• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Inotuzumabum Ozogamicinum (Inotuzumab: humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe: Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Trometamolum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflaschen mit 1 mg (Proteinäquivalent) Inotuzumab Ozogamicin.
• -Weisses bis cremeweisses Pulver.
• -Das rekonstituierte Konzentrat enthält 0.25 mg/ml Inotuzumab Ozogamicin (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Besponsa wird eingesetzt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD22-positiver, rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL (akute lymphoblastische Leukämie). Erwachsene Patienten mit Philadelphia Chromosom positiver (Ph+) rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL sollten Therapieversagen bei einer Vorbehandlung mit mindestens einem Tyrosin Kinase Inhibitor (TKI) gezeigt haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Besponsa muss unter Kontrolle eines Arztes verabreicht werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien vertraut ist, sowie in einer Umgebung, in der jederzeit alle Wiederbelebungsmassnahmen getroffen werden können.
• -Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion auf Symptome von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Prämedikation
• -Bei Patienten mit zirkulierenden Lymphoblasten wird vor der ersten Dosis eine Zytoreduktion mit einer Kombination aus Hydroxyharnstoff, Steroiden und/oder Vincristin bis zu einer Anzahl von peripheren Blastenzellen ≤10'000/mm³ empfohlen.
• -Vor der Verabreichung wird eine Prämedikation mit Kortikosteroid, Antipyretikum und Antihistamin empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Empfohlene Dosierung
• -Besponsa ist zur intravenösen Anwendung. Die Infusion muss über einen Zeitraum von 1 h verabreicht werden. Besponsa darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Besponsa wird in 3-bis 4-wöchigen Zyklen verabreicht.
• -Für Patienten, bei denen eine Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen (HSCT) folgt, umfasst der empfohlene Behandlungszeitraum mit Besponsa 2 Zyklen. Ein dritter Zyklus sollte für Patienten in Betracht gezogen werde, welche nach zwei Zyklen keine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi) mit minimaler Resterkrankungs- (MRD) Negativität erreicht haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für Patienten bei denen keine HSCT folgt, können zusätzliche Zyklen bis zu einer maximalen Anzahl von 6 Zyklen verabreicht werden.
• -Bei Patienten die innerhalb von 3 Zyklen keine CR/CRi erreichen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosierungen.
• -Für den ersten Zyklus entspricht die empfohlene Gesamtdosis Besponsa für alle Patienten 1.8 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m2) und 15 (0.5 mg/m²). Zyklus 1 umfasst 3 Wochen, kann jedoch auf 4 Wochen verlängert werden, falls beim Patienten eine CR oder eine CRi erreicht wird und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen.
• -Für die darauf folgenden Zyklen liegt die empfohlene Gesamtdosis Besponsa für Patienten, die eine CR/CRi erreichen bei 1.5 mg/m² pro Zyklus, verabreicht als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²). Bei Patienten, die keine CR/CRi erreichen, werden 1.8 mg/m² pro Zyklus als 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) verabreicht. Die darauf folgenden Zyklen dauern 4 Wochen an.
• -Tabelle 1 Dosierung für Zyklus 1 und folgende Zyklen, abhängig von der Ansprache auf die Therapie
• - Tag 1 Tag 8a Tag 15a
• -Dosierung für Zyklus 1
• -Alle Patienten
• -Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• -Länge des Zyklus 21 Tagec
• -Dosierung für nachfolgende Zyklen abhängig vom Ansprechen auf die Therapie
• -Patienten, die eine CRd oder CRie erreicht haben
• -Dosis (mg/m²)b 0.5 0.5 0.5
• -Länge des Zyklus 28 Tagef
• -Patienten, die keine CRd oder CRie erreicht haben
• -Dosis (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• -Länge des Zyklus 28 Tagef
• +Composition
• +Principe actif: Inotuzumabum Ozogamicinum (inotuzumab: anticorps monoclonal humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).
• +Excipients: Saccharum, Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Trometamolum.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• +Flacons perforables contenant 1 mg (équivalent protéine) d'inotuzumab ozogamicine.
• +Poudre blanche à blanc cassé.
• +Après reconstitution, la solution contient 0.25 mg/ml d'inotuzumab ozogamicine (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Besponsa est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints de LLA (leucémie lymphoblastique aiguë) à précurseurs B positifs pour CD22, récidivante ou réfractaire. Les patients adultes atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire et positive pour le chromosome de Philadelphie (Ph+) doivent avoir connu un échec à un traitement préalable avec au moins 1 inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Besponsa doit être administré sous la surveillance d'un médecin qui est rompu à l'administration de traitements anticancéreux ainsi que dans un environnement permettant de prendre à tout moment toutes les mesures de réanimation.
• +Les patients doivent être surveillés durant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels symptômes de réactions liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Prémédication
• +Chez les patients ayant des lymphoblastes circulants, un traitement cytoréducteur associant hydroxyurée, stéroïdes et/ou vincristine jusqu'à l'obtention d'un taux de blastes périphériques ≤10'000/mm3 est recommandé avant la première dose.
• +Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant l'administration (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie recommandée
• +Besponsa doit être administré par perfusion intraveineuse sur une durée d'une heure. Besponsa ne doit pas être administré par injection rapide ou bolus intraveineux.
• +L'administration de Besponsa se fait par cycle de 3 ou 4 semaines.
• +Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après le traitement, la période recommandée de traitement par Besponsa est de 2 cycles. Un troisième cycle devrait être envisagé chez les patients qui, après deux cycles, n'ont pas obtenu de rémission complète (RC) ou de rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) et négativité minimale de la maladie résiduelle (MRD) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, des cycles supplémentaires peuvent être administrés jusqu'à un nombre maximal de 6 cycles.
• +Le traitement devrait être interrompu chez les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.
• +Le tableau 1 indique les schémas posologiques recommandés.
• +Pour le premier cycle, la dose totale recommandée de Besponsa chez tous les patients est de 1.8 mg/m2 par cycle, administrée en 3 doses réparties aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). La durée du cycle 1 est de 3 semaines, mais peut être étendue à 4 semaines si une RC ou une RCi est obtenue, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité.
• +Pour les cycles suivants, la dose totale recommandée de Besponsa chez les patients obtenant une RC ou une RCi est de 1.5 mg/m2 par cycle, administrée en 3 doses réparties aux jours 1 (0.5 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). Chez les patients n'obtenant pas de RC/RCi, la dose administrée est de 1.8 mg/m2 par cycle en 3 doses réparties aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2). La durée des cycles suivants est de 4 semaines.
• +Tableau 1 Schéma posologique pour le cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement
• + Jour 1 Jour 8a Jour 15a
• +Schéma posologique pour le cycle 1
• +Tous les patients
• +Dose (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• +Durée du cycle 21 joursc
• +Schéma posologique pour les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement
• +Patients ayant obtenu une RCd ou une RCie
• +Dose (mg/m²)b 0.5 0.5 0.5
• +Durée du cycle 28 joursf
• +Patients n'ayant pas obtenu de RCd ou de RCie
• +Dose (mg/m²)b 0.8 0.5 0.5
• +Durée du cycle 28 joursf
• -ANC: absolute Neutrophilenzahl; CR: komplette Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration
• -a +/- 2 Tage (mindestens 6 Tage zwischen den Dosen einhalten)
• -b Die Dosis basiert auf der Körperoberfläche (m²) des Patienten.
• -c Bei Patienten, die eine CR oder eine CRi erreicht haben und/oder um eine Genesung von der Toxizität zu ermöglichen, kann die Länge des Zyklus auf bis zu 28 Tage verlängert werden (d.h. ein 7tägiges Intervall ohne Behandlung beginnt an Tag 21).
• -d CR ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100× 109/l und ANC≥1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -e CRi ist definiert als <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von peripheren leukämischen Blastenzellen im Blut, inkomplette Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100× 109/l und/oder ANC <1× 109/l) und Abklingen jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -f 7-tägiges Intervall ohne Behandlung beginnend an Tag 21.
• -Dosisanpassungen
• -Basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosismodifikationen von Besponsa notwendig sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einiger unerwünschter Wirkungen kann eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduzierung bzw. das endgültige Absetzen von Besponsa notwendig machen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Wird die Dosis aufgrund einer in Verbindung mit Besponsa stehenden Toxizität reduziert, darf die Dosis danach nicht wieder angehoben werden.
• -Tabelle 2 und Tabelle 3 zeigen die Anweisungen für Dosismodifikationen bei hämatologischen bzw. nichthämatologischen Toxizitäten. Die Besponsa-Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus (d.h. Tag 8 und/oder 15) muss aufgrund von Neutropenie oder Thrombozytopenie nicht unterbrochen werden, jedoch werden Behandlungsunterbrechungen innerhalb eines Zyklus für nichthämatologische Toxizitäten empfohlen.
• -Tabelle 2 Dosismodifikation – Hämatologische Toxizitäten
• -Hämatologische Toxizität Dosismodifikation(en)
• -Wenn vor der Behandlung mit Besponsa:
• -der Wert der ANC bei ≥1×109/l lag. Sollte der Wert der ANC abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung des Werts der ANC auf ≥1× 109/l zu unterbrechen.
• -die Zahl der Blutplättchen bei ≥50× 109/la lag. Sollte die Zahl der Blutplättchen abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus bis zur Wiederherstellung der Zahl der Blutplättchen auf ≥50× 109/la zu unterbrechen.
• -der Wert der ANC bei <1× 109/l und/oder die Zahl der Blutplättchen bei <50× 109/la lag. Sollte der Wert der ANC und/oder die Zahl der Blutplättchen abnehmen, dann ist der kommende Behandlungszyklus zu unterbrechen, bis mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: ·Wiederherstellung des Wertes der ANC und der Zahl der Blutplättchen mindestens auf den Ausgangswert des vorangegangenen Zyklus, oder ·Wiederherstellung des Wertes der ANC auf ≥1× 109/l und der Zahl der Blutplättchen auf ≥50× 109/la, oder ·stabile oder verbesserte Krankheitslage (basierend auf einer kürzlich durchgeführten Beurteilung des Knochenmarks) und der niedrige Wert der ANC und die Abnahme der Blutplättchenzahl sind auf die zugrundeliegende Erkrankung zurückzuführen (werden nicht als in Verbindung mit Besponsa stehende Toxizität betrachtet).
• +ANC: numération absolue des neutrophiles; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète
• +a +/- 2 jours (respecter un délai d’au moins 6 jours entre les doses)
• +b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m2).
• +c Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, et/ou pour permettre une résolution de la toxicité, la durée du cycle peut être étendue jusqu’à 28 jours (c’est-à-dire en ajoutant un intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21).
• +d Une RC est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100× 109/l et ANC ≥1× 109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +e Une RCi est définie par un taux de blastes médullaires <5% et l’absence de blastes leucémiques périphériques dans le sang, la récupération incomplète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100× 109/l et/ou ANC <1× 109/l) et la disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +f Intervalle de 7 jours sans traitement à partir du jour 21.
• +Ajustements posologiques
• +Une modification de la dose de Besponsa peut être nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle (voir «Mises en garde et précautions»). La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par Besponsa (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). En cas de réduction de la dose en raison d'une toxicité liée à Besponsa, la dose ne doit pas être réaugmentée par la suite.
• +Le tableau 2 et le tableau 3 résument les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité hématologique et non hématologique. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Besponsa au cours d'un cycle (c'est-à-dire au jour 8 et/ou au jour 15) en cas de neutropénie ou de thrombocytopénie, mais il est recommandé d'interrompre le traitement en cours de cycle en cas de toxicités non hématologiques.
