• -Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, des cycles supplémentaires peuvent être administrés jusqu'à un nombre maximal de 6 cycles.
• -Le traitement devrait être interrompu chez les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.
• +Chez les patients ne recevant pas de GCSH après le traitement, 6 cycles maximum peuvent être administrés.
• +Le traitement devrait être interrompu chez tous les patients n'obtenant pas de RC/RCi au bout de 3 cycles.
• -Tableau 1 Schéma posologique pour le cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement
• +Tableau 1: Schéma posologique pour le cycle 1 et les cycles suivants en fonction de la réponse au traitement
• -b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m2).
• +b La dose est calculée en fonction de la surface corporelle du patient (m²).
• -Tableau 2 Modification posologique − toxicités hématologiques
• +Tableau 2: Modification posologique − toxicités hématologiques
• -Tableau 3 Modification − toxicités non hématologiques
• +Tableau 3: Modification − toxicités non hématologiques
• -Tableau 4 Modifications posologiques en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité
• +Tableau 4: Modifications posologiques en fonction de la durée d'interruption du traitement due à une toxicité
• -Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GSCH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GSCH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale.
• +Parmi les 164 patients traités, des cas de MVO/SOS ont été rapportés chez 5 patients sur 164 (3%) pendant le traitement durant l'étude ou par la suite, sans qu'une GSCH ait été réalisée entretemps. Des MVO/SOS ont été rapportés chez 18 des 79 patients (23%) ayant subi une GCSH consécutive (parmi lesquels 8 ont reçu des traitements supplémentaires après le traitement par inotuzumab ozogamicine et avant la GSCH). Cinq des 18 cas de MVO/SOS survenus après une GCSH ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement recommandée est de 2 cycles, et la durée maximale de 3 cycles, afin de réduire le risque de MVO/SOS (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
• +Une attention particulière est requise lors de l'administration d'inotuzumab ozogamicine à des patients qui sont âgés, qui ont reçu une GCSH par le passé, qui se trouvent à des lignes ultérieures de traitement (traitement de sauvetage) ou qui présentent des antécédents d'atteintes hépatiques et/ou d'hépatite. Chez les patients recevant une GCSH consécutive, la durée de traitement par inotuzumab ozogamicine recommandée est de 2 cycles en raison du risque de MVO; un 3e cycle devrait être envisagé chez les patients qui, après 2 cycles, n'ont pas obtenu de RC ou RCi et la négativité de la MRD (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les traitements de préparation à la GCSH contenant 2 alkylants sont à éviter.
• -Des cas de neutropénie, de thrombocytopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%). Des cas de thrombocytopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
• -Des complications en lien avec une neutropénie et une thrombocytopénie (y compris des infections, ou des hémorragies/incidents hémorragiques) ont été rapportées chez quelques patients (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de neutropénie, de thrombopénie, d'anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie, dont certains ont pu engager le pronostic vital, ont été rapportés dans le cadre d'une étude clinique randomisée (étude 1) sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été rapportés chez 83 des 164 patients (51%) et 81 des 164 patients (49%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 3 ont été rapportés chez 23 des 164 patients (14%) et 33 des 164 patients (20%). Des cas de thrombopénie et de neutropénie de grade 4 ont été rapportés chez 46 des 164 patients (28%) et 45 des 164 patients (27%). Des cas de neutropénie fébrile pouvant menacer le pronostic vital ont été rapportés chez 43 des 164 patients (26%).
• +Des complications en lien avec une neutropénie et une thrombopénie (y compris des infections, ou des hémorragies/incidents hémorragiques) ont été rapportées chez quelques patients (voir «Effets indésirables»).
