de type torsade de pointes doit être soigneusement évaluée. L'association de tels médicaments nécessite une surveillance de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Électrocardiographie»).
• +Effet de Besponsa sur d'autres médicaments
• -Grossesse/Allaitement
• +Effet d'autres médicaments sur Besponsa
• +In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est métabolisé principalement par réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicine et d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou d'enzymes du métabolisme des médicaments uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine.
• +Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que l'administration concomitante de médicaments cytoréducteurs, y compris l'hydroxyurée, les facteurs de stimulation de croissance des granulocytes, y compris filgrastim ou lénograstim, et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), n'a eu aucun effet apparent sur la clairance de l'inotuzumab ozogamicine.
• +Grossesse, allaitement
• -On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'inotuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Sur la base de données précliniques relatives à la sécurité d'emploi, l'inotuzumab ozogamicine peut provoquer des lésions embryo-fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -L'inotuzumab ozogamicine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le fœtus. Les femmes enceintes ou le devenant sous traitement par inotuzumab ozogamicine ou les hommes traités dont la partenaire devient enceinte doivent être informés des dangers potentiels pour le fœtus.
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'inotuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Sur la base de données précliniques relatives à la sécurité, l'inotuzumab ozogamicine peut provoquer des lésions embryo-fœtales s'il est administré à une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +L'inotuzumab ozogamicine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le fœtus. Les femmes enceintes ou les patientes débutant une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicine ou les hommes traités dont la partenaire débute une grossesse doivent être informés des dangers potentiels pour le fœtus.
• -L'inotuzumab ozogamicine a une faible influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent se sentir épuisés durant la période de traitement par Besponsa (voir «Effets indésirables»). La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Besponsa a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent se sentir épuisés durant la période de traitement par Besponsa (voir «Effets indésirables»). La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables décrits ci-après sont ceux qui ont été rapportés suite à une exposition à l'inotuzumab ozogamicine dans le cadre d'une étude clinique contrôlée chez 164 patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire (voir «Efficacité clinique»).
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données figurant ci-dessous décrivent l'exposition à l'inotuzumab ozogamicine de 164 patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire qui ont participé à une étude clinique contrôlée (voir «Efficacité clinique»).
• -Les effets indésirables survenus durant l'étude clinique contrôlée (événements qui ont commencé pendant ou après le cycle 1, jour 1 et dans un délai de 42 jours après la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine, mais avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux [dont GCSH]), sont indiqués par fréquence en rapport avec le traitement de chaque causalité, par classes d'organes et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables survenus durant l'étude clinique contrôlée (événements qui ont commencé pendant ou après le cycle 1, jour 1 et dans un délai de 42 jours après la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine, mais avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux [y compris GCSH]), sont indiqués par fréquence en rapport avec le traitement de chaque causalité, par classes d'organes et par fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
• -Très fréquents: transaminases augmentées (26%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%), hyperbilirubinémie (21%), MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS sont tous survenus après une GCSH]), phosphatase alcaline augmentée (13%).
• +Très fréquents: transaminases augmentées (26%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%), hyperbilirubinémie (21%), MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS mortels sont tous survenus après une GCSH]), phosphatase alcaline augmentée (13%).
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Lésions, intoxications et complications d'intervention
• -Informations supplémentaires
• -Hépatotoxicité, dont maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hépatotoxicité, y compris maladie veino-occlusive hépatique / syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• -Dans des études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, l'immunogénicité de l'inotuzumab ozogamicine a été évaluée au moyen d'un dosage immunologique par électrochimiluminescence (ECL) pour détecter la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients dont le sérum contenait des anticorps anti-inotuzumab ozogamycine, un test cellulaire a été pratiqué pour identifier les anticorps neutralisants.
• -Lors d'études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, 7 patients sur 236 (3%) ont été testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Aucun patient n'a été testé positif aux anticorps neutralisants anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'influence sur la clairance suivant le traitement par inotuzumab ozogamycine.
• +Dans des études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, l'immunogénicité de l'inotuzumab ozogamicine a été évaluée au moyen d'un dosage immunologique par électrochimiluminescence (ECL) pour détecter la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients dont le sérum contenait des anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, un test cellulaire a été pratiqué pour identifier les anticorps neutralisants.
• +Lors d'études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, 7 patients sur 236 (3%) ont été testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Aucun patient n'a été testé positif aux anticorps neutralisants anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'influence sur la clairance suivant le traitement par inotuzumab ozogamicine.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe aucun traitement spécifique ou antidote en cas de surdosage d'inotuzumab ozogamicine. Un surdosage de Besponsa devrait être traité par des mesures générales de soutien.