• +Tableau 2 Modification posologique − toxicités hématologiques
• +Toxicité hématologique Modification(s) posologique(s)
• +Si, avant l'initiation du traitement par Besponsa:
• +l'ANC était ≥1× 109/l. Si l'ANC diminue, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de l'ANC à ≥1× 109/l.
• +la numération plaquettaire était ≥50× 109/la. Si la numération plaquettaire diminue, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la numération plaquettaire à ≥50× 109/la.
• +l'ANC était <1× 109/l et/ou la numération plaquettaire <50× 109/la. Si l'ANC et/ou la numération plaquettaire diminuent, le cycle suivant du traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'au moins un des critères suivants soit rempli: ·Retour de l'ANC et de la numération plaquettaire au moins aux valeurs initiales du cycle précédent, ou ·Retour de l'ANC à ≥1× 109/l et de la numération plaquettaire à ≥50× 109/la, ou ·stabilisation ou amélioration de la maladie (sur la base d'un myélogramme récent) et baisse de l'ANC et de la numération plaquettaire imputable à la maladie sous-jacente (toxicité considérée comme non liée à Besponsa).
• -ANC: absolute Neutrophilenzahl.
• -a Die Zahl der Blutplättchen, die für die Dosierung herangezogen wird, muss von Bluttransfusionen unabhängig sein.
• -Tabelle 3 Dosismodifizierung – Nichthämatologische Toxizitäten
• -Nichthämatologische Toxizität Dosismodifikation(en)
• -VOD/SOS oder eine andere ernsthafte Lebertoxizität Das Medikament ist endgültig abzusetzen (siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gesamt-Bilirubin >1.5× ULN und AST/ALT >2.5× ULN Behandlungsunterbrechung bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und AST/ALT auf ≤2.5× ULN vor der Gabe jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5× ULN erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infusionsbedingte Reaktion Die Infusion ist zu unterbrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminen zu erwägen. Bei schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen infusionsbedingten Reaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nichthämatologische Toxizität Grad ≥2a (mit Besponsa in Verbindung stehend) Die Behandlung ist bis zur Wiederherstellung von Grad 1 oder den vor der Behandlung bestehenden Gradwerten vor der Gabe jeder Dosis abzubrechen.
• +ANC: numération absolue des neutrophiles
• +a La numération plaquettaire qui est prise en compte pour déterminer le dosage doit être indépendante de toute transfusion sanguine.
• +Tableau 3 Modification − toxicités non hématologiques
• +Toxicité non hématologique Modification(s) posologique(s)
• +MVO/SOS ou autre toxicité hépatique sévère Le traitement doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bilirubine totale >1.5× LSN et ASAT/ALAT >2.5× LSN Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5× LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5× LSN avant chaque dose, sauf si l'élévation est due à une maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être arrêté définitivement si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5× LSN et si les ASAT/ALAT ne reviennent pas à un taux ≤2.5× LSN (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réaction liée à la perfusion La perfusion doit être interrompue et une prise en charge médicale appropriée doit être instaurée. Selon la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration d'un traitement par stéroïdes et antihistaminiques devra être envisagée. En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Toxicité non hématologique de grade ≥2a (liée à Besponsa) Le traitement doit être interrompu jusqu'au retour à un grade 1 ou au grade relevé avant l'administration de chaque dose.
• -ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: Obere Grenze des Normbereichs (upper limit of normal); VOD/SOS: venöse okklusive Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome.
• -a Schweregrad nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (CTCAE NCI), Version 3.0.
• -Tabelle 4 zeigt die Anweisungen für Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität.
• -Tabelle 4 Dosismodifikationen, abhängig von der Dauer der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Toxizität
• -Dauer der Behandlungsunterbrechung aufgrund von Toxizität Dosismodifikation(en)
• -<7 Tage (innerhalb eines Zyklus) Die nächste Dosis ist zu verschieben (ein Mindestabstand von 6 Tagen zwischen den Dosen ist einzuhalten).
• -≥7 Tage Die nächste Dosis innerhalb des Zyklus ist auszusetzen.
• -≥14 Tage Sobald eine angemessene Wiederherstellung erreicht ist, ist die Gesamtdosis für den folgenden Zyklus um 25% zu verringern. Sollte eine zusätzliche Dosismodifikation notwendig sein, so ist die Anzahl der Dosen für folgende Zyklen auf 2 pro Zyklus zu verringern. Sollte eine Verringerung der Gesamtdosis um 25% sowie eine Verringerung auf 2 Dosen pro Zyklus nicht vertragen werden, so ist die Behandlung endgültig abzubrechen.
• ->28 Tage Der endgültige Abbruch der Behandlung ist in Betracht zu ziehen.
• +ALAT: alanine aminotransférase; ASAT: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale; MOV/SOS: maladie veino-occlusive/syndrome d'obstruction sinusoïdale.
• +a Grade de sévérité selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE]), version 3.0.
• +Le tableau 4 présente les modifications posologiques recommandées en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité.
• +Tableau 4 Modifications posologiques en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité
• +Durée de l'interruption du traitement due à une toxicité Modification(s) posologique(s)
• +<7 jours (au cours d'un cycle) La dose suivante doit être différée (respecter un intervalle d'au moins 6 jours entre deux doses).
• +≥7 jours La dose suivante prévue dans le cycle ne doit pas être administrée.
• +≥14 jours Dès qu'un rétablissement approprié est observé, le traitement peut être repris en diminuant la dose totale à administrer de 25% pour le cycle suivant. Si une nouvelle modification posologique est nécessaire, le nombre de doses doit alors être réduit à 2 par cycle pour les cycles suivants. Si ni la diminution de 25% de la dose totale ni la diminution à 2 doses par cycle ne sont tolérées, il faut arrêter définitivement le traitement.
• +>28 jours L'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.
• -Spezielle Dosisanweisungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert als Gesamt-Bilirubin ≤1.5× ULN (Obere Grenze des Normbereichs/upper limit of normal) und AST/ALT ≤2.5× ULN (Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur unzureichende Sicherheitsinformationen für Patienten mit Gesamt-Bilirubin >1.5× ULN und AST/ALT >2.5× ULN vor der Behandlung verfügbar. Die Behandlung ist zu unterbrechen bis zur Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN und AST/ALT auf ≤2.5× ULN vor jeder Dosis, es sei denn, dies ist auf Morbus Meulengracht (Gilbert's Syndrom) oder Hämolyse zurückzuführen. Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls keine Wiederherstellung des Gesamt-Bilirubins auf ≤1.5× ULN oder keine Wiederherstellung der AST/ALT auf ≤2.5× ULN erfolgt (siehe Tabelle 3 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten, die unter einer leichten, moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörung leiden (Kreatinin-Clearance [CLCr] 60-89 ml/min, 30-59 ml/min oder 15-29 ml/min), ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besponsa bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Inotuzumab Ozogamicin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hepatotoxizität, einschliesslich venöser okklusiver Leberkrankheit/Sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)
• -In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und manchmal tödlicher hepatischer VOD/SOS und erhöhter Leberwerte, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei 23/164 (14%) Patienten wurde von VOD/SOS während oder nach der Behandlung oder nach einer HSCT nach Beendigung der Behandlung berichtet. Grad 3/4 abnormale Leberwerte für Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Gesamt-Bilirubin traten in jeweils 7/160 (4%), 7/161 (4%) und 8/161 (5%) Patienten auf.
• -Unter allen 164 behandelten Patienten wurde VOD/SOS in 5/164 (3%) Patienten während der Behandlung in der Studie oder in der Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Unter den 79 Patienten, bei denen eine HSCT folgte (von welchen 8 nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin zusätzliche Therapien vor der HSCT erhalten haben), wurde VOD/SOS in 18/79 (23%) Patienten berichtet. Fünf der 18 VOD/SOS Fälle, welche nach einer HSCT auftraten, endeten tödlich.
• -VOD/SOS wurde bis zu 56 Tage nach der letzten Dosis während der Behandlung oder in Nachfolge ohne zwischenzeitliche HSCT berichtet. Die mittlere Zeitspanne von HSCT bis zum Eintritt einer VOD/SOS betrug 15 Tage (3-57 Tage).
• -Bei einigen Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von VOD/SOS bestehen.
• -Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben, oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, kann ein erhöhtes Risiko für die Verschlechterung der Lebererkrankung nach der Behandlung, einschliesslich der Entwicklung einer VOD/SOS, bestehen.
• -Nach einer vorangegangenen HSCT kann ein erhöhtes Risiko für VOD/SOS bestehen. Von den 5 Patienten, welche während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ohne zwischenzeitliche HSCT eine VOD/SOS durchgemacht haben, haben 2 Patienten vor der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin eine HSCT erhalten. Bei Patienten, bei denen eine HSCT folgte, wurde nach dieser HSCT in 5/11 (46%) Patienten, welche eine HSCT sowohl vor als auch nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, und in 13/68 (19%) Patienten welche eine HSCT nur nach der Inotuzumab Ozogamicin Behandlung erhalten haben, eine VOD/SOS berichtet.
• -Bei den Patienten bei denen eine HSCT folgte, standen die Anwendung von HSCT-Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthielten und ein letzter Gesamt-Bilirubinlevel ≥ULN vor der anschliessenden HSCT signifikant mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach der HSCT in Verbindung. Andere Faktoren, welche ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für VOD/SOS nach einer HSCT in Verbindung stehen, schliessen fortgeschrittenes Alter, Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte zur Behandlung, spätere Behandlungslinien (Salvage Therapie) und eine höhere Anzahl an Behandlungszyklen mit ein.
• -Aufgrund des Risikos für VOD/SOS, vor allem nach einer HSCT, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden; diese können Anstiege im Gesamt-Bilirubin, Hepatomegalie (die schmerzhaft sein kann), rasche Gewichtszunahme und Aszites einschliessen. Die alleinige Ãœberwachung des Gesamt-Bilirubins ist möglicherweise nicht ausreichend, um alle Patienten mit Risiko für VOD/SOS zu ermitteln. In allen Patienten sollten vor und nach jeder Dosis von Inotuzumab Ozogamicin die Leberwerte einschliesslich ALT, AST, Gesamt-Bilirubin und alkalischer Phosphatase überwacht werden. Bei Patienten, die abnormale Leberwerte entwickeln, wird eine häufigere Kontrolle der Leberwerte und der klinischen Zeichen und Symptome von Hepatotoxizität empfohlen.
• -Bei Patienten, bei welchen eine HSCT folgt, sind die Leberwerte während des ersten Monats nach der HSCT engmaschig und danach weniger häufig, gemäss medizinischem Standard, zu überwachen. Eine Erhöhung der Leberwerte kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den endgültigen Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, welche zuvor eine VOD/SOS durchgemacht haben, oder schwerwiegende andauernde Lebererkrankungen (z.B. Zirrhose, knotige regenerative Hyperplasie, aktive Hepatitis) haben, sollte Nutzen und Risiko vor der Verabreichung von Inotuzumab Ozogamicin sorgfältig abgewogen werden. Werden solche Patienten mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt, sollte sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer VOD/SOS geachtet werden und die Behandlung endgültig abgebrochen werden, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Besondere Aufmerksamkeit sollte gegeben werden, wenn Inotuzumab Ozogamicin an Patienten verabreicht wird, welche älter sind, eine vorherige HSCT hatten, sich in späteren Behandlungslinien (Salvage Therapie) befinden oder Lebererkrankungen und/oder Hepatitis in der Vorgeschichte haben. Für Patienten, bei denen eine HSCT folgt, beträgt die empfohlene Dauer der Behandlung 2 Zyklen, und die maximale Dauer 3 Zyklen, um das Risiko einer VOD/SOS zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). HSCT Konditionierungstherapien, welche 2 alkylierende Substanzen enthalten, sind zu vermeiden.
