• -Odefsey est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, chez lesquels VIH-1 ne présente pas de mutations notoirement associées à des résistances à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), ténofovir ou emtricitabine, et chez lesquels est présente une charge virale ≤100 000 copies d'ARN de VIH-1 par ml, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
• +Odefsey est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des adultes naïfs de tout traitement, chez lesquels VIH-1 ne présente pas de mutations notoirement associées à des résistances à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), ténofovir ou emtricitabine, et chez lesquels est présente une charge virale ≤100 000 copies/ml d'ARN de VIH-1, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:
• -·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• +·qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• -Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 30 ml/min.
• -Chez les patients ayant une CrCl estimée <30 ml/min, aucun traitement avec Odefsey ne doit être instauré, car pour ce groupe de patients on ne dispose d'aucune donnée relative à l'emploi d'Odefsey (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Odefsey doit être arrêté chez les patients présentant une CrCl estimée qui chute à <30 ml/min au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Odefsey doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +L'utilisation d'Odefsey doit être évitée chez les patients présentant une CrCl estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou chez les patients présentant une CrCl estimée < 15 ml/min, non placés sous hémodialyse chronique, car la sécurité d'Odefsey n'est pas établie dans ces populations. Voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».
• +Aucun ajustement de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients présentant une maladie rénale terminale (CrCl estimée < 15 ml/min) sous hémodialyse chronique (voir «Effets indésirables», «Pharmacocinétique»). Les jours d'hémodialyse, Odefsey doit être administré après l'hémodialyse.
• -Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.
• +En raison du goût amer, il est recommandé que le comprimé ne soit pas croqué, écrasé ou cassé.
• -La sécurité et l'efficacité d'Odefsey n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique.
• +La sécurité et l'efficacité d'Odefsey n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique (voir «Instructions posologiques particulières», «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»).
• -Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec l'association à dose fixe (fixed dose combination, FDC) d'emtricitabine + ténofovir alafénamide (F/TAF) avec elvitégravir et cobicistat (E/C/F/TAF) et dans des études cliniques avec Odefsey aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans des études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et chez des patients virologiquement contrôlés, passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 48 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L'utilisation d'Odefsey n'est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min, compte tenu de l'absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.
• +Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec l'association à dose fixe (fixed dose combination, FDC) d'emtricitabine + ténofovir alafénamide (F/TAF) avec elvitégravir et cobicistat (E/C/F/TAF) et dans des études cliniques avec Odefsey aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans des études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et chez des patients virologiquement contrôlés, passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 144 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez cinq des 80 patients (6%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Odefsey n'est pas recommandé chez les patients dont la CrCl estimée est ≥15 ml/min et < 30 ml/min ou chez les patients dont la CrCl estimée est < 15 ml/min, non placés sous hémodialyse chronique car la sécurité d'Odefsey n'est pas établie pour ces populations (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique», «Effets indésirables»).
• -Le traitement par Odefsey ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Odefsey doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• +Odefsey doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.
• -Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se traduisant par des douleurs osseuses et dans les membres et pouvant favoriser les fractures, ont été rapportés en lien avec l'utilisation de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Des patients présentant un risque d'insuffisance rénale ont présenté une hypophosphatémie et une ostéomalacie résultant d'une tubulopathie rénale proximale. Ces patients présentent des symptômes osseux et musculaires durables ou s'aggravant pendant l'utilisation de médicaments contenant du TDF.
• +Ostéonécrose
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des gênes articulaires, des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• -Ostéonécrose
• -L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• -La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du transporteur MATE-2K, avec une valeur de la CI50 <2,7 nM. La pertinence clinique de cette donnée n'est pas connue à l'heure actuelle.
• +La rilpivirine est un inhibiteur in vitro du transporteur MATE-2K, avec une valeur de la CI50 < 2,7 nM. La pertinence clinique de cette donnée n'est pas connue à l'heure actuelle.
• -Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine Pgp et la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp et de la BCRP peuvent aussi influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide (voir Tableau 1). On peut s'attendre à ce que les médicaments induisant l'activité de la Pgp (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), réduisent l'absorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'Odefsey et à l'apparition d'une résistance. En cas de co-administration d'Odefsey avec d'autres médicaments inhibant la Pgp et l'activité de BCRP (par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine), on peut s'attendre à une élévation de l'absorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. On ne sait pas si la co-administration de ténofovir alafénamide et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) pourrait accroître l'exposition systémique au ténofovir.
• -Le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A4 in vivo. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.
• +Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine Pgp et la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la Pgp et de la BCRP peuvent aussi influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide (voir Tableau 1). On peut s'attendre à ce que les médicaments induisant l'activité de la Pgp (par exemple rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), réduisent l'absorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique d'Odefsey et à l'apparition d'une résistance. En cas de co-administration d'Odefsey avec d'autres médicaments inhibant la Pgp et l'activité de BCRP (par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, ciclosporine), on peut s'attendre à une élévation de l'absorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. D'après les données issues d'une étude in vitro, la co-administration du ténofovir alafénamide et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) ne devrait pas augmenter l'exposition systémique au ténofovir in vivo.
• +Le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A in vivo. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.
• +Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)/rilpivirine4 Sofosbuvir: ↔ ASC: 1,16 (1,09; 1,24) ↔ Cmax: 1,09 (0,95; 1,25) Métabolite du sofosbuvir, GS-331007: ↔ ASC: 1,04 (1,00; 1,07) ↔ Cmin: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmax: 0,96 (0,90; 1,01) Velpatasvir: ↔ ASC: 0,99 (0,88; 1,11) ↔ Cmin: 1,02 (0,91; 1,15) ↔ Cmax: 0,96 (0,85; 1,10) Rilpivirine: ↔ ASC: 0,95 (0,90; 1,00) ↔ Cmin: 0,96 (0,90; 1,03) ↔ Cmax: 0,93 (0,88; 0,98) Emtricitabine: ↔ ASC: 0.99 (0.97, 1.02) ↔ Cmin: 1.05 (0.99, 1.11) ↔ Cmax: 0.95 (0.90, 1.00) Aucun ajustement de la posololgie n'est nécessaire. Des expositions accrues au ténofovir alafénamide et au ténofovir sont attendues. Des concentrations accrues de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir.