• -Avant chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, la formule sanguine complète doit être surveillée et il convient, pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine, de prêter attention à tout signe et symptôme d'infection, de saignement/d'hémorragie ou tout autre effet d'une myélosuppression. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être administré, et des mesures de surveillance mises en place pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement/d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression, y compris une neutropénie ou une thrombocytopénie sévère, peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Avant chaque dose d'inotuzumab ozogamicine, la formule sanguine complète doit être contrôlée, et il convient de contrôler le patient quant à tout signe et symptôme d'une infection pendant le traitement et après une GCSH (voir «Propriétés/Effets»), tout saignement/hémorragie ou tout autre effet d'une myélosuppression pendant le traitement par inotuzumab ozogamicine. Si nécessaire, un traitement prophylactique anti-infectieux doit être administré, et des mesures de surveillance mises en place pendant et après le traitement par inotuzumab ozogamicine. La prise en charge d'une infection sévère, d'un saignement/d'une hémorragie ou de tout autre effet lié à une myélosuppression, y compris une neutropénie ou une thrombopénie sévère, peut nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par inotuzumab ozogamicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤grade 2 (voir «Effets indésirables»). Ces réactions liées à la perfusion survenaient habituellement peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine et disparaissaient d'elles-mêmes.
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée sur l'inotuzumab ozogamicine menée chez des patients présentant une LLA récidivante ou réfractaire (étude 1), 4 patients sur 164 (2%) ont présenté des réactions liées à la perfusion qui étaient toutes ≤grade 2 (voir «Effets indésirables»). Des réactions liées à la perfusion survenaient habituellement au cours du 1er cycle, peu de temps après la fin de la perfusion d'inotuzumab ozogamicine, et disparaissaient spontanément ou après un traitement médical.
• -Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: thrombocytopénie (51%), neutropénie (49%), infections (48%), anémie (36%), leucopénie (35%), épuisement (35%), hémorragie (33%), pyrexie (32%), nausées (31%), céphalées (28%), neutropénie fébrile (26%), augmentation des transaminases (26%), douleurs abdominales (23%), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (21%) et hyperbilirubinémie (21%).
• -Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient: infections (23%), neutropénie fébrile (11%), hémorragie (5%), douleurs abdominales (3%), pyrexie (3%), MOV/SOS (14%, pendant et après le traitement ou après une GCSH), allongement de l'intervalle QT (3%) et épuisement (2%).
• +Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) étaient: thrombopénie (51%), neutropénie (49%), infection (48%), anémie (36%), leucopénie (35%), fatigue (35%), hémorragie (33%), fièvre (32%), nausée (31%), céphalée (28%), neutropénie fébrile (26%), transaminases augmentées (26%), douleur abdominale (23%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%) et hyperbilirubinémie (21%).
• +Chez les patients recevant de l'inotuzumab ozogamicine, les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient: infection (23%), neutropénie fébrile (11%), hémorragie (5%), douleur abdominale (3%), fièvre (3%), MOV/SOS (14%, pendant et après le traitement ou après une GCSH), intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme (3%) et fatigue (2%).
• -Très fréquents: infections (48%).
• +Très fréquents: infection (48%).
• -Très fréquents: thrombocytopénie (51%), neutropénie (49%), anémie (36%), leucopénie (35%), neutropénie fébrile (26%), lymphopénie (18%).
• -Fréquents: pancytopénie (y compris insuffisance médullaire, aplasie médullaire fébrile).
• +Très fréquents: thrombopénie (51%), neutropénie (49%), anémie (36%), leucopénie (35%), neutropénie fébrile (26%), lymphopénie (18%).
• +Fréquents: pancytopénie (y compris insuffisance de la moelle osseuse, aplasie de la moelle osseuse fébrile).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité.
• +
• -Très fréquents: céphalées (28%).
• +Très fréquents: céphalée (28%).
• -Fréquents: allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
• +Fréquents: intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme.
• -Très fréquents: hémorragies (33%).
• +Très fréquents: hémorragie (33%).
• -Très fréquents: nausées (31%), douleurs abdominales (23%), diarrhée (17%), constipation (17%); vomissements (15%), stomatite (13%).
• -Fréquents: augmentation de la lipase, distension abdominale, augmentation de l'amylase, ascite.
• +Très fréquents: nausée (31%), douleur abdominale (23%), diarrhée (17%), constipation (17%), vomissement (15%), stomatite (13%).