• -Die Behandlung ist endgültig abzubrechen, falls eine VOD/SOS auftritt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls eine schwerwiegende VOD/SOS auftritt, ist diese nach medizinischem Standard zu behandeln.
• -Myelosuppression/Zytopenien
• -In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 1) von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde von Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febriler Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie, von denen einige lebensbedrohlich waren, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Thrombozytopenie und Neutropenie wurde jeweils bei 83/164 (51%) und 81/164 (49%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 3 wurde jeweils bei 23/164 (14%) und 33/164 (20%) der Patienten berichtet. Von Thrombozytopenie und Neutropenie Grad 4 wurde bei jeweils 46/164 (28%) und 45/164 (27%) der Patienten berichtet. Von febriler Neutropenie, die lebensbedrohlich sein kann, wurde bei 43/164 (26%) der Patienten berichtet.
• -Komplikationen in Verbindung mit Neutropenie und Thrombozytopenie (einschliesslich Infektionen, respektive Blutungen/hämorrhagischen Zwischenfällen) wurden in einigen Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Infektionen, einschliesslich schwerer Infektionen, von denen einige lebensbedrohlich oder tödlich waren, wurden bei 79/164 (48%) der Patienten berichtet. Von tödlichen Infektionen, einschliesslich Pneumonie, neutropenischer Sepsis, Sepsis, septischer Schock und pseudomonischer Sepsis wurde bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Es wurde von Bakterien-, Virus und Pilzinfektionen berichtet.
• -Bei 54/164 (33%) der Patienten wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse, meist schwach ausgeprägt, berichtet. Es wurden Blutungen/hämorrhagische Ereignisse Grad 3/4 bei 8/164 (5%) der Patienten berichtet. Ein Blutungs-/hämorrhagisches Ereignis Grad 5 (intra-abdominale Hämorrhagie) wurde in 1/164 (1%) Patienten berichtet. Die am häufigsten auftretende Blutung war Epistaxis, welche bei 24/164 (15%) der Patienten berichtet wurde.
• -Vor jeder Dosis Inotuzumab Ozogamicin ist das komplette Blutbild zu überwachen und während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin ist auf Zeichen und Symptome von Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderen Auswirkungen von Myelosuppressionen zu achten. Sofern angebracht, sind prophylaktisch Antiinfektiva zu geben und Ãœberwachungsmassnahmen während und nach der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin einzusetzen. Die Behandlung von schweren Infektionen, Blutungen/Hämorrhagie oder anderer Auswirkungen von Myelosuppression, einschliesslich schwerer Neutropenie oder Thrombozytopenie, kann eine Behandlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin notwendig machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde bei 4/164 (2%) der Patienten von infusionsbedingten Reaktionen berichtet, welche alle ≤Grad 2 waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese infusionsbedingten Reaktionen traten gewöhnlich kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und verschwanden wieder.
• -Es wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, einem Antipyretikum und Antihistamin vor der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Patienten sind während und für mindestens 1 h nach Ende der Infusion genau auf das mögliche Einsetzen von infusionsbedingten Reaktionen zu beobachten, einschliesslich Symptomen wie Hypotonie, Hitzewallung, Ausschlag oder Atembeschwerden. Sollte eine infusionsbedingte Reaktion eintreten, ist die Infusion zu unterbrechen und angemessene medizinische Massnahmen sind durchzuführen. Abhängig von der Schwere der infusionsbedingten Reaktion, ist der Abbruch der Infusion oder die Gabe von Steroiden und Antihistaminen in Betracht zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Behandlung endgültig abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tumorlyse-Syndrom
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurde vom Tumorlyse-Syndrom (TLS), das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, bei 4/164 (2%) der Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3/164 (2%) der Patienten wurde TLS des Schweregrads 3/4 berichtet. TLS trat kurz nach dem Ende der Infusion mit Inotuzumab Ozogamicin auf und konnte durch medizinische Behandlung behoben werden.
• -Es ist auf Zeichen und Symptome von TLS zu achten und gemäss medizinischem Standard zu behandeln.
• -QT-Intervall Verlängerung
• -Inotuzumab Ozogamicin sollte an Patienten, welche eine Vorgeschichte oder Prädisposition für QT-Intervall Verlängerungen haben, oder Medikamente welche bekanntlich das QT-Intervall verlängern einnehmen (siehe «Interaktionen») und an Patienten mit Elektrolytstörungen mit Vorsicht verabreicht werden. EKG und Elektrolytlevel sollten vor Beginn der Behandlung bestimmt werden und während der Behandlung periodisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik - Elektrokardiographie»).
• -Embryo-Fetal Toxizität
• -Aufgrund tierexperimenteller Studien wurde eine embryo-fetale Toxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen über das potentielle Risiko für den Fötus informiert werden (siehe «Schwangerschaft»).
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Interaktion mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Inotuzumab Ozogamicin mit Medikamenten, welche bekannterweise das QT-Intervall verlängern, oder Torsade de pointes Ereignisse hervorrufen können, soll sorgfältig abgewogen werden. Im Falle einer Kombination solcher Arzneimittel ist das QT-Intervall zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik - Elektrokardiographie»).
• -Einflüsse anderer Arzneimittel auf Besponsa
• -In vitro wird Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Inotuzumab Ozogamicin mit Cytochrom-P450-Inhibitoren oder -Induktoren (CYP) oder Uridindiphosphat-Glukuronyltransferase (UGT) Arzneimittel metabolisierende Enzyme die Exposition gegenüber Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid verändert.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse einer Population von 736 Patienten hatte die gleichzeitige Gabe von zytoreduktiven Arzneimitteln, einschliesslich Hydroxyharnstoffen, Granulozyten-Kolonie-stimulierender-Faktoren, einschliesslich Filgrastim oder Lenograstim und Inhibitoren des P-Glykoproteins (P-gp), keinen augenscheinlichen Effekt auf die Inotuzumab-Ozogamicin-Clearance.
• -Einfluss von Besponsa auf andere Arzneimittel
• -Einfluss auf CYP-Substrate
• -In vitro hatten Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid und Inotuzumab Ozogamicin in klinisch relevanten Konzentrationen nur ein geringes Potential die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2A6 (nur für Inotuzumab Ozogamicin getestet), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 zu hemmen oder die Aktivitäten von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 zu induzieren.
• -Einfluss auf UGT-Substrate
• -In vitro hatte Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial, die Aktivitäten von UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7 zu hemmen.
• -Einfluss auf Arzneimittel-Transportersubstrate
• -In vitro hatte Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid in klinisch relevanten Konzentrationen ein geringes Potenzial zur Hemmung der Aktivität von P-gp, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), organischen Anionentransportern (OAT)1 und OAT3, organischen Kationentransportern (OCT)2 und organische Anionen transportierendem Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Inotuzumab Ozogamicin verabreicht bekommen haben, vorhanden. Basierend auf präklinischen Sicherheitserkenntnissen kann Inotuzumab Ozogamicin embryofetale Schäden hervorrufen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Inotuzumab Ozogamicin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt die möglichen Risiken für den Fötus. Schwangere Frauen, oder Patientinnen, die während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin schwanger werden, oder männliche Patienten in Behandlung als Partner von schwangeren Frauen müssen über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.
• -Frauen in gebärfähigem Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin nicht schwanger zu werden. Frauen ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 8 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden. Männern mit weiblichen Lebenspartnern im gebärfähigen Alter ist zu raten, während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 5 Monate nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel zu verwenden.
• -Stillzeit
• -Es gibt keine Daten bezüglich des Vorhandenseins von Inotuzumab Ozogamicin oder seiner Metaboliten in Muttermilch, der Auswirkung auf den gestillten Säugling oder der Auswirkung auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen auf gestillte Säuglinge dürfen Frauen während der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin und für mindestens 2 Monate nach Gabe der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Fertilität
• -Gemäss präklinischen Erkenntnissen kann sowohl die männliche als auch die weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Sowohl Männer als auch Frauen müssen sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Inotuzumab Ozogamicin hat geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Patienten sind darüber zu informieren, dass sie während der Behandlung mit Besponsa möglicherweise Erschöpfung verspüren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es ist deshalb Vorsicht beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unten angeführten Daten beschreiben die Exposition gegenüber Inotuzumab Ozogamicin von 164 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die an einer kontrollierten klinischen Studie teilgenommen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die durchschnittliche Behandlungsdauer für Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, lag bei 8.9 Wochen (Zeitspanne: 0.1-26.4), mit einem Durchschnitt von 3 begonnenen Behandlungszyklen pro Patient.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Infektionen (48%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), Erschöpfung (35%), Hämorrhagie (33%), Pyrexie (32%), Ãœbelkeit (31%), Kopfschmerzen (28%), febrile Neutropenie (26%), erhöhte Transaminasen (26%), Abdominalschmerzen (23%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (21%) und Hyperbilirubinanämie (21%).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2%) bei Patienten, denen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht wurde, waren Infektionen (23%), febrile Neutropenie (11%), Hämorrhagie (5%), Abdominalschmerzen (3%), Pyrexie (3%), VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT), QT Verlängerung (3%), und Erschöpfung (2%).
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der kontrollierten klinischen Studie auftraten (Ereignisse, die während oder nach Zyklus 1, Tag 1 innerhalb von 42 Tagen nach der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin, jedoch vor dem Beginn einer neuen Krebsbehandlung [einschliesslich HSCT] begannen), sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeder Kausalität angeführt, nach Organklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Innerhalb der Kategorien sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (48%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (51%), Neutropenie (49%), Anämie (36%), Leukopenie (35%), febrile Neutropenie (26%), Lymphopenie (18%).
• -Häufig: Panzytopenie (einschliesslich Knochenmarkversagen, febrile Knochenmarksaplasie).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%).
• -Häufig: Hyperurikämie, Tumorlyse-Syndrom.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (28%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: EKG QT-Verlängerung.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Blutungen (33%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (31%), Abdominalschmerz (23%), Durchfall (17%), Verstopfung (17%); Erbrechen (15%), Stomatitis (13%).
• -Häufig: Lipase erhöht, aufgetriebener Bauch, Amylase erhöht, Aszites.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: VOD/SOS (14%, während und nach der Behandlung oder nach einer HSCT, 5/23 VOD/SOS Fällen waren tödlich [alle 5 tödlichen VOD/SOS Fälle traten nach einer HSCT auf]), Transaminasen erhöht (26%), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (21%), Hyperbilirubinanämie (21%), alkalische Phosphatase erhöht (13%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung (35%), Pyrexie (32%), Schüttelfrost (11%).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.
• -Zusätzliche Information
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Immunogenität von Inotuzumab Ozogamicin unter Zuhilfenahme eines Elektrochemilumineszenz- (ECL-)basierten Immunoassays ermittelt, um auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper zu testen. Bei Patienten, deren Seren positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, wurde ein zellbasierter Assay zum Nachweis von neutralisierenden Antikörpern durchgeführt.
• -In klinischen Studien von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden 7/236 (3%) der Patienten positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Es wurden keine Patienten positiv auf neutralisierende Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet. Bei Patienten, die positiv auf Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörper getestet wurden, hatte das Vorhandensein von Anti-Inotuzumab Ozogamicin-Antikörpern keinen Einfluss auf die der Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin folgende Clearance.