• +Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)5/ emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide (200 mg/25 mg/25 mg q.d.) Sofosbuvir: ↔ ASC: 1,01 (0,97; 1,06) Cmin: N/A ↔ Cmax: 0,95 (0,86; 1,05) Métabolite du sofosbuvir GS-331007: ↔ ASC: 1,04 (1,01; 1,06) Cmin: N/A ↔ Cmax: 1,02 (0,98; 1,06) Velpatasvir: ↔ ASC: 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin: 1,01 (0,95; 1,09) ↔ Cmax: 1,05 (0,96; 1,16) Voxilaprévir: ↔ ASC: 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin: 1,02 (0,92; 1,12) ↔ Cmax: 0,96 (0,84; 1,11) Emtricitabine: ↔ ASC: 0,93 (0,90; 0,96) ↔ Cmin: 1,07 (1,01; 1,14) ↔ Cmax: 0,88 (0,83; 0,93) Rilpivirine: ↔ ASC: 0,80 (0,76; 0,85) ↔ Cmin: 0,82 (0,77; 0,87) ↔ Cmax: 0,79 (0,74; 0,84) Ténofovir alafénamide: ↑ ASC: 1,52 (1,43; 1,61) Cmin: N/A ↑ Cmax: 1,32 (1,17; 1,48) Ténofovir: ↑ ASC: 1,79 (1,73; 1,85) ↑ Cmin: 1,89 (1,81, 1,97) ↑ Cmax: 1,64 (1,58, 1,70) Aucun ajustement de la posololgie n'est nécessaire. Des concentrations accrues de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables associés au ténofovir
• +4 Étude réalisée avec l'association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil.
• +5 Étude menée avec 100 mg supplémentaire de voxilaprévir pour atteindre les expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.
• +
• -Les effets d'Odefsey sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que fatigue, sensation de vertige et somnolence ont été rapportées en relation avec l'emploi des principes actifs d'Odefsey (voir «Effets indésirables»). Ceci doit être pris en compte lorsqu'on évalue si le patient est à même de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
• +Odefsey peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Les patients doivent être informés que fatigue, sensation de vertige et somnolence ont été rapportées en relation avec l'emploi des principes actifs d'Odefsey (voir «Effets indésirables»). Ceci doit être pris en compte lorsqu'on évalue si le patient est à même de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.
• -Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (10%), diarrhée (7%) et céphalées (6%). Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (9%), sensation de vertige (8%), rêves anormaux (8%), céphalées (6%), diarrhée (5%) et insomnie (5%).
• -Dans 2 études cliniques portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou bien d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1160), aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté jusqu'à la semaine 48.
• +Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir + cobicistat, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (11%), diarrhée (7%) et céphalées (6%). Dans des études cliniques avec des patients naïfs de tout traitement, sous chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment étaient nausées (9%), sensation de vertige (8%), rêves anormaux (8%), céphalées (6%), diarrhée (5%) et insomnie (5%).
• +Dans 2 études cliniques portant sur des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1216) ou bien d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (étude GS-US-366-1160), aucun nouvel effet indésirable n'a été constaté jusqu'à la semaine 96.
• -Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100).
• -Tableau 2: Liste sous forme de tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables figurant dans le tableau 2 sont présentés par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
• +Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables
• -Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 48 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté en moyenne de 0,1 mg/dl dans les groupes F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF) entre l'inclusion et la semaine 48. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe E/C/F/TAF était de 44 mg/g à l'inclusion et à la semaine 48. Chez les patients traités par E/C/F/TDF, le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 55 mg/g à la semaine 48.
• -Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF, présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne à la semaine 48 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe qui était passé à E/C/F/TAF. Le RPC médian dans le groupe passé à E/C/F/TAF était de 61 mg/g à l'inclusion et de 46 mg/g à la semaine 48. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 63 mg/g à la semaine 48.
• +Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté, entre l'inclusion et la semaine 144, de moins de 0,04 mg/dl dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TAF) et de 0,08 mg/dl dans le groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) (E/C/F/TDF) Au cours du traitement de 144 semaines, aucun patient sous E/C/F/TAF n'a arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable rénal lié au traitement, tandis que 12 patients ont arrêté E/C/F/TDF (p<0,001). Jusqu'à la semaine 144, aucun cas de tubulopathie rénale proximale n'est survenu (y compris syndrome de Fanconi) dans le groupe E/C/F/TAF.
• +Tableau 3: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111; analyse après 144 semaines)
• + E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +DFGeCG médian (ml/min) Inclusion: 117 Semaine 144: 114 Inclusion: 114 Semaine 144: 107
• +RPC médian (mg/g) Inclusion: 44 Semaine 144: 40 Inclusion: 44 Semaine 144: 56
• +RAC médian (mg/g) Inclusion: 4,9 Semaine 144: 4,9 Inclusion: 4,9 Semaine 144: 6,8
• +
• +E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
• +RPC = ratio protéinurie/créatininurie
• +RAC = ratio albuminurie/créatininurie
• +Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF, présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer à E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne à la semaine 96 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans les deux groupes. Le RPC médian dans le groupe passé à E/C/F/TAF était de 61 mg/g à l'inclusion et de 45 mg/g à la semaine 96. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 61 mg/g à la semaine 96. Jusqu'à la semaine 96, aucun cas de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) n'est survenu dans le groupe E/C/F/TAF.
• +Dans les études GS-US-366-1160/1216 menées chez des adultes virologiquement contrôlés, des changements ou des diminutions minimes de l'albuminurie (RAC) ont été observés pendant les 96 semaines de traitement chez les patients recevant Odefsey, par rapport aux augmentations observées depuis l'inclusion chez les patients ayant continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF.
• -Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 48 semaines (GS-US-292-0112) incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min), recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et à la semaine 48. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 85 mg/g à la semaine 48.
• -Effets sur la densité minérale osseuse
• -Adultes naïfs de tout traitement: Dans des études menées sur des adultes naïfs de tout traitement (études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111) l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'est accompagné, après un traitement pendant 48 semaines, d'une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse par DXA au niveau de la hanche et du rachis lombaire (voir «Propriétés/Effets»).