• +Fréquents: lipase augmentée, distension abdominale, amylase augmentée, ascite.
• -Très fréquents: MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS sont tous survenus après une GCSH]), augmentation des transaminases (26%), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (21%), hyperbilirubinémie (21%), augmentation de la phosphatase alcaline (13%).
• +Très fréquents: transaminases augmentées (26%), gamma-glutamyltransférase augmentée (21%), hyperbilirubinémie (21%), MVO/SOS (14%, pendant ou après le traitement ou après une GCSH, 5 cas de MVO/SOS sur 23 ont eu une issue fatale [ces 5 cas de MVO/SOS sont tous survenus après une GCSH]), phosphatase alcaline augmentée (13%).
• -Très fréquents: fatigue (35%), pyrexie (32%), frissons (11%).
• +Très fréquents: fatigue (35%), fièvre (32%), frissons (11%).
• -Fréquents: réactions liées à la perfusion.
• +Fréquents: réactions liées à une perfusion.
• +Hépatotoxicité, dont maladie veino-occlusive hépatique/syndrome d'obstruction sinusoïdale (MVO/SOS)
• +Les causes les plus fréquentes de mortalité hors rechute après une GCSH dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine incluaient la MVO et des infections (voir «Mises en garde et précautions»). 5 des 18 événements MVO/SOS survenus après une GCSH ont été fatals (voir «Mises en garde et précautions»). Six patients présentaient une MVO durable au moment de leur mort et sont décédés des suites d'une défaillance multi-viscérale (DMV) ou d'une infection (3 patients sont décédés des suites d'une DMV, 2 patients sont décédés des suites d'une infection et 1 patient est décédé des suites d'une DMV et d'une infection).
• -L'inotuzumab ozogamicine a montré in vitro une cytotoxicité puissante, sélective et dose-dépendante contre des lignées cellulaires de LLA. Dans des modèles non cliniques murins, l'inotuzumab ozogamicine induisait la régression de xénogreffes sous-cutanées établies de LLA et la protection contre la dissémination systématique de la LLA.
• +Pendant la période de traitement, la réponse pharmacodynamique à l'inotuzumab ozogamicine était caractérisée par la dégradation de blastes leucémiques CD22-positifs.
• -Parmi les 218 patients randomisés initialement pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=109) soit une chimiothérapie choisie par l'investigateur, dont l'association fludarabine plus cytabarine plus facteur de stimulation de colonies de granulocytes (FLAG), l'association mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) ou la cytarabine à haute dose (HIDAC) (N=109) et qui ont été évalués sur le critère de réponse RC/RCi par le comité d'adjudication des critères (EAC), 142 patients (65%) avaient reçu un protocole de prétraitement pour LLA et 74 patients (34%) avaient reçu deux protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 79 ans), 186 patients (85%) présentaient une LLA à Ph-, 133 patients (61%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 39 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur.
• -Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu un protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu deux protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 78 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph-, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur.
• +Parmi les 326 patients randomisés pour recevoir soit de l'inotuzumab ozogamicine (N=164) soit une chimiothérapie au choix de l'investigateur (N=162), 215 patients (66%) avaient reçu un protocole de prétraitement pour LLA et 108 patients (33%) avaient reçu deux protocoles de prétraitement pour LLA. L'âge moyen des patients était de 47 ans (18 à 78 ans), 276 patients (85%) présentaient une LLA à Ph-, 206 patients (63%) avaient obtenu une première rémission d'une durée <12 mois et 55 patients (18%) avaient bénéficié d'une GCSH avant le traitement par inotuzumab ozogamicine ou par chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les 2 groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude.
• -Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GSCH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés.
• -Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.