• -Ãœberdosierung
• -Für Inotuzumab Ozogamicin ist keine bestimmte Behandlung oder ein Antidot bekannt. Eine Ãœberdosierung von Besponsa sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XC26
• -Wirkungsmechanismus
• -Inotuzumab Ozogamicin ist ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK). Inotuzumab ist ein humanisierter lgG4 Antikörper, welcher spezifisch menschliches CD22 erkennt. Die niedermolekulare Verbindung Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist ein zytotoxisches halbsynthetisches natürliches Produkt. Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist mit dem Antikörper kovalent durch einen säureabspaltbaren Linker verknüpft. Nichtklinische Daten legen nahe, dass die Antikrebswirkung von Inotuzumab Ozogamicin auf die Bindung des AWK an CD22-exprimierende Tumorzellen, gefolgt von der Internalisierung des AWK-CD22-Komplexes und die intrazelluläre Freisetzung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid durch die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückgeht. Die Aktivierung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid induziert Doppelstrangbrüche in der DNA, was in der Folge Zellzyklusarrest und apoptotischen Zelltod induziert.
• -Pharmakodynamische Eigenschaften
• -Es wurde in vitro gezeigt, dass Inotuzumab Ozogamicin potente, selektive und dosisabhängige Zytotoxizität gegenüber ALL-Zelllinien zeigte. In nichtklinischen Mausmodellen bewirkte Inotuzumab Ozogamicin die Regression von etablierten subkutanen ALL-Xenotransplantaten und den Schutz vor systematisch disseminierter ALL.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die 1 oder 2 Vorbehandlungsschema(ta) für ALL durchlaufen haben – Studie 1
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht (Studie 1). Es wurden Patienten ≥18 Jahre mit Ph- oder Ph+ rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL eingeschlossen. Alle Patienten mussten ≥5% Blastenzellen im Knochenmark haben und 1 oder 2 vorherige Induktionschemotherapie(n) für ALL erhalten haben. Bei Patienten mit Ph+ B-Vorläuferzellen-ALL musste die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinaseinhibitor sowie eine Standardchemotherapie fehlgeschlagen sein. Tabelle 1 zeigt die Dosierungen zur Behandlung der Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Insgesamt wurden 326 Patienten in dieser Studie randomisiert.
• -Von den initialen 218 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=109) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers, einschliesslich Fludarabin plus Cytarabin plus Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (FLAG), Mitoxantron/Cytarabin (MXN/Ara-C) oder hoch dosiertes Cytarabin (HIDAC) (N=109) zu erhalten, und die vom Endpunkt Evaluationskommitee (EAC) auf CR/CRi überprüft wurden, hatten 142 (65%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 74 (34%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 186 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 133 (61%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 39 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde.
• -Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-78 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph- ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde.
• -Alle auswertbaren Patienten hatten B-Vorläuferzellen-ALL, die CD22 exprimierte, wobei ≥90% der auswertbaren Patienten auf ≥70% ihrer Leukämieblasten CD22-Expression hatten, wie vor der Behandlung durch Durchflusszytometrie in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde.
• -Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht.
• -Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
• -Tabelle 5 Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)
• - CRa CRib CR/CRia,b
• -Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab Ozogamicin (N=109) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=109)
• -Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (CR/CRi)
• -n (%) [95% CI] 39 (35.8) [26.8-45.5] 19 (17.4) [10.8-25.9] 49 (45.0) [35.4-54.8] 13 (11.9) [6.5-19.5] 88 (80.7) [72.1-87.7] 32 (29.4) [21.0-38.8]
• -p-Wertc <0.0001
• -MRD-negativd
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique définie par un taux de bilirubine totale ≤1.5× LSN (limite supérieure de la normale) et un taux d'ASAT/ALAT (aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase) ≤2.5× LSN (voir «Pharmacocinétique»). Les informations de sécurité chez les patients présentant un taux de bilirubine totale >1.5× LSN et un taux d'ASAT/ALAT >2.5× LSN avant le traitement sont limitées. Le traitement doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine totale à un taux ≤1.5× LSN et des ASAT/ALAT à un taux ≤2.5× LSN avant chaque dose, sauf si ces taux sont dus à la maladie de Gilbert ou à une hémolyse. Le traitement doit être définitivement arrêté si la bilirubine totale ne revient pas à un taux ≤1.5× LSN ou les ASAT/ALAT à un taux ≤2.5× LSN (voir tableau 3 et «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] respectivement à 60-89 ml/min, 30-59 ml/min ou 15-29 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité de Besponsa chez les patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été étudiées.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans
• +La sécurité et l'efficacité de Besponsa dans la population pédiatrique n'ont pas été étudiées.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'inotuzumab ozogamicine ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hépatotoxicité, dont maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) portant sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, des cas d'hépatotoxicité, incluant des cas de MVO/SOS hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital et parfois d'issue fatale ont été rapportés, ainsi qu'une augmentation des valeurs hépatiques (voir «Effets indésirables»).
• +Des MVO/SOS ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) pendant ou après le traitement ou après une GCSH consécutive à la fin du traitement. Des valeurs hépatiques anormales de grade 3/4 pour l'aspartate-aminotransférase (ASAT), l'alanine-aminotransférase (ALAT) et la bilirubine totale ont été constatées chez respectivement 7 patients sur 160 (4%), 7 patients sur 161 (4%) et 8 patients sur 161 (5%).
• +Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GSCH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GSCH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale.
• +Des cas de MVO/SOS ont été rapportés jusqu'à 56 jours après la dernière dose pendant le traitement ou par la suite sans qu'une GCSH ait été réalisée entretemps. L'intervalle moyen entre la GCSH et la survenue d'une MVO/d'un SOS était de 15 jours (3-57 jours).
• +Certains patients peuvent présenter un risque accru de développer une MVO/un SOS.
• +Les patients ayant souffert auparavant d'une MVO/un SOS ou souffrant d'affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active) peuvent présenter un risque accru d'aggravation de la maladie du foie après le traitement, y compris de développement d'une MVO/SOS.
• +Un risque accru de MVO/SOS peut exister après une GCSH antérieure. Parmi les 5 patients qui ont souffert d'une MVO/un SOS pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine sans GCSH dans l'intervalle, 2 avaient subi une GSCH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Parmi les patients ayant subi une GCSH consécutive, une MVO/un SOS a été rapporté(e) après cette GCSH chez 5 des 11 patients (46%) qui ont reçu une GCSH à la fois avant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine, et chez 13 des 68 patients (19%) qui ont reçu une GCSH uniquement après le traitement par inotuzumab ozogamicine.
• +Chez les patients ayant subi une GCSH consécutive, l'application de traitements de préparation à la greffe contenant deux alkylants, et un dernier taux de bilirubine total ≥LSN avant la GCSH qui suivait, étaient liés de manière significative à un risque accru de MVO/SOS après la GCSH. Parmi les autres facteurs également associés à un risque accru de MVO/SOS après une GCSH figurent l'âge avancé, les affections hépatiques et/ou une hépatite dans les antécédents du traitement, les lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) et un nombre plus élevé de cycles de traitement.
• +En raison du risque de MVO/SOS, en particulier après une GCSH, une attention particulière doit être accordée aux signes et symptômes de MVO/SOS, lesquels peuvent inclure une hausse de la bilirubine totale, une hépatomégalie (pouvant être douloureuse), un gain pondéral rapide et une ascite. La seule surveillance de la bilirubine totale n'est pas forcément suffisante pour détecter tous les patients présentant un risque de MVO/SOS. Les paramètres hépatiques, y compris ALAT, ASAT, bilirubine totale et phosphatase alcaline, doivent être surveillés chez tous les patients avant et après chaque dose d'inotuzumab ozogamicine. Un contrôle plus fréquent des paramètres hépatiques et des signes et symptômes cliniques d'hépatotoxicité est recommandé chez les patients présentant des résultats anormaux aux tests hépatiques.
• +Les paramètres hépatiques des patients subissant une GCSH après le traitement doivent être étroitement surveillés pendant le premier mois suivant la GCSH, puis moins souvent par la suite, selon la pratique médicale habituelle. Une augmentation des paramètres hépatiques peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rapport bénéfice/risque devrait être soigneusement évalué avant l'administration d'inotuzumab ozogamicine chez les patients ayant présenté auparavant une MVO/un SOS ou présentant des affections hépatiques durables sévères (par ex. cirrhose, hyperplasie régénérative nodulaire, hépatite active). Si des patients de ce type sont traités par inotuzumab ozogamicine, les signes et symptômes d'une MVO/un SOS devront être surveillés attentivement et le traitement devra être définitivement arrêté en cas d'apparition d'une MVO/un SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement recommandée est de 2 cycles, et la durée maximale de 3 cycles, afin de réduire le risque de MVO/SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
• +Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'apparition de MVO/SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La survenue d'une MVO/un SOS sévère doit donner lieu à une prise en charge médicale adaptée selon la pratique usuelle.
• +Myélosuppression/cytopénies
• +Des cas de neutropénie, de thrombocytopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%). Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
• +Des complications en lien avec une neutropénie et une thrombocytopénie (y compris des infections, ou des hémorragies/incidents hémorragiques) ont été rapportées chez quelques patients (voir «Effets indésirables»).
• +Des infections, y compris des infections sévères, parmi lesquelles certaines menaçant le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportées chez 79 des 164 patients (48%). Des cas d'infections fatales, y compris de pneumonie, sepsis neutropénique, sepsis, choc septique et sepsis à Pseudomonas ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Des cas d'infections bactériennes, virales et fongiques ont été rapportés.
• +Des hémorragies/événements hémorragiques, le plus souvent de faible ampleur, ont été rapportés chez 54 des 164 patients (33%). Des hémorragies/événements hémorragiques de grade 3/4 ont été rapportés chez 8 des 164 patients (5%). Une hémorragie/un événement hémorragique de grade 5 (hémorragie intra-abdominale) a été rapporté(e) chez 1 des 164 patients (1%). L'hémorragie la plus fréquente était l'épistaxis, qui a été rapportée chez 24 des 164 patients (15%).
• +Avant chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, la formule sanguine complète doit être surveillée et il convient, pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine, de prêter attention à tout signe et symptôme d'infection, de saignement/d'hémorragie ou tout autre effet d'une myélosuppression. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être administré, et des mesures de surveillance mises en place pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement/d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression, y compris une neutropénie ou une thrombocytopénie sévère, peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactions liées à la perfusion
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤grade 2 (voir «Effets indésirables»). Ces réactions liées à la perfusion survenaient habituellement peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et disparaissaient d'elles-mêmes.
• +Une prémédication par un corticostéroïde, un antipyrétique et un antihistaminique est recommandée avant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il est nécessaire de surveiller les patients pendant toute la durée de la perfusion et jusqu'à au moins 1 heure après la fin de la perfusion afin de déceler la survenue d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Elles peuvent notamment se manifester par des symptômes tels qu'une hypotension, des bouffées de chaleur, une éruption cutanée ou des troubles respiratoires. En cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion, il faut interrompre la perfusion et instaurer une prise en charge médicale appropriée. En fonction de la sévérité de la réaction liée à la perfusion, l'interruption de la perfusion ou l'administration de stéroïdes et d'antihistaminiques devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de réactions à la perfusion sévères ou engageant le pronostic vital, le traitement doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) pouvant engager le pronostic vital ou entraîner le décès du patient ont été rapportés chez 4 patients sur 164 (2%) lors d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1) (voir «Effets indésirables»). Un SLT de grade 3/4 a été rapporté chez 3 patients sur 164 (2%). Ces cas de SLT sont survenus peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et ont pu être traités par des mesures médicales adéquates.
• +Les signes et symptômes liés à un SLT doivent faire l'objet d'une attention particulière et d'un traitement selon la pratique médicale standard.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients présentant des antécédents ou une prédisposition à des allongements de l'intervalle QT, ou prenant des médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT (voir «Interactions») et à des patients présentant des troubles électrolytiques. Un ECG et un bilan électrolytique devraient être pratiqués avant le début du traitement et ces paramètres devraient être surveillés périodiquement pendant le traitement (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique - Electrocardiographie»).