• +Il n'existe aucun traitement spécifique ou antidote connu en cas de surdosage d'inotuzumab ozogamicine. Un surdosage de Besponsa devrait être traité par des mesures générales de soutien.
• -Code ATC: L01XC26
• +Code ATC
• +L01XC26
• -Propriétés pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -Patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ayant antérieurement reçu un ou deux protocoles de traitement pour LLA - Etude 1
• -La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique, internationale, randomisée et menée en ouvert (étude 1). Les patients inclus étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire, à Ph- ou Ph+. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥5% et avoir reçu antérieurement un ou deux protocole(s) de chimiothérapie d'induction pour LLA. Les patients présentant une LLA à précurseurs B à Ph+ devaient être en échec d'un traitement par au moins un inhibiteur de tyrosine kinase et d'une chimiothérapie standard. Le tableau 1 présente les schémas posologiques utilisés pour le traitement des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ayant antérieurement reçu 1 ou 2 protocoles de traitement pour LLA – Étude 1
• +La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique, internationale, randomisée et menée en ouvert (étude 1). Les patients inclus étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire, à Ph- ou Ph+. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥5% et avoir reçu antérieurement 1 ou 2 protocole(s) de chimiothérapie d'induction pour LLA. Les patients présentant une LLA à précurseurs B à Ph+ devaient être en échec d'un traitement par au moins 1 inhibiteur de tyrosine kinase et d'une chimiothérapie standard. Le tableau 1 présente les schémas posologiques utilisés pour le traitement des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu un protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu deux protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 78 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph-, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les 2 groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude.
• +Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu 1 protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu 2 protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 79 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les 2 groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude.
• -Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GSCH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés. Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.
• +Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GCSH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés. Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.
• - RCa RCib RC/RCia,b
• -Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
• + RCa RCib RC/RCia,b
• +Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC,FLAG ou MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC,FLAG ou MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC,FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
• -n (%) [IC à 95%] 39 (35.8) [26.8-45.5] 19 (17.4) [10.8-25.9] 49 (45.0) [35.4-54.8] 13 (11.9) [6.5-19.5] 88 (80.7) [72.1-87.7] 32 (29.4) [21.0-38.8]
• -Valeur de pc <0.0001
• +n (%) [IC à 95%] 39 (35.8) [26.8-45.5] 19 (17.4) [10.8-25.9] 49 (45.0) [35.4-54.8] 13 (11.9)[6.5-19.5] 88 (80.7) [72.1-87.7] 32 (29.4) [21.0-38.8]
• +Valeur de pc <0.0001
• -Valeur de pc <0.0001
• +Valeur de pc <0.0001
• -HRg [IC à 95%] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• - Inotuzumab ozogamicine (N=164) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=162)
• +HRg [IC à 95%] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• + Inotuzumab ozogamicine (N=164) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=162)
• -HRg [IC à 97.5%] 0.751 [0.568-0.993]
• +HRg [IC à 97.5%] 0.751 [0.568-0.993]
• -HRg [IC à 97.5%] 0.452 [0.336-0.609]
• +HRg [IC à 97.5%] 0.452 [0.336-0.609]
• -LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SPP: survie sans progression.
• -a La RC a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% avec absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100× 109/l et numération absolue des neutrophiles [ANC] ≥1× 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
• -b La RCi a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération partielle de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100× 109/l et/ou ANC <1× 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR: hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SPP: survie sans progression.
• +a La RC a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% avec absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (thrombocytes ≥100x109/l et numération absolue des neutrophiles [ANC] ≥1x109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +b La RCi a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération partielle de la numération formule sanguine périphérique (thrombocytes <100x109/l et/ou ANC <1x109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
• -f La DdR, basée sur un jour d’échéance ultérieur à la RC/RCi, a été défini pour les patients qui ont obtenu la RC/RCi selon l’évaluation de l’investigateur comme la durée à partir de la première réponse de CRa ou RCib selon l’évaluation de l’investigateur jusqu’au moment d’un événement de SSP ou au moment de la censure, si aucun événement de SSP n’a été documenté.
• +f La DdR, basée sur un jour d’échéance ultérieur à la RC/RCi, a été définie pour les patients qui ont obtenu la RC/RCi selon l’évaluation de l’investigateur comme la durée à partir de la première réponse de RCa ou RCib selon l’évaluation de l’investigateur jusqu’au moment d’un événement de SSP ou au moment de la censure, si aucun événement de SSP n’a été documenté.
• -h Valeur de p unilatérale au moyen d’un test log-rank stratifié. L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. A l’inverse, une valeur de p <0.0104 a été acceptée après rectification comme seuil de signification statistique dans l’évaluation finale de la SG pour l’analyse intermédiaire prévue.