• -Adultes virologiquement contrôlés: 48 semaines après le passage à E/C/F/TAF on a constaté de légères améliorations de la DMO par rapport au maintien du schéma thérapeutique comportant du TDF (étude GS-US-292-0109). Dans l'étude portant sur Odefsey chez des patients virologiquement contrôlés (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160) 48 semaines après le passage à Odefsey on a constaté des augmentations de la DMO, à savoir au niveau de la hanche et du rachis lombaire, en comparaison de légères variations dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF (voir «Propriétés/Effets»).
• +Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 144 semaines (GS-US-292-0112) incluant 242 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min), recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et de 1,4 mg/ml à la semaine 144. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 77 mg/g à la semaine 144.
• +Effets sur la densité minérale osseuse (DMO)
• +Adultes naïfs de tout traitement: Dans des études menées sur des adultes naïfs de tout traitement l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'est accompagné, après un traitement pendant 144 semaines, d'une légère diminution de la densité minérale osseuse. Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (voir description des études sous «Propriétés/Effet»/«Efficacité clinique»), la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée, entre l'inclusion et la semaine 144, par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide (TAF) à celle du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. L'analyse combinée des études a donné les résultats suivants: La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire s'est modifiée de -0,92% entre l'inclusion et la semaine 144 sous E/C/F/TAF et de -2,95% sous E/C/F/TDF (p<0,001); au niveau de la hanche, elle s'est modifiée de -0,75% et de -3,36%, respectivement (p<0,001). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 29% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu.
• +Adultes virologiquement contrôlés:
• +Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 96 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (2,12% au niveau du rachis lombaire, 2,44% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,09% au niveau du rachis lombaire, -0,46% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 2% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 2% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF.
• +Dans l'étude portant sur Odefsey chez des patients virologiquement contrôlés (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160) 96 semaines après le passage à Odefsey on a constaté des augmentations de la DMO, à savoir au niveau de la hanche (modification moyenne 1,6% pour Odefsey versus -0,6% pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% pour Odefsey versus -0,6% pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et du rachis lombaire (modification moyenne 2,0% pour Odefsey versus -0,3% pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% pour Odefsey versus -0,1% pour EFV/FTC/TDF; p < 0,001), en comparaison de légères variations dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF.
• -Dans des études menées sur des patients naïfs de tout traitement qui avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC+TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC+TDF) conjointement avec dans chaque cas elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe, on a constaté à la semaine 48 dans les deux groupes des augmentations à jeun des paramètres lipidiques cholestérol total, cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL) ou de haute densité (HDL) dosé directement ainsi que des triglycérides. L'augmentation médiane de ces paramètres par rapport au début de l'étude était plus grande chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF que chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL ou -HDL dosé directement ainsi que des triglycérides). La modification médiane (Q1, Q3) du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL à la semaine 48 par comparaison au début de l'étude était de 0,1 (-0,3, 0,5) chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF, et de 0,0 (-0,5, 0,4) chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p <0,001 pour la différence entre les groupes de traitement).
• -Le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à Odefsey peut conduire à une légère augmentation des paramètres lipidiques. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de FTC/RPV/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1216), on a constaté par rapport au début de l'étude des augmentations des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL dosé directement, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 48, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de EFV/FTC/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1160), on a constaté en comparaison du début de l'étude des diminutions à jeun des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 48, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL ou au cholestérol–LDL dosé directement.
• +Dans des études menées sur des patients naïfs de tout traitement qui avaient reçu emtricitabine + ténofovir alafénamide (FTC+TAF) ou emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC+TDF) conjointement avec dans chaque cas elvitégravir + cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe, on a constaté à la semaine 144 dans les deux groupes des augmentations à jeun des paramètres lipidiques cholestérol total, cholestérol lié aux lipoprotéines de faible densité (LDL) ou de haute densité (HDL) dosé directement ainsi que des triglycérides. L'augmentation médiane de ces paramètres par rapport au début de l'étude était plus grande chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF que chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL ou -HDL dosé directement ainsi que des triglycérides). La modification médiane (Q1, Q3) du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL à la semaine 144 par comparaison au début de l'étude était de 0,2 (-0,3, 0,7) chez les patients qui avaient reçu FTC+TAF, et de 0,1 (-0,4, 0,6) chez les patients qui avaient reçu FTC+TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).
• +Le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à Odefsey peut conduire à une légère augmentation des paramètres lipidiques. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de FTC/RPV/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1216), on a constaté par rapport au début de l'étude des augmentations des valeurs à jeun du cholestérol total, du cholestérol-LDL dosé directement, du cholestérol-HDL ainsi que des triglycérides dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 96, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL. Dans une étude avec des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de EFV/FTC/TDF à Odefsey (étude GS-US-366-1160), on a constaté en comparaison du début de l'étude des diminutions des valeurs à jeun du cholestérol total et du cholestérol-HDL dans le bras Odefsey; dans les deux bras de traitement on n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes à la semaine 96, en comparaison du début de l'étude, des valeurs médianes à jeun du rapport du cholestérol total au cholestérol-HDL, du cholestérol–LDL dosé directement ou des triglycérides.
• +Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés présentant une maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min), sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois, avant qu'ils ne passent à E/C/F/TAF sous la forme d'association à dose fixe (étude GS-US-292-1825 aucune modification cliniquement pertinente des paramètres lipidiques de laboratoire à jeun n'a été observée après 48 semaines.
• -La sécurité de l'emtricitabine + ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 48 semaines (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min), naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), avaient reçu E/C/F/TAF sous la forme de comprimé d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»).
• -La fréquence des modifications des paramètres biologiques dans l'étude GS-US-292-0112 chez des patients traités avec E/C/F/TAF présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou, respectivement, ≥ 50 ml/min à 48 semaines est présentée dans le tableau 3.
• -Tableau 3: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 à la semaine 48
• -Modification des paramètres biologiquesa, n (%) Cohorte 1: Changement de traitement
• -DFGeCG < 50 ml/min (n = 80) DFGeCG ≥ 50 ml/min (n = 162)
• -ALAT 0 2 (1,2%)
• -Amylase 6 (7,5%)a 2 (1,2%)a
• -ASAT 1 (1,3%) 0
• -GGT 2 (2,5%) 1 (0,6%)
• -Hémoglobine 0 1 (0,6%)
• -Acide urique (hyperuricémie) 2 (2,5%) 2 (1,2%)
• -Lipaseb 3 (16,7%) 1 (6,7%)
• +La sécurité de l'emtricitabine + ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 144 semaines (GS-US-292-0112) dans laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG]: 30 à 69 ml/min), naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), avaient reçu E/C/F/TAF sous la forme de comprimé d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celui des patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»).