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Une toxicité embryo-fÅ“tale a été observée lors d'études expérimentales chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les hommes comme les femmes doivent être informés du risque potentiel pour le fÅ“tus (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Interactions
• +Aucune étude clinique formelle sur l'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée.
• +L'utilisation concomitante d'inotuzumab ozogamicine et de médicaments connus pour rallonger l'intervalle QT ou pouvant provoquer des événements de type torsade de pointes doit être soigneusement évaluée. L'association de tels médicaments nécessite une surveillance de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique - Electrocardiographie»).
• +Influences d'autres médicaments sur Besponsa
• +In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est métabolisé principalement par réduction non enzymatique. Par conséquent, il est peu probable que l'administration concomitante d'inotuzumab ozogamicine et d'inhibiteurs ou d'inducteurs du cytochrome P450 (CYP) ou d'enzymes du métabolisme des médicaments uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) altère l'exposition au diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine.
• +Une analyse de pharmacocinétique de population chez 736 patients a montré que l'administration concomitante de médicaments cytoréducteurs, dont l'hydroxyurée, les facteurs de stimulation de croissance des granulocytes, notamment filgrastim ou lénograstim, et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp), n'a eu aucun effet apparent sur la clairance de l'inotuzumab ozogamicine.
• +Influence de Besponsa sur d'autres médicaments
• +Influence sur des substrats du CYP
• +In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine et l'inotuzumab ozogamicine ont présenté seulement un faible potentiel d'inhibition des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2A6 (uniquement testé en utilisant l'inotuzumab ozogamicine), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 ou d'induction des activités des cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Influence sur des substrats de l'UGT
• +In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités des UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Influence sur des substrats transporteurs de médicaments
• +In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a présenté un faible potentiel d'inhibition des activités de la P-gp, de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]), des transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporter [OAT]) OAT1 et OAT3, du transporteur de cations organiques (Organic Cation Transporter [OCT]) OCT2 et des polypeptides transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporting Polypeptide [OATP]) OATP1B1 et OATP1B3 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de l'inotuzumab ozogamicine chez la femme enceinte. Sur la base de données précliniques relatives à la sécurité d'emploi, l'inotuzumab ozogamicine peut provoquer des lésions embryo-fÅ“tales s'il est administré à une femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +L'inotuzumab ozogamicine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice potentiel du traitement apporté à la mère justifie les risques potentiels engagés pour le fÅ“tus. Les femmes enceintes ou le devenant sous traitement par inotuzumab ozogamicine ou les hommes traités dont la partenaire devient enceinte doivent être informés des dangers potentiels pour le fÅ“tus.
• +Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de ne pas débuter une grossesse sous traitement par inotuzumab ozogamicine. Il est recommandé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 8 mois après l'administration de la dernière dose. Il est recommandé aux hommes dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 5 mois après l'administration de la dernière dose.
• +Allaitement
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence de l'inotuzumab ozogamicine ou de ses métabolites dans le lait maternel, ses effets potentiels sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par inotuzumab ozogamicine et pendant au moins 2 mois après l'administration de la dernière dose (voir «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +Selon les données précliniques, le traitement par inotuzumab ozogamicine peut entraver la fertilité masculine comme féminine (voir «Données précliniques»). Avant le début du traitement, les hommes comme les femmes doivent se faire conseiller sur la préservation de la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'inotuzumab ozogamicine a une faible influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent se sentir épuisés durant la période de traitement par Besponsa (voir «Effets indésirables»). La prudence est donc de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables décrits ci-après sont ceux qui ont été rapportés suite à une exposition à l'inotuzumab ozogamicine dans le cadre d'une étude clinique contrôlée chez 164 patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire (voir «Efficacité clinique»).
• +La durée moyenne du traitement des patients ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine était de 8.9 semaines (de 0.1 à 26.4 semaines), avec une moyenne de 3 cycles de traitement commencés par patient.
• +Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: thrombocytopénie (51%), neutropénie (49%), infections (48%), anémie (36%), leucopénie (35%), épuisement (35%), hémorragie (33%), pyrexie (32%), nausées (31%), céphalées (28%), neutropénie fébrile (26%), augmentation des transaminases (26%), douleurs abdominales (23%), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (21%) et hyperbilirubinémie (21%).
• +Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient: infections (23%), neutropénie fébrile (11%), hémorragie (5%), douleurs abdominales (3%), pyrexie (3%), MOV/SOS (14%, pendant et après le traitement ou après une GCSH), allongement de l'intervalle QT (3%) et épuisement (2%).
• +Les effets indésirables survenus durant l'étude clinique contrôlée (événements qui ont commencé pendant ou après le cycle 1, jour 1 et dans un délai de 42 jours après la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine, mais avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux [dont GCSH]), sont indiqués par fréquence en rapport avec le traitement de chaque causalité, par classes d'organes et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000). Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections (48%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: thrombocytopénie (51%), neutropénie (49%), anémie (36%), leucopénie (35%), neutropénie fébrile (26%), lymphopénie (18%).
• +Fréquents: pancytopénie (y compris insuffisance médullaire, aplasie médullaire fébrile).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (12%).
• +Fréquents: hyperuricémie, syndrome de lyse tumorale.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (28%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hémorragies (33%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (31%), douleurs abdominales (23%), diarrhée (17%), constipation (17%); vomissements (15%), stomatite (13%).
• +Fréquents: augmentation de la lipase, distension abdominale, augmentation de l'amylase, ascite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS sont tous survenus après une GCSH]), augmentation des transaminases (26%), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (21%), hyperbilirubinémie (21%), augmentation de la phosphatase alcaline (13%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (35%), pyrexie (32%), frissons (11%).
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquents: réactions liées à la perfusion.
• +Informations supplémentaires
• +Immunogénicité
• +Dans des études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, l'immunogénicité de l'inotuzumab ozogamicine a été évaluée au moyen d'un dosage immunologique par électrochimiluminescence (ECL) pour détecter la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients dont le sérum contenait des anticorps anti-inotuzumab ozogamycine, un test cellulaire a été pratiqué pour identifier les anticorps neutralisants.
• +Lors d'études cliniques sur l'inotuzumab ozogamicine menées chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire, 7 patients sur 236 (3%) ont été testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine. Aucun patient n'a été testé positif aux anticorps neutralisants anti-inotuzumab ozogamicine. Chez les patients testés positifs aux anticorps anti-inotuzumab ozogamicine, la présence d'anticorps anti-inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'influence sur la clairance suivant le traitement par inotuzumab ozogamycine.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun traitement spécifique ou antidote en cas de surdosage d'inotuzumab ozogamicine. Un surdosage de Besponsa devrait être traité par des mesures générales de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XC26
• +Mécanisme d'action
• +L'inotuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament (CAM) ciblant le CD22. L'inotuzumab est un anticorps humanisé IgG4 reconnaissant spécifiquement le CD22 humain. Composé de bas poids moléculaire, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est fixé de façon covalente à l'anticorps par un lien clivable dans des conditions acides. Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de l'inotuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et à la libération intracellulaire du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine par clivage hydrolytique de la liaison covalente. L'activation du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine induit des cassures de l'ADN double brin, induisant par la suite l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.
• +Propriétés pharmacodynamiques
• +L'inotuzumab ozogamicine a montré in vitro une cytotoxicité puissante, sélective et dose-dépendante contre des lignées cellulaires de LLA. Dans des modèles non cliniques murins, l'inotuzumab ozogamicine induisait la régression de xénogreffes sous-cutanées établies de LLA et la protection contre la dissémination systématique de la LLA.
• +Efficacité clinique
• +Patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ayant antérieurement reçu un ou deux protocoles de traitement pour LLA - Etude 1
• +La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez des patients atteints de LLA récidivante ou réfractaire ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3 multicentrique, internationale, randomisée et menée en ouvert (étude 1). Les patients inclus étaient âgés de ≥18 ans et présentaient une LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire, à Ph- ou Ph+. Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥5% et avoir reçu antérieurement un ou deux protocole(s) de chimiothérapie d'induction pour LLA. Les patients présentant une LLA à précurseurs B à Ph+ devaient être en échec d'un traitement par au moins un inhibiteur de tyrosine kinase et d'une chimiothérapie standard. Le tableau 1 présente les schémas posologiques utilisés pour le traitement des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Au total, 326 patients ont été randomisés dans l'étude.
• +Parmi les 218 patients randomisés initialement pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=109) soit une chimiothérapie choisie par l'investigateur, dont l'association fludarabine plus cytabarine plus facteur de stimulation de colonies de granulocytes (FLAG), l'association mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) ou la cytarabine à haute dose (HIDAC) (N=109) et qui ont été évalués sur le critère de réponse RC/RCi par le comité d'adjudication des critères (EAC), 142 patients (65%) avaient reçu un protocole de prétraitement pour LLA et 74 patients (34%) avaient reçu deux protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 79 ans), 186 patients (85%) présentaient une LLA à Ph-, 133 patients (61%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 39 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur.
• +Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu un protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu deux protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 78 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph-, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur.
• +Tous les patients évaluables présentaient une LLA à précurseurs B avec expression de CD22, avec ≥90% des patients évaluables exprimant le CD22 sur ≥70% des blastes leucémiques, comme déterminé par cytométrie de flux réalisée par un laboratoire central avant le traitement.
• +Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GSCH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés.
• +Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.
• +Tableau 5 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)
• + RCa RCib RC/RCia,b
• +Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109) Inotuzumab ozogamicine (N=109) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=109)
• +Patients répondeurs (RC/RCi)
• +n (%) [IC à 95%] 39 (35.8) [26.8-45.5] 19 (17.4) [10.8-25.9] 49 (45.0) [35.4-54.8] 13 (11.9) [6.5-19.5] 88 (80.7) [72.1-87.7] 32 (29.4) [21.0-38.8]
• +Valeur de pc <0.0001
• +MRD négatived
• -Ratee (%) [95% CI] 35/39 (89.7) [75.8-97.1] 6/19 (31.6) [12.6-56.6] 34/49 (69.4) [54.6-81.7] 3/13 (23.1) [5.0-53.8] 69/88 (78.4) [68.4-86.5] 9/32 (28.1) [13.7-46.7]
• -p-Wertc <0.0001
• -DoRf
• +Tauxe (%) [IC à 95%] 35/39 (89.7) [75.8-97.1] 6/19 (31.6) [12.6-56.6] 34/49 (69.4) [54.6-81.7] 3/13 (23.1) [5.0-53.8] 69/88 (78.4) [68.4-86.5] 9/32 (28.1) [13.7-46.7]
• +Valeur de pc <0.0001
• +DdRf
• -Mittelwert, Monate[95% CI] 8.0 [4.9-10.4] 4.9 [2.9-7.2] 4.6 [3.7-5.7] 2.9 [0.6-5.7] 5.4 [4.2-8.0] 3.5 [2.9-6.6]
• -HRg [95% CI] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• - Inotuzumab Ozogamicin (N=164) HIDAC, FLAG oder MXN/Ara-C (N=162)
• -OS
• -Mittelwert, Monate[95% CI] 7.7 [6.0-9.2] 6.7 [4.9-8.3]
• -HRg [97.5% CI] 0.770 [0.578-1.026]
• -Einseitiger p-Werth 0.0203
• -PFS
• -Mittelwert, Monate[95% CI] 5.0 [3.7-5.6] 1.8 [1.5-2.2]
• -HRg [97.5% CI] 0.452 [0.336-0.609]
• -Einseitiger p-Werth <0.0001
• -ALL: akute lymphoblastische Leukämie; Ara-C: Cytarabin; CI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration; DoR: Dauer der Remission; EAC: Endpunkt-Evaluationskommittee; FLAG: Fludarabin + Cytarabin + Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HIDAC: hochdosiertes Cytarabin; HR: Hazard Ratio; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD: minimale Resterkrankung; MXN: Mitoxantron; N/n: Anzahl der Patienten; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Ãœberleben; RMST: begrenzte mittlere Ãœberlebenszeit (restricted mean survival time).