• +h Valeur de p unilatérale au moyen d’un test log-rank stratifié. L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. À l’inverse, une valeur de p <0.0104 a été acceptée après rectification comme seuil de signification statistique dans l’évaluation finale de la SG pour l’analyse intermédiaire prévue.
• -Chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, l'exposition à l'état d'équilibre a été obtenue au cycle 4. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de l'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml et la surface totale moyenne simulée de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps par cycle était de 100 µg h/ml.
• +Chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, l'exposition à l'état d'équilibre a été obtenue au cycle 4. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de l'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml et la surface totale moyenne simulée de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) par cycle était de 100 µg h/ml.
• +Absorption
• +Non pertinent.
• +
• -La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine a été bien caractérisée par un modèle à deux compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Chez 234 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0.0333 l/h et la demi-vie terminale (t½) était de 12.3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine à un facteur de 5.3 était prévue pour le cycle 4.
• +La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine a été bien caractérisée par un modèle à 2 compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Chez 234 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0.0333 l/h et la demi-vie terminale (t½) était de 12.3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine à un facteur de 5.3 était prévue pour le cycle 4.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique − telle que définie par la catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤LSN et taux d'ASAT >LSN; n=133) ou B2 (taux de bilirubine totale >1.0-1.5× LSN, quel que soit le taux d'ASAT; n=17) du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) − a été similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale (taux de bilirubine totale et taux d'ASAT ≤LSN; n=611) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie C du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >1.5-3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT) et chez 1 patient présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie D du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas réduite.
• -Insuffisance rénale
• +Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique − telle que définie par la catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤LSN et taux d'ASAT >LSN; n=133) ou B2 (taux de bilirubine totale >1.0-1.5x LSN, quel que soit le taux d'ASAT; n=17) du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) − a été similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale (taux de bilirubine totale et taux d'ASAT ≤LSN; n=611) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie C du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >1.5-3x LSN, quel que soit le taux d'ASAT) et chez 1 patient présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie D du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >3x LSN, quel que soit le taux d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas réduite.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Electrocardiographie
• +Électrocardiographie
• -Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 des 162 patients (3%) du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 3 des 124 patients (2%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentaient des intervalles QTcF supérieurs à la valeur initiale, de ≥60 ms. Aucun des patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 1 des 124 patients (1%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentait un QTcF >500 ms (voir «Effets indésirables»). Les variations maximales moyennes (IC à 90%) du QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 16.5 ms (14.3-18.7) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.8 (8.0-13.6) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Une mesure de tendance centrale des variations de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a montré une limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral du QTcF de 21.1 ms (observée dans le cycle 4/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 21.2 ms (observée dans le cycle 2/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 des 162 patients (3%) du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 3 des 124 patients (2%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentaient des intervalles QTcF ≥60 ms par rapport à la valeur initiale. Aucun des patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 1 des 124 patients (1%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentait un QTcF >500 ms (voir «Effets indésirables»). Les variations maximales moyennes (IC à 90%) du QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 16.5 ms (14.3-18.7) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.8 (8.0-13.6) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Une mesure de tendance centrale des variations de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a montré une limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral du QTcF de 21.1 ms (observée dans le cycle 4/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 21.2 ms (observée dans le cycle 2/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• -Une seule dose d'inotuzumab ozogamicine administrée par voie intraveineuse a provoqué chez le macaque de Java une légère hausse de la pression artérielle. L'inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central (SNC) ni les fonctions respiratoires chez le rat. Dans une étude in vitro sur l'inhibition de canaux hERG (human ether-à-go-go related gene), une inhibition significative du canal hERG n'a été observée à aucune des concentrations testées.
• -Toxicité par administration répétée
• +Une seule dose d'inotuzumab ozogamicine administrée par voie intraveineuse a provoqué chez le macaque de Java une légère hausse de la pression artérielle. L'inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central (SNC) ni sur les fonctions respiratoires chez le rat. Dans une étude in vitro sur l'inhibition de canaux hERG (human ether-à-go-go related gene), une inhibition significative du canal hERG n'a été observée à aucune des concentrations testées.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -In vivo, l'inotuzumab ozogamicine a été clastogène dans la moelle osseuse de souris mâles. Il est donc classé comme génotoxique. Cette observation corrobore l'induction connue de cassures de l'ADN par la calichéamicine. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine (la substance cytotoxique libérée par l'inotuzumab ozogamicine) s'est révélé mutagène lors du test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
• +In vivo, l'inotuzumab ozogamicine a été clastogène dans la moelle osseuse de souris mâles. Il est donc classé comme génotoxique. Cette observation corrobore l'induction connue de cassures de l'ADN par la calichéamicine. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine (la substance cytotoxique libérée par l'inotuzumab ozogamicine) s'est révélé mutagène lors du test in vitro d'induction de mutation inverse (test d'Ames) sur des bactéries.