• +La fréquence des modifications des paramètres biologiques dans l'étude GS-US-292-0112 chez des patients traités avec E/C/F/TAF présentant un DFGeCG < 50 ml/min ou, respectivement, ≥50 ml/min à 48, 96 et 144 semaines est présentée dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude GS-US-292-0112 aux semaines 48, 96 et 144
• +Modifications des paramètres biologiques, n (%) Cohorte 1: Changement de traitement
• +Semaine 48 Semaine 96 Semaine 144
• +DFGeCG < 50 ml/min (n = 80) DFGeCG ≥50 ml/min (n = 162) DFGeCG < 50 ml/min (n = 80) DFGeCG ≥50 ml/min (n = 162) DFGeCG < 50 ml/min (n = 80) DFGeCG ≥50 ml/min (n = 162)
• +ALAT (> 5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (> 2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• +ASAT (> 5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (> 5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• +Hémoglobine (< 7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Acide urique (hyperuricémie) (> 12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• -a Tous les patients présentaient à l'inclusion une valeur d'amylase de grade 2.
• -b Le dosage de la lipase n'a été réalisé que pour les patients présentant un taux sérique d'amylase >1,5 x LSN.
• +La sécurité de l'emtricitabine + du ténofovir alafénamide chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (DGFeCG ≥15 ml/min et < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale sans hémodialyse chronique (DGFeCG < 15 ml/min) n'est pas établie (voir aussi «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée pendant 48 semaines lors d'une étude clinique en ouvert, à bras unique (GS-US-292-1825) pendant laquelle 55 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ont reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous forme d'association à dose fixe. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez ces patients (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients ayant une co-infection à virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
• -La sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe a été étudiée chez environ 70 patients ayant une co-infection à VIH/VHB, qui étaient traités pour leur infection à VIH, dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249).
• -Sur la base de ces expériences limitées, il semble que le profil de sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide chez des patients atteints de co-infection à VIH/VHB soit comparable à celui de patients atteints de la seule infection à VIH-1.
• +Patients ayant une co-infection à VIH et VHB
• +La sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec elvitégravir et cobicistat sous forme de comprimé d'association à dose fixe (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) a été étudiée chez 72 patients ayant une co-infection à VIH/VHB, qui étaient traités pour leur infection à VIH, dans une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249) pendant 48 semaines, au cours de laquelle les patients sont passés d'un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du TDF pour 69 des 72 patients) à l'association E/C/F/TAF. Sur la base de ces données limitées, que le profil de sécurité d'emtricitabine + ténofovir alafénamide en association avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe chez des patients atteints de co-infection à VIH/VHB était comparable à celui de patients atteints de la seule infection à VIH-1 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'analyse groupée sur 48 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, qui avaient reçu elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à une résistance des isolats de VIH-1 s'est développée chez 10 (1,2%) des 866 patients traités avec E/C/F/TAF. Les mutations suivantes étaient présentes dans ces 10 isolats de VIH-1: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 1) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) au niveau de l'intégrase.
• +Dans l'analyse groupée sur 144 semaines chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, qui avaient reçu elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) dans les études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à une résistance des isolats de VIH-1 s'est développée chez 12 (1,4%) des 866 patients traités avec E/C/F/TAF. Les mutations suivantes étaient présentes dans ces 12 isolats de VIH-1: M184V/I (n = 11) et K65R (n = 2) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase.
• -Dans le bras rilpivirine à la semaine 96, des substitutions associées à une résistance sont apparues chez moins de patients ayant une charge virale initiale de ≤100 000 copies/ml et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que chez les patients présentant une charge virale initiale >100 000 copies/ml (30/262).
• +Dans le bras rilpivirine à la semaine 96, des substitutions associées à une résistance sont apparues chez moins de patients ayant une charge virale initiale de ≤100 000 copies/ml et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que chez les patients présentant une charge virale initiale > 100 000 copies/ml (30/262).
• -Dans une étude clinique avec des patients virologiquement contrôlés qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil (FTC + TDF) à E/C/F/TAF sous forme de comprimé d'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) (GS-US-292-0109; n = 959), un patient a développé une résistance (M184M/I).
• -Jusqu'à la semaine 48 on n'a constaté la présence d'aucune mutation associée à une résistance due au traitement chez les patients qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160; n = 754). Parmi les patients qui avaient été traités avec Odefsey dans l'étude GS-US-366-1216 et chez lesquels il existait déjà une substitution K103N associée à INNTI, la suppression virologique subsistait jusqu'à la semaine 48 chez 9 patients sur 10, un patient a été exclu de l'étude avant la semaine 48 avec un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml.
• +Dans le cadre d'une analyse après 96 semaines de patients virologiquement contrôlés, qui sont passé d'un traitement antirétrovial par FTC+TDF+ un troisième médicament à FTC+TAF, administré dans une association à dose fixe conjointement avec EVG+COBI (GS-US-292-0109), 3 des 6 patients analysés dans le groupe E/C/F/TAF (3 sur 959 [0,3%]) ont développé une résistance aux médicaments de l'étude (2 patients avec résistance à EVG/FTC, M184I + E92G et M184V + E92Q; et 1 patient avec résistance uniquement à FTC, M184M/I).
• +Jusqu'à la semaine 96 on n'a constaté la présence d'aucune mutation associée à une résistance due au traitement chez les patients qui étaient passés d'un schéma thérapeutique avec emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) à Odefsey (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160; n = 754).
• +Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB
• +Dans le cadre d'une étude clinique menée chez des patients VIH virologiquement contrôlés et co-infectés par une hépatite B chronique, qui ont reçu E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72) pendant 48 semaines, 2 patients étaient éligibles pour l'analyse de résistances. Chez ces deux patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance à l'un des composants de E/C/F/TAF n'a pas été identifiée en lien avec HIV-1 ou VHB.
• -L'âge moyen était de 36 ans (plage: 18-76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs, 10% étaient d'origine asiatique. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (plage: 1,3-7,0), 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale >100 000 copies/ml. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (plage: 0-1360), 13% présentaient un nombre de cellules CD4+ <200 cellules/mm3.