• -a CR wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen ≥100× 109/l und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -b CRi wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Blutplättchen <100× 109/l und/oder ANC <1× 109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
• -c p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von Chi-Quadrat-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Die Abfolge des Gatekeeping-Verfahrens für die Endpunkte war CR/CRi, gefolgt von MRD und dann PFS.
• -d MRD-negativ wurde nach der Durchflusszytometrie definiert, d.h. leukämische Zellen umfassen <1× 10-4 (<0.01%) der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks.
• -e Rate wurde definiert als Anzahl der Patienten, die MRD-Negativität erreichten geteilt durch die Anzahl der Patienten, die CR/CRi nach EAC erreichten.
• -f DoR, basierend auf einem späteren Stichtag als CR/CRi wurde definiert für Patienten, die CR/CRi gemäss Bewertung des Prüfers erreichten, als Zeit ab dem ersten Ansprechen von CRa oder CRib entsprechend der Bewertung des Prüfers bis zum Zeitpunkt eines PFS Ereignisses oder dem Zeitpunkt der Zensierung, falls kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde.
• -g Schätzung unter Zuhilfenahme der stratifizierten Cox-Regression.
• -h p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von stratifiziertem Log-Rank-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Hingegen wurde nach dem Berichtigen für die geplante Interim-Analyse ein p-Wert <0.0104 als Grenzwert für statistische Signifikanz in der finalen OS Auswertung angenommen.
• +Moyenne, en mois [IC à 95%] 8.0 [4.9-10.4] 4.9 [2.9-7.2] 4.6 [3.7-5.7] 2.9 [0.6-5.7] 5.4 [4.2-8.0] 3.5 [2.9-6.6]
• +HRg [IC à 95%] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• + Inotuzumab ozogamicine (N=164) HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N=162)
• +SG
• +Moyenne, en mois [IC à 95%] 7.7 [6.0-9.2] 6.7 [4.9-8.3]
• +HRg [IC à 97.5%] 0.770 [0.578-1.026]
• +Valeur de p unilatéraleh 0.0203
• +SSP
• +Moyenne, en mois [IC à 95%] 5.0 [3.7-5.6] 1.8 [1.5-2.2]
• +HRg [IC à 97.5%] 0.452 [0.336-0.609]
• +Valeur de p unilatéraleh <0.0001
• -In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• -Insgesamt hatten 79/164 (48%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (20.4%) Patienten im Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Unter den 164 Patienten welche in den Inotuzumab Ozogamicin Arm randomisiert wurden, erreichten und behielten 62 Patienten CR/CRi, und schlossen direkt eine HSCT an, mit einer mittleren Dauer von 4.9 Wochen (3.4-7.1 Wochen) zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und anschliessender HSCT. Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
• -Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.6% im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 9.6% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Aufgrund von nicht-proportionalen Hazards, welche für OS beobachtet wurden, wurde eine explorative Analyse durchgeführt, welche auf einer begrenzten mittleren Ãœberlebenszeit (restricted mean survival time [RMST]) basierte. Diese Analyse zeigte eine Zunahme von 3.9 Monaten bei einer Ãœberlebenserwartung von 37.7 Monaten (einseitiges p=0.0023) für Patienten, welche mit Inotuzumab Ozogamicin behandelt wurden.
• -Pharmakokinetik
• -Bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurde die Steady-State-Exposition in Zyklus 4 erreicht. Der durchschnittliche Wert der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Inotuzumab Ozogamicin lag bei 308 ng/ml und die durchschnittliche simulierte Gesamtfläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) pro Zyklus lag bei 100 µg h/ml.
• +LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SPP: survie sans progression; RMST: moyenne de survie restreinte (restricted mean survival time).
• +a La RC a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% avec absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération complète de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes ≥100× 109/l et numération absolue des neutrophiles [ANC] ≥1× 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +b La RCi a été définie comme suit par l’EAC: taux de blastes médullaires <5% et absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, récupération partielle de la numération formule sanguine périphérique (plaquettes <100× 109/l et/ou ANC <1× 109/l) et disparition de toute atteinte extramédullaire.
• +c Valeur de p unilatérale au moyen d’un test du Chi². L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. L’ordre de la procédure hiérarchisée pour les critères d’évaluation était RC/RCi, puis MRD, puis SSP.
• +d La négativité de la MRD a été définie selon la cytométrie de flux par un taux de cellules leucémiques de <1x10-4 (<0.01%) des cellules nucléées médullaires.
• +e Taux défini comme le nombre de patients ayant obtenu la négativité de la MRD divisé par le nombre de patients ayant obtenu la RC/RCi selon l’EAC.
• +f La DdR, basée sur un jour d’échéance ultérieur à la RC/RCi, a été défini pour les patients qui ont obtenu la RC/RCi selon l’évaluation de l’investigateur comme la durée à partir de la première réponse de CRa ou RCib selon l’évaluation de l’investigateur jusqu’au moment d’un événement de SSP ou au moment de la censure, si aucun événement de SSP n’a été documenté.
• +g Estimation au moyen d’une régression de Cox stratifiée.
• +h Valeur de p unilatérale au moyen d’un test log-rank stratifié. L’alpha total unilatéral de l’étude a été réparti entre les critères principaux d’évaluation RC/RCi et SG; ainsi, une valeur de p <0.0125 a été définie comme seuil de signification statistique. A l’inverse, une valeur de p <0.0104 a été acceptée après rectification comme seuil de signification statistique dans l’évaluation finale de la SG pour l’analyse intermédiaire prévue.
• +Parmi les 218 patients initialement randomisés, 64 sur 88 (73%) et 21 sur 88 (24%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, et 29 sur 32 (91%) et 1 sur 32 (3%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• +Au total, 79 patients sur 164 (48%) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 35 patients sur 162 (20.4%) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur ont subi une GCSH ultérieure. Cela inclut respectivement 71 et 18 patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur, qui ont subi une GCSH directement à la suite du traitement. Parmi les 164 patients qui ont été randomisés dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, 62 ont obtenu et maintenu une RC/RCi et ont reçu une GCSH directement à la suite, avec une durée moyenne de 4.9 semaines (3.4-7.1 semaines) entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH consécutive. Les résultats obtenus pour la RC/RCi, la MRD et la DdR chez les 218 patients initialement randomisés étaient cohérents avec ceux obtenus dans la population totale randomisée de 326 patients.
• +Parmi les 326 patients randomisés au total, la probabilité de survie après 24 mois était de 22.6% dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 9.6% dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. En raison des risques non proportionnels observés pour la SG, une analyse exploratoire a été réalisée sur la base d'une moyenne de survie restreinte (restricted mean survival time [RMST]). Cette analyse a montré une augmentation de 3.9 mois pour une espérance de vie de 37.7 mois (valeur de p unilatérale=0.0023) pour les patients traités par inotuzumab ozogamicine.
• +Pharmacocinétique
• +Chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, l'exposition à l'état d'équilibre a été obtenue au cycle 4. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de l'inotuzumab ozogamicine était de 308 ng/ml et la surface totale moyenne simulée de l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration en fonction du temps par cycle était de 100 µg h/ml.
• -In vitro beträgt die Bindung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid an menschliche Plasmaproteine ungefähr 97%. In vitro ist Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ein Substrat von P-gp. Beim Menschen liegt das Gesamtvolumen der Distribution von Inotuzumab Ozogamicin bei ungefähr 12 l.
• -Metabolismus
• -In vitro wurde Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid hauptsächlich durch nichtenzymatische Reduktion metabolisiert. Beim Menschen lagen die Serumspiegel von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid typischerweise unterhalb der Nachweisgrenze.
• -Elimination
• -Die Pharmakokinetik von Inotuzumab Ozogamicin wurde durch ein 2-Kompartiment-Modell mit linearen und zeitabhängigen Clearance-Komponenten gut charakterisiert. Bei 234 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL lag die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin im Steady-State bei 0.0333 l/h und die terminale Halbwertszeit (t½) lag bei 12.3 Tagen. Nach der Gabe von Mehrfachdosen wurde eine 5.3-fache Akkumulation von Inotuzumab Ozogamicin für den Zyklus 4 vorausberechnet.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten wurde festgestellt, dass die Körperoberfläche signifikante Auswirkungen auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin hat. Die Dosis von Inotuzumab Ozogamicin wird basierend auf der Körperoberfläche verabreicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Rasse und Geschlecht
• -Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse hatten Alter, Rasse und Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Disposition von Inotuzumab Ozogamicin.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen – wie von der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) Kategorie B1 (Gesamt-Bilirubin ≤ULN und AST >ULN; n=133) oder B2 (Gesamt-Bilirubin >1.0-1.5× ULN und AST alle Werte; n=17) definiert – ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin/AST ≤ULN; n=611) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 Patienten mit Leberfunktionsstörungen, definiert vom NCI ODWG Kategorie C (Gesamt-Bilirubin >1.5-3× ULN und AST alle Werte), und 1 Patient mit Leberfunktionsstörung, definiert vom NCI ODWG Kategorie D (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und AST alle Werte), schien die Clearance nicht herabgesetzt zu sein.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien zu Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 765 Patienten war die Clearance von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 60-89 ml/min; n=237), moderaten Nierenfunktionsstörungen (CLCr 30-59 ml/min; n=122) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCr 15-29 ml/min; n=4) ähnlich den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min; n=402). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Elektrokardiographie
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Exposition-Reaktion-Analyse von 250 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder anderen hämatologischen malignen Erkrankungen, die 1.8 mg/m²/Zyklus Inotuzumab Ozogamicin in 3 Teildosen an den Tagen 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) und 15 (0.5 mg/m²) eines 21-28-tägigen Zyklus bzw. 1.8 mg/m²/Zyklus einmal alle 4 Wochen verabreicht bekamen, stieg das durchschnittliche QTcF-Intervall bei einer durchschnittlichen Cmax, die für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (371 ng/ml) geschätzt wurde um 2.53 ms (97.5tes Perzentil: 4.92 ms) im Vergleich zur Basislinie an, und bei einer 1.5-fach höheren durchschnittlichen Cmax (569 ng/ml) um 3.87 ms (97.5tes Perzentil: 7.54 ms).