• -Tableau 5 Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)
• +Les principaux critères d'évaluation étaient la RC/RCi, évaluée à l'aveugle par un EAC indépendant, et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires incluaient la négativité de la MRD, la durée de la rémission (DdR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). Les critères RC/RCi, MRD et DdR ont été évalués chez les 218 patients initialement randomisés, et les critères SG, SSP et taux de GSCH ont été évalués chez la totalité des 326 patients randomisés. Le tableau 5 montre les résultats d'efficacité de cette étude.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité chez des patients atteints de LLA à précurseurs B récidivante ou réfractaire ayant reçu de l'inotuzumab ozogamicine ou une chimiothérapie au choix de l'investigateur (FLAG, MXN/Ara-C ou HIDAC)
• -HRg [IC à 95%] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• +HRg [IC à 95%] 0.352 [0.152-0.813] 0.401 [0.181-0.887] 0.502 [0.303-0.832]
• -Moyenne, en mois [IC à 95%] 7.7 [6.0-9.2] 6.7 [4.9-8.3]
• -HRg [IC à 97.5%] 0.770 [0.578-1.026]
• -Valeur de p unilatéraleh 0.0203
• +Moyenne, en mois [IC à 95%] 7.7 [6.0-9.2] 6.2 [4.7-8.3]
• +HRg [IC à 97.5%] 0.751 [0.568-0.993]
• +Valeur de p unilatéraleh 0.0105
• -Moyenne, en mois [IC à 95%] 5.0 [3.7-5.6] 1.8 [1.5-2.2]
• -HRg [IC à 97.5%] 0.452 [0.336-0.609]
• +Moyenne, en mois[IC à 95%] 5.0 [3.7-5.6] 1.8 [1.5-2.2]
• +HRg [IC à 97.5%] 0.452 [0.336-0.609]
• -LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SPP: survie sans progression; RMST: moyenne de survie restreinte (restricted mean survival time).
• +LLA: leucémie lymphoblastique aiguë; Ara-C: cytarabine; IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; RCi: rémission complète avec récupération hématologique incomplète; DdR: durée de la rémission; EAC: comité d’adjudication des critères; FLAG: fludarabine + cytarabine + facteur de stimulation de colonies de granulocytes; HIDAC: cytarabine à haute dose; HR hazard ratio (risque relatif); GCSH: greffe de cellules souches hématopoïétiques; MRD: maladie résiduelle minimale; MXN: mitoxantrone; N/n: nombre de patients; SG: survie globale; SPP: survie sans progression.
• -Parmi les 218 patients initialement randomisés, 64 sur 88 (73%) et 21 sur 88 (24%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, et 29 sur 32 (91%) et 1 sur 32 (3%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• -Au total, 79 patients sur 164 (48%) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 35 patients sur 162 (20.4%) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur ont subi une GCSH ultérieure. Cela inclut respectivement 71 et 18 patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur, qui ont subi une GCSH directement à la suite du traitement. Parmi les 164 patients qui ont été randomisés dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, 62 ont obtenu et maintenu une RC/RCi et ont reçu une GCSH directement à la suite, avec une durée moyenne de 4.9 semaines (3.4-7.1 semaines) entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH consécutive. Les résultats obtenus pour la RC/RCi, la MRD et la DdR chez les 218 patients initialement randomisés étaient cohérents avec ceux obtenus dans la population totale randomisée de 326 patients.
• -Parmi les 326 patients randomisés au total, la probabilité de survie après 24 mois était de 22.6% dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 9.6% dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. En raison des risques non proportionnels observés pour la SG, une analyse exploratoire a été réalisée sur la base d'une moyenne de survie restreinte (restricted mean survival time [RMST]). Cette analyse a montré une augmentation de 3.9 mois pour une espérance de vie de 37.7 mois (valeur de p unilatérale=0.0023) pour les patients traités par inotuzumab ozogamicine.
• +Parmi les 218 patients initialement randomisés, 64 sur 88 (73%) et 21 sur 88 (24%) des patients répondant au traitement selon l'Endpoint Adjudication Committee (EAC) ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine, et 29 sur 32 (91%) et 1 sur 32 (3%) des patients répondant au traitement selon l'EAC ont obtenu une RC/RCi dans les cycles 1 et 2 du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• +Les résultats obtenus pour la RC/RCi, la MRD et la DdR chez les 218 patients initialement randomisés étaient cohérents avec ceux obtenus dans la population totale randomisée de 326 patients.