• -Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 E/C/F/TAF a satisfait aux critères de non-infériorité vis-à-vis de E/C/F/TDF en ce qui concerne l'obtention de taux d'ARN de VIH-1 de < 50 copies/ml. Les résultats groupés des traitements après 48 semaines sont indiqués dans le tableau 4.
• -Dans l'étude GS-US-292-0109 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant soit de EFV/FTC/TDF, F/TDF plus atazanavir (potentialisé avec soit cobicistat, soit ritonavir) soit de E/C/F/TDF à un comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF dans une étude en ouvert, randomisée, chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (ARN de VIH-1 < 50 copies/ml) (n = 959 qui étaient passés de E/C/F/TAF, n = 477 qui étaient restés au schéma thérapeutique à l'inclusion [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). L'âge moyen des patients était de 41 ans (plage: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 697 cellules/mm3 (plage: 79-1951).
• -Dans l'étude GS-US-292-0109 le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à E/C/F/TAF était supérieur au schéma thérapeutique précédent en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml. Les résultats des traitements après 48 semaines sont indiqués dans le tableau 4.
• -Tableau 4: Résultats virologiques des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 et GS-US-292-0109 à la semaine 48a
• +L'âge moyen était de 36 ans (plage: 18-76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs, 10% étaient d'origine asiatique. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/ml (plage: 1,3-7,0), 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale > 100 000 copies/ml. Le nombre moyen de cellules CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (plage: 0-1360), 13% présentaient un nombre de cellules CD4+ < 200 cellules/mm3.
• +Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 E/C/F/TAF a satisfait aux critères de non-infériorité vis-à-vis de E/C/F/TDF en ce qui concerne l'obtention de taux d'ARN de VIH-1 de < 50 copies/ml à la semaine 144. Les résultats groupés des traitements après 48, 96 et 144 semaines sont indiqués dans le tableau 4.
• +Dans l'étude GS-US-292-0109 on a examiné l'efficacité et la sécurité du changement de traitement, passant soit de EFV/FTC/TDF, F/TDF plus atazanavir (potentialisé avec soit cobicistat, soit ritonavir) soit de E/C/F/TDF à un comprimé d'association à dose fixe de E/C/F/TAF dans une étude en ouvert, randomisée, chez des adultes infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés (ARN de VIH-1< 50 copies/ml) (n = 959 qui étaient passés de E/C/F/TAF, n = 477 qui étaient restés au schéma thérapeutique à l'inclusion [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). L'âge moyen des patients était de 41 ans (plage: 21-77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4+ au début de l'étude était de 697 cellules/mm3 (plage: 79-1951).
• +Dans l'étude GS-US-292-0109 le passage d'un schéma thérapeutique à base de TDF à E/C/F/TAF était supérieur au schéma thérapeutique précédent en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml. Les résultats des traitements après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats virologiques des études GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 aux semaines 48, 96 et 144 et GS-US-292-0109 aux semaines 48 et 96a
• - FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 959) Traitement initial (n = 477)
• -ARN de VIH-1 < 50 copies/ml 92% 90% 97% 93%
• -Différences entre les groupes de traitement 2,0% (IC 95%: -0,7% à 4,7%) 4,1% (IC 95%: 1,6% à 6,7%, p <0,001h)
• -ARN de VIH-1≥ 50 copies/mld 4% 4% 1% 1%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de 48 semaines 4% 6% 2% 6%
• -Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou de décèse 1% 2% 1% 1%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN de VIH-1 disponible < 50 copies/mlf 2% 4% 1% 4%
• -Données manquantes dans la fenêtre avec en même temps prise du médicament de l'étude 1% <1% 0% <1%
• + Semaine 48 Semaine 96 Semaine 144 Semaine 48 Semaine 96
• + FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 866) FTC + TDFc (n = 867) FTC + TAFb (n = 959) Traitement initial (n = 477) FTC + TAFb (n = 959) Traitement initial (n = 477)
• +ARN du VIH-1< 50 copies/ml 92% 90% 87% 85% 84% 80% 97% 93% 93% 89%
• +Différences entre les groupes de traitement 2,0% (IC à 95%: -0,7% à 4,7%) 1,5% (IC à 95%: -1,8% à 4,8%) 4,2% (IC à 95%: 0,6% à 7,8%) 4,1% (IC à 95%: 1,6% à 6,7%, p < 0,001h) 3,7% (IC à 95%: 0,4% à 7,0%, p < 0,017h)
• +ARN du VIH-1 ≥50 copies/mld 4% 4% 5% 4% 5% 4% 1% 1% 2% 2%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de 48, 96 et 144 semaines 4% 6% 9% 11% 11% 16% 2% 6% 5% 9%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison d'EI ou de décèse 1% 2% 1% 2% 2% 3% 1% 1% 1% 3%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mlf 2% 4% 6% 7% 9% 11% 1% 4% 3% 6%
• +Données manquantes dans la fenêtre en cas de prise du médicament de l'étude 1% < 1% 2% 1% 1% 1% 0% < 1% 1% < 1%
• -a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
• +a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus), la fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus) et la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
• -d Inclut les patients avec ≥ 50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48; les patients qui ont arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients qui ont arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, 96 ou 144; les patients qui ont arrêté l'étude prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité; les patients qui ont arrêté le traitement pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• -g Dans les deux études les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN de VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, >100 000 copies/ml à ≤400 000 copies/ml ou >400 000 copies/ml), selon le nombre de cellules CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μl) et selon la situation géographique (USA ou hors des USA).
• +g Dans les deux études les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN de VIH-1 à l'inclusion (≤100 000 copies/ml, > 100 000 copies/ml à ≤400 000 copies/ml ou > 400 000 copies/ml), selon le nombre de cellules CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μl) et selon la situation géographique (USA ou hors des USA).
• -L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ du début de l'étude à la semaine 48 était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités avec E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités avec E/C/F/TDF (p = 0,024).
• +L'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ du début de l'étude à la semaine 48 était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités avec E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités avec E/C/F/TDF (p = 0,024) et après 144 semaines, de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 305 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06).
• -Le tableau 5 montre le taux de réponse global et une analyse de sous-groupes de la réponse virologique (< 50 copies d'ARN de VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 ainsi que l'échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées des deux études cliniques de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 pour les patients sous traitement de base avec F/TDF).