• -In einer randomisierten klinischen Studie von Inotuzumab Ozogamicin an Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL (Studie 1) wurden bei 4/162 (3%) der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 3/124 (2%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie Anstiege bei den QTcF von ≥60 ms im Vergleich zur Basislinie gemessen. QTcF Werte >500 ms wurden bei keinem der Patienten im Inotuzumab Ozogamicin Arm und bei 1/124 (1%) der Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mittlere (90% CI) maximale QTcF Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen 16.5 ms (14.3-18.7) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und 10.8 (8.0-13.6) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Eine Lagemass-Bestimmung der QTcF-Intervall Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert zeigten eine höchste obere Grenze des 2-seitigen 90% CI des QTcF von 21.1 ms (beobachtet in Zyklus 4/Tag 1/Stunde 1) im Inotuzumab Ozogamicin Arm und von 21.2 ms (beobachtet in Zyklus 2/Tag 1/Stunde 1) im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Eine einzelne i.v. Dosis von Inotuzumab Ozogamicin verursachte in Javaneraffen einen leichten Anstieg im Blutdruck. Inotuzumab Ozogamicin hatte in Ratten keinen Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS) oder respiratorische Funktionen. In einer in vitro Studie zur Inhibition von human ether-á-go-go related gene- (hERG)-Strömen wurde in keiner der getesteten Konzentration eine signifikante hERG-Strom Inhibition beobachtet.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Affen mit einem Dosierungsschema, die dem klinischen Schema entsprach, für bis zu 26 Wochen Dauer (26-Zyklen) schlossen als Hauptzielorgane die Leber (venöse okklusive Leberkrankheit/ noduläre regenerative Hyperplasie [VOD/NHR], Leberenzymerhöhungen, sinusförmige Dilatation mit Hepatozytenatrophie, Hepatozytenhypertrophie und Kariomegalie und Angiektasie), Knochenmark und lymphatische Organe (Hypozellularität) und hämatologische Veränderungen (verminderte Zahl der Blutplättchen, Erythrozytenmasse und Lymphozyten) ein. Andere Toxizitäten, wie periphere und zentrale Axondegeneration (Neurotoxizität) und Nephropathie (Nephrotoxizität), wurden nur bei Ratten beobachtet und Glomerulonephritis mit multisystemischer Vaskulitis wurde bei 1 Affen nachgewiesen. Andere Veränderungen, die beobachtet wurden, schlossen Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane (siehe unten) und präneoplastische und neoplastische Veränderungen ein (siehe unten). Vollständige Reversibilität der Axondegeneration und der Lebererkrankungen wurde im Anschluss an einen 4-wöchigen Zeitraum ohne Medikamentengabe bei Ratten, die zuvor 4.07 mg/m²/Woche erhalten hatten nicht festgestellt (die Exposition basierend auf AUC entsprach ungefähr dem 1.7-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen), wohingegen teilweise bis vollständige Reversibilität der Auswirkungen auf das hämatolymphopoetische System und die Nieren bei Ratten und Affen und vollständige Reversibilität der Auswirkungen auf die Leber bei Affen beobachtet wurde.
• -Genotoxizität
• -Inotuzumab Ozogamicin war in vivo im Knochenmark von männlichen Mäusen, die eine Einzeldosis von ≥1.14 mg/m2 erhielten, klastogen und somit als genotoxisch einzustufen. Dies stimmt mit der bekannten Induktion von DNA-Brüchen durch Calicheamicin und anderen Endiyn-Antitumor-Antibiotika überein. Inotuzumab Ozogamicin war bei Tests bis zur höchstmöglichen Dosis im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Assay) in vitro nicht mutagen.
• -Karzinogenität
• -Für Inotuzumab Ozogamicin wurden keine formalen Studien der Karzinogenität durchgeführt. In Studien zur Toxizität wurde Ratten wöchentlich über einen Zeitraum von 4 oder 26 Wochen Inotuzumab Ozogamicin in Dosen bis zu 4.07 mg/m²/Woche bzw. 0.727 mg/m²/Woche verabreicht. Nach 4 oder 26 Wochen der Dosisgabe entwickelten die Ratten Hyperplasie der Ovalzellen, veränderte Zellfoci und/oder hepatozelluläre Adenome in der Leber bei ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC). Bei 1 Affen wurde ein Fokus von hepatozellulärer Veränderung bei 0.732 mg/m²/Woche (ungefähr das 3.1-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) am Ende des 26-wöchigen Dosierungszeitraums entdeckt. Aufgrund des Wirkmechanismus und Erkenntnissen aus präklinischen Studien ist Inotuzumab Ozogamicin ein potentielles Karzinogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Inotuzumab Ozogamicin hatte auf die Paarung bei weiblichen Ratten bei allen getesteten Dosen bis zu 0.109 mg/m²/d (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) keinen Einfluss. Die Gabe von 0.109 mg/m²/d von Inotuzumab Ozogamicin vor der Paarung und während der ersten Woche der Trächtigkeit ergab eine embryo-fetale Toxizität, einschliesslich Resorption und weniger lebensfähigen Embryos. Die maternale toxische Dosis von 0.109 mg/m²/d (ungefähr das 2.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) führte auch zu verzögertem fötalen Wachstum, einschliesslich verringertem fötalen Gewicht und verzögerter Skelettknochenbildung. Eine geringe Verzögerung des fötalen Wachstums bei Ratten trat auch bei 0.036 mg/m²/d auf (ungefähr das 0.4-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC).
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Affen ist davon auszugehen, dass Inotuzumab Ozogamicin die Fortpflanzungsfunktion und Fertilität bei Männern und Frauen beeinträchtigen kann. Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde nach wiederholter Gabe bei Ratten und Affen ergaben die Erkenntnisse zur weiblichen Fortpflanzung u.a. Atrophie der Ovarien, des Uterus, der Vagina und der Brustdrüse. Die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level – NOAEL) für Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane lag bei 0.727 mg/m²/Woche bei Ratten und bei 0.732 mg/m²/Woche bei Affen (ungefähr das 2.2- und 3.1-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC). Inotuzumab Ozogamicin-bezogene Befunde bei einer Dosis ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) umfassten testikuläre Degeneration mit Hypospermie und die Atrophie der Prostata und der Samenblase. Die NOAEL wurde für die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane, die bei ≥0.073 mg/m2/Woche (ungefähr das 0.3-Fache der klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf AUC) beobachtet wurden, nicht ermittelt und die Hoden/Nebenhoden Befunde zeigten keine Reversibilität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Aufgrund des Nichtvorhandenseins von Kompatibilitätsstudien darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise zur Handhabung» genannt sind.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Rekonstituierte Lösung
• -Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -Verdünnte Lösung
• -Die verdünnte Lösung muss unverzüglich verwendet werden oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -Hinweise zur Handhabung
• -Es sind angemessene aseptische Verfahren für die Massnahmen zur Rekonstitution und Verdünnung zu verwenden. Inotuzumab Ozogamicin ist lichtempfindlich und sollte während Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung vor ultraviolettem (UV) geschützt werden.
• -Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8 h sein, wobei ≤4 h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten.
• -Rekonstitution
• -·Dosis (mg) und die dafür benötigte Anzahl Besponsa-Durchstechflaschen berechnen.
• -·Jede 1 mg-Durchstechflasche mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke, Ph. Eur. rekonstituieren, um eine Einzeldosis-Lösung mit 0.25 mg/ml Besponsa zu erhalten.
• -·Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um das Auflösen zu erleichtern. Nicht schütteln.
• -·Rekonstituierte Lösung auf Teilchenmaterial und Verfärbungen untersuchen. Die rekonstituierte Lösung muss klar bis leicht trüb, farblos und im Wesentlichen frei von sichtbaren Fremdkörpern sein.
• -·Besponsa enthält keine bakteriostatischen Konservierungsstoffe. Die rekonstituierte Lösung muss unverzüglich verwendet werden. Falls die rekonstituierte Lösung nicht sofort verwendet werden kann, kann sie bis zu 4 h im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -Verdünnung
• -·Benötigte Menge der rekonstituierten Lösung berechnen, um die angemessene Dosis entsprechend der Körperoberfläche des Patienten zu erhalten. Der (den) Durchstechflasche(n) mit einer Spritze diese Menge entnehmen. Vor Licht schützen. Nicht verwendete rekonstituierte Lösung, die sich noch in der Durchstechflasche befindet, entsorgen.
• -·Rekonstituierte Lösung einem Infusionsbehälter mit 9 mg/ml Kochsalzlösung (0.9%) für Injektionszwecke zufügen, bis ein Gesamt-Nennvolumen von 50 ml erreicht ist. Vor Licht schützen. Es wird ein Infusionsbehälter aus Polyvinylchlorid (PVC) (mit oder ohne Di(2-ethylhexyl)phthalat [DEHP]), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Ethylenvinylacetat (EVA) empfohlen.
• -·Infusionsbehälter vorsichtig umdrehen, um die verdünnte Lösung unterzumischen. Nicht schütteln.
• -·Die verdünnte Lösung muss sofort verwendet oder bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Die maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung sollte ≤8h sein, wobei ≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung liegen sollten. Vor Licht schützen und nicht einfrieren.
• -Anwendung
• -·Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, muss eine Äquilibrierung bei Raumtemperatur (20-25 °C) während ungefähr 1 h vor der Gabe erfolgen.
• -·Ein Filtern der verdünnten Lösung ist nicht notwendig. Sollte jedoch eine Filterung der verdünnten Lösung erfolgen, so werden Filter auf Basis von Polyäthersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder hydrophilem Polysulfon (HPS) empfohlen. Keine Filter aus Nylon oder gemischtem Cellulose Ester (MCE) verwenden.
• -·Verdünnte Lösung über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) infundieren. Vor Licht schützen. Es werden Infusionsschläuche aus PVC (mit oder ohne DEHP), Polyolefin (Polypropylen und/oder Polyethylen) oder Polybutadien empfohlen.
• -Besponsa nicht mit anderen Arzneimitteln mischen, oder als Infusion mit anderen Arzneimitteln verabreichen.
• -Tabelle 6 zeigt die Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für Rekonstitution, Verdünnung und Anwendung von Besponsa.
• -Tabelle 6 Aufbewahrungsfristen und -bedingungen für rekonstituierte und verdünnte Besponsa-Lösung
• -Maximale Dauer zwischen Rekonstitution und abgeschlossener Verabreichung ≤8ha
• -Rekonstituierte Lösung Verdünnte Lösung
• -Nach Beginn der Verdünnung Anwendung
• -Die rekonstituierte Lösung ist sofort zu verwenden oder nach Aufbewahrung im Kühlschrank (2-8 °C) für bis zu 4 h. Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Die verdünnte Lösung ist sofort zu verwenden oder nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur (20-25 °C) oder im Kühlschrank (2-8 °C). Vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Falls die verdünnte Lösung im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt wurde, ist sie vor der Anwendung während ungefähr 1 h auf Raumtemperatur (20-25 °C) zu bringen. Die verdünnte Lösung ist als Infusion über den Zeitraum von 1 h bei 50 ml/h bei Raumtemperatur (20-25 °C) zu geben. Vor Licht schützen.
• -a≤4h zwischen Rekonstitution und Verdünnung
• +In vitro, la liaison du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gammacalichéamicine est un substrat de la P-gp. Chez l'homme, le volume de distribution total de l'inotuzumab ozogamicine est d'environ 12 l.
• +Métabolisme
• +In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine a été principalement métabolisé par réduction non enzymatique. Chez l'homme, les concentrations sériques de diméthylhydrazide N-acétyl-gamma-calichéamicine étaient généralement inférieures au seuil de détection.
• +Élimination
• +La pharmacocinétique de l'inotuzumab ozogamicine a été bien caractérisée par un modèle à deux compartiments avec des composantes de clairance linéaire et dépendante du temps. Chez 234 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire, la clairance de l'inotuzumab ozogamicine à l'état d'équilibre était de 0.0333 l/h et la demi-vie terminale (t½) était de 12.3 jours. Suite à l'administration de doses multiples, une accumulation d'inotuzumab ozogamicine à un facteur de 5.3 était prévue pour le cycle 4.