• +Parmi les 326 patients randomisés au total, la probabilité de survie après 24 mois était de 22.8% dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et de 10.0% dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur. Même si la fréquence des décès précoces après une GCSH était plus élevée dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine (jusqu'au jour 100), une amélioration de la survie a été observée chez les patients ayant subi une GCSH dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine par rapport au traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur.
• +Au total, 79 patients sur 164 (48.2%) dans le bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et 35 patients sur 162 (21.6%) dans le bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur ont subi une GCSH ultérieure. Cela inclut respectivement 71 et 18 patients du bras de traitement par inotuzumab ozogamicine et du bras de traitement par chimiothérapie choisie par l'investigateur, qui ont subi une GCSH directement à la suite du traitement. Chez les patients étant passés directement à une GCSH, l'intervalle médian entre la dernière dose d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH était de 4.9 semaines (plage: 1-19 semaines). Chez les patients qui ont subi une GCSH consécutive, la durée médiane de survie globale (SG) sous inotuzumab ozogamicine était de 11.9 mois (IC à 95%: 9.2, 20.6) contre 18.6 mois (IC à 95%: 14.6, 27.8) sous chimiothérapie choisie par l'investigateur, et la probabilité de survie après 24 mois était de 37.8% (IC à 95%: 27.2, 48.4) vs 36.2% (IC à 95%: 20.3, 52.3).
• -In vitro, la liaison du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gammacalichéamicine est un substrat de la P-gp. Chez l'homme, le volume de distribution total de l'inotuzumab ozogamicine est d'environ 12 l.
• +In vitro, la liaison du diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%. In vitro, le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine est un substrat de la P-gp. Chez l'homme, le volume de distribution total de l'inotuzumab ozogamicine est d'environ 12 l.
• -Des études sur la toxicité par administration répétée ont été menées chez le rat et le singe avec un schéma posologique correspondant au schéma clinique, pendant une période maximale de 26 semaines (26 cycles). Les principaux organes ciblés étaient le foie (maladie veino-occlusive/hyperplasie régénérative nodulaire [MVO/HRN], élévation des enzymes hépatiques, dilatation des sinusoïdes avec atrophie des hépatocytes, hypertrophie des hépatocytes et caryomégalie et angiectasie), la moelle osseuse et les organes lymphatiques (hypocellularité). Des modifications hématologiques ont été également observées (diminution de la numération plaquettaire, de la masse érythrocytaire et des lymphocytes). D'autres toxicités, dont une dégénérescence axonale périphérique et centrale (neurotoxicité) et une néphropathie (néphrotoxicité), ont été observées uniquement chez le rat, et une glomérulonéphrite avec vascularite multisystémique a été identifiée chez un singe. Parmi les autres modifications observées figuraient des effets sur les organes de reproduction mâles et femelles (voir ci-après) et des lésions prénéoplasiques et néoplasiques (voir ci-après). Chez des rats ayant reçu préalablement 4.07 mg/m2/semaine (environ 1.7 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC), la réversibilité complète de la dégénérescence axonale et des affections hépatiques n'a pas été constatée après une période de 4 semaines sans traitement, tandis qu'une disparition partielle à complète des effets sur le système hématolymphopoïétique et les reins a été observée chez le rat et le singe, ainsi qu'une réversibilité complète des effets sur le foie chez le singe.
• +Chez les animaux, les organes cibles primaires englobaient le foie, la moelle osseuse et les organes lymphatiques avec les modifications hématologiques y afférentes ainsi que des modifications des reins et du système nerveux. Parmi les autres modifications observées figuraient des effets sur les organes de reproduction mâles et femelles (voir ci-après). La plupart des effets étaient réversibles à partiellement réversibles, à l'exception des effets sur le foie et le système nerveux. La pertinence pour l'homme des effets irréversibles sur les animaux est incertaine.