• -Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées de patients qui ont reçu du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec F/TDF) à la semaine 48 (critère d'évaluation primaire) et à la semaine 96
• +Le tableau 6 montre le taux de réponse global et une analyse de sous-groupes de la réponse virologique (< 50 copies d'ARN de VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 ainsi que l'échec virologique en fonction de la charge virale initiale (données groupées des deux études cliniques de phase 3 TMC278-C209 et TMC278-C215 pour les patients sous traitement de base avec F/TDF).
• +Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées de patients qui ont reçu du chlorhydrate de rilpivirine ou de l'éfavirenz en association avec F/TDF) à la semaine 48 (critère d'évaluation primaire) et à la semaine 96
• -Taux de réponse global (ARN de VIH-1 < 50 copies/ml [TLOVRa])b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
• +Taux de réponse global (ARN de VIH-1< 50 copies/ml [TLOVRa])b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
• ->100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)
• +> 100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)
• ->100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291)
• +> 100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291)
• -c 17 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 11 patients qui avaient une charge virale initiale >100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».
• -d 10 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 7 patients qui avaient une charge virale initiale >100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».
• +c 17 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 11 patients qui avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».
• +d 10 nouveaux cas d'échec virologique se sont produits entre l'analyse primaire à la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients qui avaient une charge virale initiale ≤100 000 copies/ml et 7 patients qui avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml). Il y a eu en outre des reclassifications dans l'analyse primaire à la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'«Échec virologique» en «Arrêt pour d'autres raisons qu'un EI».
• -En comparaison de F/TDF + éfavirenz, l'association F/TDF + chlorhydrate de rilpivirine ne s'est pas avérée inférieure en ce qui concerne l'obtention d'un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml.
• +En comparaison de F/TDF + éfavirenz, l'association F/TDF + chlorhydrate de rilpivirine ne s'est pas avérée inférieure en ce qui concerne l'obtention d'un taux d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml.
• -Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 à la semaine 48a
• +Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 aux semaines 48 et 96b
• - Odefsey (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313)b Odefsey (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437)
• -ARN de VIH-1 < 50 copies/mlc 94% 94% 90% 92%
• -Différence entre les groupes de traitement -0,3% (IC 95%: -4,2% à 3,7%) -2,0% (IC 95%: -5,9% à 1,8%)
• -ARN de VIH-1 ≥ 50 copies/mlc 1% 0% 1% 1%
• -Absence de données virologiques dans la fenêtre de 48 semaines 6% 6% 9% 7%
• -Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou de décès et dernier taux disponible d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml 2% 1% 3% 1%
• -Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier dosage d'ARN de VIH-1 disponible < 50 copies/mld 4% 4% 5% 5%
• -Pas de données récoltées dans la fenêtre, mais poursuite sous le médicament de l'étude <1% 1% 1% 1%
• + Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
• + ODE (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313)c ODE (n = 316) FTC/RPV/TDF (n = 313)c ODE (n = 438) EFV/FTC/TDF (n = 437) ODE (n = 438) EFV/FTC /TDF (n = 437)
• +ARN de VIH-1< 50 copies/mld 94% 94% 89% 88% 90% 92% 85% 85%
• +Différences entre les groupes de traitement -0,3% (IC à 95%: -4,2% à 3,7%) 0,7% (IC à 95%: -4,3% à 5,8%) -2,0% (IC à 95%: -5,9% à 1,8%) 0% (IC à 95%: -4,8% à 4,8%)
• +ARN de VIH-1 ≥50 copies/mld 1% 0% 1% 1% 1% 1% 1% 1%
• +Absence de données virologiques dans la fenêtre de 48 semaines ou de 96 semaines 6% 6% 10% 11% 9% 7% 14% 14%
• +Arrêt du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou de décès et dernier taux disponible d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml 2% 1% 2% 3% 3% 1% 4% 3%
• +Arrêt du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier dosage d'ARN de VIH-1< 50 copies/mle 4% 4% 8% 8% 5% 5% 10% 11%
• +Aucune donnée récoltée dans la fenêtre mais poursuite sous le médicament de l'étude < 1% 1% 1% 0 1% 1% < 1% 0
• +ODE = Odefsey
• -b Un patient qui n'avait pas reçu FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'évaluation.
• -c Inclut les patients avec ≥ 50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• -d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• -À la semaine 48, le passage à Odefsey n'est pas inférieur, en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml, en comparaison des patients qui ont continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF dans les études respectives.
• -Dans l'étude GS-US-366-1216, la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 48 était de 9 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de -1 cellule/mm3 chez les patients qui avaient continué à recevoir FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS-US-366-1160 la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 48 était de 23 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de 12 cellules/mm3 chez les patients qui avaient continué à recevoir EFV/FTC/TDF.
• +b La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 631 et le jour 714 (inclus).
• +c Un patient qui n'avait pas reçu FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'évaluation.
• +d Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.
• +e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
• +À la semaine 96, le passage à Odefsey n'est pas inférieur, en ce qui concerne le maintien d'un taux d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml, en comparaison des patients qui ont continué à recevoir FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF dans les études respectives.
• +Dans l'étude GS-US-366-1216, la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 96 était de 12 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de 16 cellules/mm3 chez les patients qui avaient continué à recevoir FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS-US-366-1160 la modification moyenne du nombre de cellules CD4+ à la semaine 96 était de 12 cellules/mm3 chez les patients qui étaient passés à Odefsey, et de 6 cellules/mm3 chez les patients qui avaient continué à recevoir EFV/FTC/TDF.
• -Quarante-huit semaines après le passage au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF, 92% (222 patients sur 242) maintenaient un taux d'ARN de VIH-1 < 50 copies/ml. Chez trois patients un échec virologique s'est produit jusqu'à la semaine 48.