• +Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la surface corporelle exerce une influence significative sur la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine. La dose d'inotuzumab ozogamicine à administrer est déterminée sur la base de la surface corporelle (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, origine ethnique et sexe
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, l'origine ethnique et le sexe n'influençaient pas significativement la disponibilité de l'inotuzumab ozogamicine.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique − telle que définie par la catégorie B1 (taux de bilirubine totale ≤LSN et taux d'ASAT >LSN; n=133) ou B2 (taux de bilirubine totale >1.0-1.5× LSN, quel que soit le taux d'ASAT; n=17) du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) − a été similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique était normale (taux de bilirubine totale et taux d'ASAT ≤LSN; n=611) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie C du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >1.5-3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT) et chez 1 patient présentant une insuffisance hépatique définie par la catégorie D du NCI ODWG (taux de bilirubine totale >3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT), la clairance de l'inotuzumab ozogamicine ne semblait pas réduite.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude formelle de pharmacocinétique n'a été menée sur l'inotuzumab ozogamicine chez des patients présentant une insuffisance rénale.
• +Une analyse de pharmacocinétique de population chez 765 patients a montré que la clairance de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min; n=237), modérée (ClCr 30-59 ml/min; n=122) ou sévère (ClCr 15-29 ml/min; n=4) était similaire à celle déterminée chez les patients dont la fonction rénale était normale (ClCr ≥90 ml/min; n=402). La sécurité et l'efficacité de l'inotuzumab ozogamicine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été étudiées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Electrocardiographie
• +Une analyse exposition-réaction de pharmacocinétique chez 250 patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire ou d'autres maladies hématologiques malignes et ayant reçu 1.8 mg/m2/cycle d'inotuzumab ozogamicine en 3 doses partielles aux jours 1 (0.8 mg/m2), 8 (0.5 mg/m2) et 15 (0.5 mg/m2) d'un cycle de 21 à 28 jours ou 1.8 mg/m2/cycle une fois toutes les 4 semaines a montré une hausse de l'intervalle QTcF moyen pour une Cmax moyenne estimée chez des patients avec LLA récidivante ou réfractaire (371 ng/ml) de 2.53 ms (97.5e percentile: 4.92 ms) par rapport à la situation initiale, et de 3.87 ms (97.5e percentile: 7.54 ms) pour une Cmax moyenne 1.5 fois plus élevée (569 ng/ml).
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 des 162 patients (3%) du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 3 des 124 patients (2%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentaient des intervalles QTcF supérieurs à la valeur initiale, de ≥60 ms. Aucun des patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 1 des 124 patients (1%) du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur présentait un QTcF >500 ms (voir «Effets indésirables»). Les variations maximales moyennes (IC à 90%) du QTcF par rapport à la valeur initiale étaient de 16.5 ms (14.3-18.7) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.8 (8.0-13.6) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Une mesure de tendance centrale des variations de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale a montré une limite supérieure maximale de l'IC à 90% bilatéral du QTcF de 21.1 ms (observée dans le cycle 4/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 21.2 ms (observée dans le cycle 2/jour 1/heure 1) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une seule dose d'inotuzumab ozogamicine administrée par voie intraveineuse a provoqué chez le macaque de Java une légère hausse de la pression artérielle. L'inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'effet sur le système nerveux central (SNC) ni les fonctions respiratoires chez le rat. Dans une étude in vitro sur l'inhibition de canaux hERG (human ether-à-go-go related gene), une inhibition significative du canal hERG n'a été observée à aucune des concentrations testées.
• +Toxicité par administration répétée
• +Des études sur la toxicité par administration répétée ont été menées chez le rat et le singe avec un schéma posologique correspondant au schéma clinique, pendant une période maximale de 26 semaines (26 cycles). Les principaux organes ciblés étaient le foie (maladie veino-occlusive/hyperplasie régénérative nodulaire [MVO/HRN], élévation des enzymes hépatiques, dilatation des sinusoïdes avec atrophie des hépatocytes, hypertrophie des hépatocytes et caryomégalie et angiectasie), la moelle osseuse et les organes lymphatiques (hypocellularité). Des modifications hématologiques ont été également observées (diminution de la numération plaquettaire, de la masse érythrocytaire et des lymphocytes). D'autres toxicités, dont une dégénérescence axonale périphérique et centrale (neurotoxicité) et une néphropathie (néphrotoxicité), ont été observées uniquement chez le rat, et une glomérulonéphrite avec vascularite multisystémique a été identifiée chez un singe. Parmi les autres modifications observées figuraient des effets sur les organes de reproduction mâles et femelles (voir ci-après) et des lésions prénéoplasiques et néoplasiques (voir ci-après). Chez des rats ayant reçu préalablement 4.07 mg/m2/semaine (environ 1.7 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC), la réversibilité complète de la dégénérescence axonale et des affections hépatiques n'a pas été constatée après une période de 4 semaines sans traitement, tandis qu'une disparition partielle à complète des effets sur le système hématolymphopoïétique et les reins a été observée chez le rat et le singe, ainsi qu'une réversibilité complète des effets sur le foie chez le singe.
• +Génotoxicité
• +In vivo, l'inotuzumab ozogamicine a été clastogène dans la moelle osseuse de souris mâles ayant reçu une dose unique ≥1.14 mg/m2. Il est donc classé comme génotoxique. Cette observation corrobore l'induction connue de cassures de l'ADN par la calichéamicine et les autres antibiotiques antitumoraux de la classe des ènedyines. L'inotuzumab ozogamicine testé jusqu'à la dose maximale pouvant être administrée n'a pas montré de potentiel mutagène lors du test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames) réalisé in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude formelle de carcinogénicité n'a été menée avec l'inotuzumab ozogamicine. Lors des études de toxicité, des rats ont reçu chaque semaine sur une période de 4 ou 26 semaines des doses d'inotuzumab ozogamicine allant respectivement jusqu'à 4.07 mg/m2/semaine et 0.727 mg/m2/semaine. Après 4 ou 26 semaines de traitement, les rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, des foyers cellulaires altérés et/ou des adénomes hépatocellulaires dans le foie à une dose ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à la dose de 0.732 mg/m2/semaine (environ 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) à la fin de la période de traitement de 26 semaines. Compte tenu du mécanisme d'action et des données obtenues lors d'études précliniques, l'inotuzumab ozogamicine est un carcinogène potentiel.
• +Toxicité de reproduction
• +L'inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'influence sur l'accouplement chez la rate à toutes les doses testées allant jusqu'à 0.109 mg/m2/jour (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). L'administration de 0.109 mg/m2/jour d'inotuzumab ozogamicine avant l'accouplement et durant la première semaine de la gestation a cependant entrainé une toxicité embryo-fÅ“tale, avec résorption et diminution des embryons viables. La dose toxique pour les mères de 0.109 mg/m2/jour (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entrainé un retard de croissance fÅ“tale, avec une diminution des poids fÅ“taux et un retard de l'ossification squelettique. Un léger retard de la croissance fÅ“tale a également été observé chez le rat à 0.036 mg/m2/jour (environ 0.4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC).
• +Sur la base des études précliniques chez le rat et le singe, on peut considérer que l'inotuzumab ozogamicine peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus après l'administration répétée d'inotuzumab ozogamicine chez le rat et le singe ont permis des observations concernant les fonctions de reproduction chez les femelles, notamment une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level − NOAEL) pour les effets sur les organes de reproduction chez les femelles était de 0.727 mg/m2/semaine chez le rat et de 0.732 mg/m2/semaine chez le singe (environ 2.2 fois et 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement). Les résultats obtenus après l'administration d'une dose d'inotuzumab ozogamicine ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) incluaient une dégénérescence testiculaire avec hypospermie et l'atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été déterminée pour les effets sur les organes de la reproduction observés chez les mâles à ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) et les effets constatés sur les testicules/épididymes n'ont pas montré de réversibilité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Solution reconstituée
• +Besponsa ne contient pas de conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut être utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant une durée maximale de 4 h au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• +Solution diluée
• +La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). La durée maximale entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle maximal entre la reconstitution et la dilution ≤4 h. Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Utiliser une technique aseptique appropriée pour les procédures de reconstitution et de dilution. L'inotuzumab ozogamicine est sensible à la lumière et doit être protégé des ultra-violets (UV) pendant sa reconstitution, sa dilution et son utilisation.
• +La durée maximale entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle maximal entre la reconstitution et la dilution ≤4 h.
• +Reconstitution
• +·Calculer la dose (mg) et le nombre nécessaire de flacons perforable de Besponsa.
• +·Reconstituer chaque flacon perforable de 1 mg avec 4 ml d'eau stérile pour préparation injectable, Ph. Eur., afin d'obtenir une solution contenant une dose unique à 0.25 mg/ml de Besponsa.
• +·Retourner délicatement le flacon perforable afin de faciliter la dissolution. Ne pas agiter.
• +·Vérifier que la solution reconstituée est exempte de particules et de coloration. La solution reconstituée doit être limpide à légèrement opalescente, incolore et totalement exempte de corps étrangers visibles.
• +·Besponsa ne contient pas de conservateur bactériostatique. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution reconstituée ne peut être utilisée immédiatement, elle peut être conservée pendant une durée maximale de 4 h au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• +Dilution
• +·Calculer le volume de solution reconstituée nécessaire à l'obtention de la dose appropriée déterminée en fonction de la surface corporelle du patient. Prélever cette quantité dans le ou les flacon(s) perforable au moyen d'une seringue. Protéger de la lumière. Jeter toute solution reconstituée inutilisée restant dans le flacon perforable.
• +·Ajouter la solution reconstituée à un récipient pour perfusion contenant une solution injectable de 9 mg/ml chlorure de sodium (0.9%), jusqu'à obtention d'un volume nominal total de 50 ml. Protéger de la lumière. L'utilisation d'un récipient de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) (avec ou sans phtalate de di(2-éthylhexyl) [DEHP]), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA) est recommandée.
• +·Retourner délicatement le récipient pour perfusion afin de mélanger la solution diluée. Ne pas agiter.
• +·La solution diluée doit être utilisée immédiatement ou conservée à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). L'intervalle maximal entre la reconstitution et l'administration complète doit être ≤8 h, avec un intervalle maximal entre la reconstitution et la dilution ≤4 h. Protéger de la lumière et ne pas congeler.
• +Administration
• +·Si la solution diluée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), la laisser s'équilibrer à température ambiante (20-25 °C) pendant environ 1 heure avant administration.
• +·Il n'est pas nécessaire de filtrer la solution diluée. Cependant, si la solution diluée doit être filtrée, l'utilisation d'un filtre à base de polyéthersulfone (PES), de polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou de polysulfone hydrophile (HPS) est recommandée. Ne pas utiliser de filtre en nylon ou en ester de cellulose mixte (MCE).
• +·Perfuser la solution diluée pendant 1 h à un débit de 50 ml/h à température ambiante (20-25 °C). Protéger de la lumière. L'utilisation de lignes de perfusion en PVC (avec ou sans DEHP), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou polybutadiène est recommandée.
• +Ne pas mélanger Besponsa ni le perfuser avec d'autres médicaments.
• +Le tableau 6 présente les durées et conditions de conservation pour la reconstitution, la dilution et l'administration de Besponsa.
• +Tableau 6 Durées et conditions de conservation de la solution reconstituée et diluée de Besponsa
• +Intervalle maximal entre la reconstitution et l'administration complète ≤8 ha
• +Solution reconstituée Solution diluée
• +Après le début de la dilution Administration
• +Utiliser la solution reconstituée immédiatement ou après conservation pendant une durée maximale de 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler. Utiliser la solution diluée immédiatement ou après conservation à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler. Si la solution diluée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), la laisser atteindre la température ambiante (20-25 °C) pendant environ 1 heure avant administration. Administrer la solution diluée par perfusion sur 1 h à un débit de 50 ml/h à température ambiante (20-25 °C). Protéger de la lumière.
• +a≤4 h entre la reconstitution et la dilution
• -Zulassungsnummer
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Besponsa 1 mg: 1 Durchstechflasche [A].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Besponsa 1 mg: 1 flacon perforable [A].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2017.