• -In vivo, l'inotuzumab ozogamicine a été clastogène dans la moelle osseuse de souris mâles ayant reçu une dose unique ≥1.14 mg/m2. Il est donc classé comme génotoxique. Cette observation corrobore l'induction connue de cassures de l'ADN par la calichéamicine et les autres antibiotiques antitumoraux de la classe des ènedyines. L'inotuzumab ozogamicine testé jusqu'à la dose maximale pouvant être administrée n'a pas montré de potentiel mutagène lors du test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames) réalisé in vivo.
• +In vivo, l'inotuzumab ozogamicine a été clastogène dans la moelle osseuse de souris mâles. Il est donc classé comme génotoxique. Cette observation corrobore l'induction connue de cassures de l'ADN par la calichéamicine. Le diméthylhydrazide de N-acétyl-gamma-calichéamicine (la substance cytotoxique libérée par l'inotuzumab ozogamicine) s'est révélé mutagène lors du test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
• -Aucune étude formelle de carcinogénicité n'a été menée avec l'inotuzumab ozogamicine. Lors des études de toxicité, des rats ont reçu chaque semaine sur une période de 4 ou 26 semaines des doses d'inotuzumab ozogamicine allant respectivement jusqu'à 4.07 mg/m2/semaine et 0.727 mg/m2/semaine. Après 4 ou 26 semaines de traitement, les rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, des foyers cellulaires altérés et/ou des adénomes hépatocellulaires dans le foie à une dose ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à la dose de 0.732 mg/m2/semaine (environ 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) à la fin de la période de traitement de 26 semaines. Compte tenu du mécanisme d'action et des données obtenues lors d'études précliniques, l'inotuzumab ozogamicine est un carcinogène potentiel.
• +Aucune étude formelle de carcinogénicité n'a été menée avec l'inotuzumab ozogamicine. Lors des études de toxicité, les rats ont développé une hyperplasie des cellules ovales, des foyers hépatocellulaires altérés et des adénomes hépatocellulaires dans le foie à environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez un singe, un foyer d'altération hépatocellulaire a été détecté à environ 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, à la fin de la période de traitement de 26 semaines. Compte tenu du mécanisme d'action et des données obtenues lors d'études précliniques, l'inotuzumab ozogamicine est un carcinogène potentiel.
• -L'inotuzumab ozogamicine n'a pas eu d'influence sur l'accouplement chez la rate à toutes les doses testées allant jusqu'à 0.109 mg/m2/jour (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). L'administration de 0.109 mg/m2/jour d'inotuzumab ozogamicine avant l'accouplement et durant la première semaine de la gestation a cependant entrainé une toxicité embryo-fÅ“tale, avec résorption et diminution des embryons viables. La dose toxique pour les mères de 0.109 mg/m2/jour (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entrainé un retard de croissance fÅ“tale, avec une diminution des poids fÅ“taux et un retard de l'ossification squelettique. Un léger retard de la croissance fÅ“tale a également été observé chez le rat à 0.036 mg/m2/jour (environ 0.4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC).
• -Sur la base des études précliniques chez le rat et le singe, on peut considérer que l'inotuzumab ozogamicine peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus après l'administration répétée d'inotuzumab ozogamicine chez le rat et le singe ont permis des observations concernant les fonctions de reproduction chez les femelles, notamment une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level − NOAEL) pour les effets sur les organes de reproduction chez les femelles était de 0.727 mg/m2/semaine chez le rat et de 0.732 mg/m2/semaine chez le singe (environ 2.2 fois et 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement). Les résultats obtenus après l'administration d'une dose d'inotuzumab ozogamicine ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) incluaient une dégénérescence testiculaire avec hypospermie et l'atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été déterminée pour les effets sur les organes de la reproduction observés chez les mâles à ≥0.073 mg/m2/semaine (environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) et les effets constatés sur les testicules/épididymes n'ont pas montré de réversibilité.