• -Modifications des valeurs de la densité minérale osseuse
• -Dans l'analyse groupée des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (deux études cliniques contrôlées sur 48 semaines, dans lesquelles 1733 patients naïfs de tout traitement ont reçu FTC + TAF (n=866) ou FTC + TDF (n= 867), dans chaque cas conjointement avec elvitégravir et cobicistat, sous forme d'un comprimé d'association à dose fixe, on a déterminé la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 48, à l'aide de DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité du ténofovir alafénamide pour les os avec celle du TDF dans l'administration sous forme de E/C/F/TAF ou, respectivement, de E/C/F/TDF. La DMO moyenne a diminué de 1,30% au niveau du rachis lombaire entre le début de l'étude et la semaine 48 sous E/C/F/TAF, en comparaison de -2,86% sous E/C/F/TDF, et de -0,66% en comparaison de -2,95% au niveau de la hanche. Une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire est survenue chez 10% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 22% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur a été observée chez 7% des patients sous E/C/F/TAF et chez 19% des patients sous E/C/F/TDF. La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).
• -Des fractures (hormis doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 chez 7 patients du groupe E/C/F/TAF (0,8%) et 12 patients du groupe E/C/F/TDF (1,4%).
• -Dans l'étude GS-US-292-0109, des patients traités par TDF ont été randomisés soit pour poursuivre leur traitement initial comprenant du TDF, soit passer à E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients qui étaient passés à E/C/F/TAF (1,55% au niveau du rachis lombaire, 1,47% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a légèrement diminué chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (-0,44% au niveau du rachis lombaire, -0,34% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire a été observée chez 4,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7,6% des patients qui avaient continué le traitement comportant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 1,0% des patients sous E/C/F/TAF et chez 3,7% des patients qui avaient continué le traitement comportant du TDF (voir «Effets indésirables»).
• -Des fractures (hormis doigts et orteils) ont été rapportées jusqu'à la semaine 48 chez 10 patients passés à E/C/F/TAF (1%) et 2 patients qui avaient continué le traitement comportant du TDF (0,4%).
• -Dans des études portant sur Odefsey on a observé des augmentations de la DMO chez des patients adultes virologiquement contrôlés (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160) 48 semaines après le passage à Odefsey, en comparaison de légères modifications dans le cas du maintien du schéma thérapeutique avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF, à savoir au niveau de la hanche (modification moyenne 1,0% pour Odefsey versus -0,2% pour FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,3% pour Odefsey versus -0,1% pour EFV/FTC/TDF, p <0,001) et au niveau de la colonne vertébrale (modification moyenne 1,6% pour Odefsey versus 0,1% pour FTC/RPV/TDF, p <0,001; 1,6% pour Odefsey versus 0% pour EFV/FTC/TDF; p <0,001) (voir «Effets indésirables»).
• -Modifications des paramètres de la fonction rénale
• -Dans des études avec des patients adultes naïfs de tout traitement, l'emploi de E/C/F/TAF en comparaison de E/C/F/TDF s'accompagnait, après un traitement de 48 semaines, d'un effet moindre sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés en tant que DFGeCG, rapport protéinurie/créatininurie [RPC] et rapport albuminurie/créatininurie [RAC]). Dans des études avec des patients adultes virologiquement contrôlés on a pu constater après un traitement de 48 semaines une baisse de la protéinurie (RPC et RAC) chez les patients qui avaient reçu Odefsey, en comparaison de légères modifications ou augmentations par rapport au début de l'étude chez les patients qui avaient continué à recevoir le traitement avec FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Voir également «Mises en garde et précautions».
• +144 semaines après le passage au comprimé d'association à dose fixe d'E/C/F/TAF, 83,1% (197/237 patients) maintenaient un taux d'ARN de VIH-1< 50 copies/ml. Chez 2,1% (5/237 patients) un échec virologique s'est produit jusqu'à la semaine 144.
• +Patients adultes infectés par le HIV-1 et présentant une maladie rénale terminale
• +Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité du traitement par E/C/F/TAF sous forme d'association à dose fixe en comprimé, ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints de maladie rénale terminale (DFGeCG < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour E/C/F/TAF sous forme d'association à dose fixe en comprimé. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
• +L'âge moyen était de 48 ans (intervalle: 23-64). 76% étaient de sexe masculin, 82% étaient noirs et 18% étaient blancs. 15% des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle: 205-1473). 48 semaines après avoir changé pour E/C/F/TAF, 81,8% (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml.
• +Patients co-infectés par le VIH et le VHB
• +Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'E/C/F/TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite B chronique. 69 des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle: 28-67), 92% des patients étaient des hommes, 69% étaient blancs, 18% étaient noirs et 10% étaient d'origine asiatique. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle: 263-1498). À l'inclusion, 86% des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/ml) et 42% (30/72) étaient positifs à l'AgHBe.
• +Parmi les patients AgHBe positifs à l'inclusion, 1 patient sur 30 (3,3%) a atteint une séroconversion à anticorps anti-HBe à la semaine 48. Parmi les patients AgHBs positifs à l'inclusion, 3 patients sur 70 (4,3%) ont atteint une séroconversion à anticorps anti-HBs à la semaine 48.
• +À la semaine 48, 92% des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1< 50 copies/ml après avoir changé pour E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. À la semaine 48, 92% des patients (66/72) présentaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/ml selon une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et des données étaient manquantes pour 3 patients. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥29 UI/ml), 7 d'entre eux sont devenus virologiquement contrôlés, 2 d'entre eux ont conservé une charge virale détectable et des données étaient manquantes pour 1 patient. La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) a été obtenue chez 40% (4/10) des patients présentant un taux d'ALAT supérieur à limite supérieure de la normale (LSN) à l'inclusion.
• +Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB et naïfs de tout traitement.
• -La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était <4% et était indépendante de la concentration dans la plage de 0,02 à 200 μg/ml.
• +La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était < 4% et était indépendante de la concentration dans la plage de 0,02 à 200 μg/ml.
• -La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est <0,7% et elle est indépendante de la concentration dans la plage de 0,01 à 25 μg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons récoltés au cours d'études cliniques était d'environ 80%.
• +La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est < 0,7% et elle est indépendante de la concentration dans la plage de 0,01 à 25 μg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons récoltés au cours d'études cliniques était d'environ 80%.
• -La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente >80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Des études cliniques menées chez l'homme ont montré que par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide, administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, conduisait à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP ainsi qu'à des concentrations de ténofovir ~90% inférieures dans le plasma.
• +La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, ainsi que par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Des études cliniques menées chez l'homme ont montré que par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide, administré avec emtricitabine, cobicistat et elvitégravir, conduisait à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP ainsi qu'à des concentrations de ténofovir ~90% inférieures dans le plasma.