• -Toxicité de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Sur la base des études précliniques chez le rat et le singe, on peut considérer que l'inotuzumab ozogamicine peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus après l'administration répétée d'inotuzumab ozogamicine chez le rat et le singe ont permis des observations concernant les fonctions de reproduction chez les femelles, notamment une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level − NOAEL) pour les effets sur les organes de reproduction chez les femelles était d'environ 2.2 fois et 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Les résultats obtenus après l'administration d'une dose d'inotuzumab ozogamicine d'environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC incluaient une dégénérescence testiculaire avec hypospermie et l'atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été déterminée pour les effets sur les organes de la reproduction observés chez les mâles à environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC et les effets constatés sur les testicules/épididymes n'ont pas montré de réversibilité.
• +Sur la base des études précliniques chez le rat et le singe, on peut considérer que l'inotuzumab ozogamicine peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus après l'administration répétée d'inotuzumab ozogamicine chez le rat et le singe ont permis des observations concernant les fonctions de reproduction chez les femelles, notamment une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level − NOAEL) pour les effets sur les organes de reproduction chez les femelles était d'environ 2.2 fois et 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Les résultats obtenus après l'administration d'une dose d'inotuzumab ozogamicine ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) incluaient une dégénérescence testiculaire avec hypospermie et l'atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été déterminée pour les effets sur les organes de la reproduction observés chez les mâles à environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC et les effets constatés sur les testicules/épididymes n'ont pas montré de réversibilité.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Stabilité après ouverture
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• -Utiliser une technique aseptique appropriée pour les procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine est sensible à la lumière et doit être protégé des ultra-violets (UV) pendant sa reconstitution, sa dilution et son utilisation.
• -La durée maximale entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle maximal entre la reconstitution et la dilution ≤4 h.
• +Utiliser une technique aseptique appropriée pour les procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine est sensible à la lumière et doit être protégé des rayons ultra-violets (UV) pendant sa reconstitution, sa dilution et son utilisation.
• +La durée maximale entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle entre la reconstitution et la dilution ≤4 h.
• -·Calculer la dose (mg) et le nombre nécessaire de flacons perforable de Besponsa.
• -·Reconstituer chaque flacon perforable de 1 mg avec 4 ml d'eau stérile pour préparation injectable, Ph. Eur., afin d'obtenir une solution contenant une dose unique à 0.25 mg/ml de Besponsa.
• -·Retourner délicatement le flacon perforable afin de faciliter la dissolution. Ne pas agiter.
• +·Calculer la dose (mg) et le nombre nécessaire de flacons de Besponsa.
• +·Reconstituer chaque flacon de 1 mg avec 4 ml d'eau stérile pour préparation injectable, Ph. Eur., afin d'obtenir une solution contenant une dose unique à 0.25 mg/ml de Besponsa.
• +·Retourner délicatement le flacon afin de faciliter la dissolution. Ne pas agiter.
• -·Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire à l'obtention de la dose appropriée déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité dans le ou les flacon(s) perforable au moyen d'une seringue. Protéger de la lumière. Jeter toute solution reconstituée inutilisée restant dans le flacon perforable.
• -·Ajouter la solution reconstituée à un récipient pour perfusion contenant une solution injectable de 9 mg/ml chlorure de sodium (0.9%), jusqu'à obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale devrait se situer entre 0.01 et 0.1 mg/ml. Protéger de la lumière. L'utilisation d'un récipient de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) (avec ou sans phtalate de di(2-éthylhexyl) [DEHP]), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA) est recommandée.
• +·Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire à l'obtention de la dose appropriée déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité dans le ou les flacon(s) au moyen d'une seringue. Protéger de la lumière. Jeter toute solution reconstituée inutilisée restant dans le flacon.
• +·Ajouter la solution reconstituée à un récipient pour perfusion contenant une solution injectable de 9 mg/ml chlorure de sodium (0.9%), jusqu'à obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale doit se situer entre 0.01 et 0.1 mg/ml. Protéger de la lumière. L'utilisation d'un récipient de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) (avec ou sans phtalate de di(2-éthylhexyl) [DEHP]), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA) est recommandée.
• -a ≤4 h entre la reconstitution et la dilution
• +a ≤4 h entre la reconstitution et la dilution.
• -Besponsa 1 mg: 1 flacon perforable [A].
• +Besponsa 1 mg: 1 flacon [A].
• -Septembre 2018.
• -LLD V005
• +Octobre 2021.
• +LLD V006