• +L'administration d'inotuzumab ozogamicine à des rates à la dose toxique pour les mères (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) avant l'accouplement et durant la première semaine de gestation a entrainé une toxicité embryo-fÅ“tale, avec augmentation des résorptions et diminution des embryons viables. La dose toxique pour les mères (environ 2.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) a également entrainé un retard de croissance fÅ“tale, avec une diminution des poids fÅ“taux et un retard de l'ossification squelettique. Un léger retard de la croissance fÅ“tale a également été observé chez le rat à environ 0.4 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.
• +Sur la base des études précliniques chez le rat et le singe, on peut considérer que l'inotuzumab ozogamicine peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez l'homme et la femme. Les résultats obtenus après l'administration répétée d'inotuzumab ozogamicine chez le rat et le singe ont permis des observations concernant les fonctions de reproduction chez les femelles, notamment une atrophie des ovaires, de l'utérus, du vagin et des glandes mammaires. La dose sans effet nocif observé (no observed adverse effect level − NOAEL) pour les effets sur les organes de reproduction chez les femelles était d'environ 2.2 fois et 3.1 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC, respectivement. Les résultats obtenus après l'administration d'une dose d'inotuzumab ozogamicine d'environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC incluaient une dégénérescence testiculaire avec hypospermie et l'atrophie de la prostate et des vésicules séminales. La NOAEL n'a pas été déterminée pour les effets sur les organes de la reproduction observés chez les mâles à environ 0.3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC et les effets constatés sur les testicules/épididymes n'ont pas montré de réversibilité.
• -·Ajouter la solution reconstituée à un récipient pour perfusion contenant une solution injectable de 9 mg/ml chlorure de sodium (0.9%), jusqu'à obtention d'un volume nominal total de 50 ml. Protéger de la lumière. L'utilisation d'un récipient de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) (avec ou sans phtalate de di(2-éthylhexyl) [DEHP]), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA) est recommandée.
• +·Ajouter la solution reconstituée à un récipient pour perfusion contenant une solution injectable de 9 mg/ml chlorure de sodium (0.9%), jusqu'à obtention d'un volume nominal total de 50 ml. La concentration finale devrait se situer entre 0.01 et 0.1 mg/ml. Protéger de la lumière. L'utilisation d'un récipient de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) (avec ou sans phtalate de di(2-éthylhexyl) [DEHP]), polyoléfine (polypropylène et/ou polyéthylène) ou éthylène-acétate de vinyle (EVA) est recommandée.
• +·Pendant la perfusion, protéger la poche à perfusion à l'aide d'un matériau bloquant les rayons UV (c.-à-d. à l'aide de poches jaunes, brun foncé ou vertes ou de papier aluminium). La tubulure ne doit pas être protégée de la lumière.
• +
• -Tableau 6 Durées et conditions de conservation de la solution reconstituée et diluée de Besponsa
• +Tableau 6: Durées et conditions de conservation de la solution reconstituée et diluée de Besponsa
• -Utiliser la solution reconstituée immédiatement ou après conservation pendant une durée maximale de 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler. Utiliser la solution diluée immédiatement ou après conservation à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler. Si la solution diluée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), la laisser atteindre la température ambiante (20-25 °C) pendant environ 1 heure avant administration. Administrer la solution diluée par perfusion sur 1 h à un débit de 50 ml/h à température ambiante (20-25 °C). Protéger de la lumière.
• -a≤4 h entre la reconstitution et la dilution
• +Utiliser la solution reconstituée immédiatement ou après conservation pendant une durée maximale de 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler. Utiliser la solution diluée immédiatement ou après conservation à température ambiante (20-25 °C) ou au réfrigérateur (2-8 °C). Protéger de la lumière. Ne pas congeler. Si la solution diluée a été conservée au réfrigérateur (2-8 °C), la laisser atteindre la température ambiante (20-25 °C) pendant environ 1 h avant administration. Administrer la solution diluée par perfusion sur 1 h à un débit de 50 ml/h à température ambiante (20-25 °C). Protéger de la lumière.
• +a ≤4 h entre la reconstitution et la dilution
• -Juillet 2017.
• -LLD V003
• +Septembre 2018.
• +LLD V005