• -La demi-vie terminale d'élimination de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de [14C]rilpivirine, on a retrouvé en moyenne 85% et 6,1% de la radioactivité dans les fèces et, respectivement, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine non transformée représentait en moyenne 25% de la dose administrée. Dans les urines, on n'a pu mettre en évidence que des traces de rilpivirine non transformée (<1% de la dose).
• -Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement par sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, car <1% de la dose est éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• +La demi-vie terminale d'élimination de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de [14C]rilpivirine, on a retrouvé en moyenne 85% et 6,1% de la radioactivité dans les fèces et, respectivement, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine non transformée représentait en moyenne 25% de la dose administrée. Dans les urines, on n'a pu mettre en évidence que des traces de rilpivirine non transformée (< 1% de la dose).
• +Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement par sa métabolisation en ténofovir, le métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire ainsi que par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, car < 1% de la dose est éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150-180 heures dans les CMSP.
• -Le chlorhydrate de rilpivirine est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude dans laquelle on a comparé 8 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) dans chaque cas avec 8 témoins correspondants, après plusieurs doses l'exposition à la rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et supérieure de 5% chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il n'était cependant pas possible d'exclure que dans le cas d'une insuffisance hépatique modérée l'exposition à de la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, soit significativement accrue. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh).
• -On n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, et un ajustement de la posologie du ténofovir alafénamide chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée n'est pas nécessaire. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide n'a pas été étudié.
• +Le chlorhydrate de rilpivirine est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Dans une étude dans laquelle on a comparé 8 patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh) dans chaque cas avec 8 témoins correspondants, après plusieurs doses l'exposition à la rilpivirine était supérieure de 47% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et supérieure de 5% chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. Il n'était cependant pas possible d'exclure que dans le cas d'une insuffisance hépatique modérée l'exposition à de la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, soit significativement accrue. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +On n'a pas observé de modifications cliniques pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite le ténofovir chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.
• -La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la méthode de Cockcroft-Gault: 30-69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés, dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112), dans laquelle les patients ont reçu du cobicistat-elvitégravir potentialisé, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (Tableau 7).
• -Tableau 7: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH, ayant une insuffisance rénale, par comparaison avec des patients ayant une fonction rénale normale
• +La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1, ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la méthode de Cockcroft-Gault: 30-69 ml/min) a été étudiée dans un sous-groupe de patients virologiquement contrôlés, dans une étude en ouvert (GS-US-292-0112), dans laquelle les patients ont reçu du cobicistat-elvitégravir potentialisé, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg). La pharmacocinétique de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide et de son métabolite le ténofovir est décrite dans le Tableau 8 (voir aussi «Effets indésirables/Patients atteints d'une insuffisance rénale»).
• +Tableau 8: Pharmacocinétique chez des adultes infectés par le VIH, ayant une insuffisance rénale, par comparaison avec des patients ayant une fonction rénale normale
• -c Étude GS-US-292-0112
• -L'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) (0,51 et respectivement 2,07 µg•h/ml) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (0,27 et respectivement 0,34 µg•h/ml). L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl <30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml). On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients ayant une CrCl estimée <15 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• +c Étude GS-US-292-0112.
• +Dans une étude de phase 1 menée avec le ténofovir alafénamide, l'exposition systémique moyenne au ténofovir alafénamide et au ténofovir était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) (0,51 et respectivement 2,07 µg•h/ml) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (0,27 et respectivement 0,34 µg•h/ml). Dans une étude distincte de phase 1 menée avec l'emtricitabine seule, l'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine était plus élevée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (CrCl estimée < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) que chez les sujets ayant une fonction rénale normale (11,8 µg•h/ml) (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions», «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans l'étude GS-US-292-1825, les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir chez 12 patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) placés sous hémodialyse chronique ayant reçu l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide conjointement avec une association à dose fixe en comprimé contenant l'elvitégravir et le cobicistat (E/C/F/TAF), ont été significativement plus élevées que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Par contre, aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une maladie rénale terminale placés sous hémodialyse chronique comparativement à ceux présentant une fonction rénale normale (voir «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique sur l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide chez les patients atteints de maladie rénale terminale (ClCr estimée < 15 ml/min) non placés sous hémodialyse chronique (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'exposition globale à la rilpivirine après prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse (aussi bien au 2e qu'au 3e trimestre de la grossesse) qu'en post-partum (voir tableau 8).
• +L'exposition globale à la rilpivirine après prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était plus faible pendant la grossesse (aussi bien au 2e qu'au 3e trimestre de la grossesse) qu'en post-partum (voir tableau 9).
• -Tableau 8: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2e trimestre de la grossesse, au cours du 3e trimestre de la grossesse et en post-partum
• +Tableau 9: Résultats pharmacocinétiques pour la rilpivirine totale après administration de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral au cours du 2e trimestre de la grossesse, au cours du 3e trimestre de la grossesse et en post-partum
• -tmax, h 4,00 (2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93)
• +tmax, h 4,00 (2,03 - 25,08) 4,00 (1,00 - 9,00) 4,00 (2,00 - 24,93)
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Toxicité générale
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le ténofovir alafénamide à cause de la faible exposition. Dans une étude à long terme portant sur la carcinogénicité orale chez le rat le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas présenté de potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris a révélé pour l'administration orale une faible incidence de carcinomes duodénaux, qui était probablement liée à la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, due à la posologie élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir était d'environ 151 fois (souris) ou 50 fois (rat) supérieure à l'exposition qui avait été établie chez l'homme après administration de ténofovir alafénamide. Le mécanisme responsable du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le ténofovir alafénamide à cause de la faible exposition. Dans une étude à long terme portant sur la cancérogénicité orale chez le rat le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas présenté de potentiel cancérogène. Une étude de cancérogénicité à long terme chez la souris a révélé pour l'administration orale une faible incidence de carcinomes duodénaux, qui était probablement liée à la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, due à la posologie élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir était d'environ 151 fois (souris) ou 50 fois (rat) supérieure à l'exposition qui avait été établie chez l'homme après administration de ténofovir alafénamide. Le mécanisme responsable du développement de ces tumeurs chez la souris est inconnu, de même que sa pertinence potentielle pour l'homme.
• -66031 (Swissmedic).
• +66031 (Swissmedic)
• -Juillet 2021
• +Avril 2022