• -Saxagliptine, dapagliflozine.
• +Saxagliptine sous forme de chlorhydrate de saxagliptine, dapagliflozine sous forme de dapagliflozine propanediol monohydraté.
• -Lactose monohydraté, Excipiens pro compresso obducto.
• +Noyau du comprimé
• +Cellulose microcristalline (E 460i)
• +Lactose 40 mg
• +Croscarmellose sodique (E 468)
• +Silice colloïdale anhydre (E 551)
• +Stéarate de magnésium (E 470b)
• +Enrobage
• +Poly(alcool vinylique) (E 1203)
• +Dioxyde de titane (E 171)
• +Macrogol 3350
• +Talc (E 553b)
• +Oxyde de fer jaune (E 172)
• +Oxyde de fer rouge (E 172)
• +Acide chlorhydrique
• +Hydroxyde de sodium
• +Encre d'impression
• +Gommes laques
• +Indigotine (E 132)
• +Teneur en sodium totale max. 0,91 mg.
• -L'efficacité glycémique de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est constamment <45 ml/min/1,73 m2 et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
• +L'efficacité glycémique de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) est constamment < 45 ml/min/1,73 m2 et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables», «Efficacité clinique» et «Pharmacocinétique»).
• -La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Aucun ajustement posologique général n'est recommandé du fait de l'âge; cependant, la fonction rénale doit en principe être prise en compte (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -L'efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment <45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT).
• +L'efficacité de la dapagliflozine (une substance active de Qtern) dépend de la fonction rénale. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients dont le TFGe est constamment < 45 ml/min/1,73 m2. La dapagliflozine n'a pas été examinée en cas de trouble sévère de la fonction rénale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT).
• -Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d'hypotension et/ou de déséquilibre électrolytique
• -En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, Qtern augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), qui pourrait être plus prononcée chez les patients ayant déjà des glycémies très élevées.
• -L'utilisation de la dapagliflozine n'est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l'anse ou qui présentent une déplétion volémique.
• -La prudence est de mise chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine pourrait représenter un risque, comme p.ex. les patients atteints d'une affection cardiovasculaire connue, les patients sous traitement antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
• -Chez les patients sous Qtern, une surveillance attentive de l'état d'hydratation (p.ex. examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilan biologique incluant l'hématocrite) et des électrolytes est recommandée lors d'affections intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique. Chez les patients qui développent une déplétion volémique, une interruption temporaire du traitement par dapagliflozine est recommandée jusqu'à correction de la déplétion (voir «Effets indésirables»).
• +Utilisation chez les patients présentant un risque d'hypotension
• +En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, Qtern induit une diurèse osmotique, ce qui peut entraîner la baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Ce phénomène peut être plus prononcé chez les patients avec une glycémie très élevée.
• -Dans le cadre de la surveillance, des cas sévères d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• -Chez les patients présentant sous Qtern des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, il convient d'envisager un arrêt du traitement par Qtern ou une interruption temporaire jusqu'à la clarification finale de la situation.
• +Des cas sévères d'acidocétose diabétique (ACD), certains pouvant engager le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients atteints de diabète de type 1 et de type 2 et traités par la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Qtern ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1.
• +Chez les patients présentant sous Qtern des symptômes tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficultés respiratoires, épuisement et confusion, il faut rechercher une acidocétose, même si la glycémie est inférieure à 14 mmol/l (250 mg/dl). Lorsqu'une acidocétose est suspectée, le traitement par Qtern doit être immédiatement arrêté jusqu'à ce que la situation soit définitivement établie.
• -Dans l'étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction), une pancréatite a été observée chez 0,3% des patients sous saxagliptine comme sous placebo.
• +Dans l'étude SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction), une pancréatite a été observée chez 0,3 % des patients sous saxagliptine comme sous placebo.
• -Utilisation chez les patients âgés
• -L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée; la prudence est donc recommandée lors du traitement de patients de ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités par des médicaments pouvant entraîner des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Les recommandations générales concernant la fonction rénale s'appliquent également aux patients âgés (voir „Mises en garde et précautions“, «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).
• -Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d'être traités par des diurétiques. Les patients de ≥65 ans sous dapagliflozine (une substance active de Qtern) ont développé plus fréquemment des effets indésirables liés à la déplétion volémique ou à une insuffisance rénale par rapport aux patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»).
• -Sepsis urinaire et pyélonéphrite
• -Dans le cadre de la pharmacovigilance, des cas d'infections sévères des voies urinaires (y compris sepsis urinaire et pyélonéphrite nécessitant une hospitalisation) ont été rapportés chez des patients traités par la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et d'autres inhibiteurs du SGLT2. Le traitement par des inhibiteurs du SGLT2 augmente le risque d'infections des voies urinaires. Il faut donc dépister les signes possibles d'infections des voies urinaires chez les patients et, le cas échéant, instaurer rapidement un traitement (voir «Effets indésirables»).
• -Utilisation chez les patients traités par pioglitazone
• -Bien qu'une relation causale entre la dapagliflozine (une substance active de Qtern) et des tumeurs de la vessie soit peu probable (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques»), la dapagliflozine n'est pas recommandée en association avec la pioglitazone. Les données épidémiologiques sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque de tumeurs de la vessie sous traitement par la pioglitazone.
• -Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19% de l'AUC de la simvastatine et de 31% de l'AUC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
• +Lors d'études d'interactions menées chez des sujets sains, principalement à dose unique, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9) ou des effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une dose unique de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l'AUC de la simvastatine et de 31 % de l'AUC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée cliniquement significative.
• -Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit jusqu'à 88% l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation <22%).
• -La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76% et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26% et de 6% respectivement).
• +Le kétoconazole et le diltiazem – des inhibiteurs du CYP3A4/5 – ont augmenté jusqu'à 2,5 fois l'exposition à la saxagliptine et réduit jusqu'à 88 % l'exposition au métabolite actif. L'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine n'a pas été influencée de façon significative par ces inhibiteurs du CYP3A4/5 (augmentation < 22 %).
• +La rifampicine – un inducteur du CYP3A4/5 – a réduit l'exposition à la saxagliptine de 76 % et n'a pas eu d'influence significative sur l'exposition au métabolite actif. Les effets sur l'exposition à la totalité des formes actives de la saxagliptine ont été faibles, tout comme les effets sur l'activité plasmatique de la DPP-4 dans l'intervalle posologique (réduction de 26 % et de 6 % respectivement).
• -Suite à la co-administration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22% de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n'avait cependant pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
• -Suite à la co-administration de dapagliflozine et d'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55% de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Suite à la co-administration de dapagliflozine et de rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et d'enzymes responsables du métabolisme de médicaments), une baisse de 22 % de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée qui n'avait cependant pas d'effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est donc recommandé. Aucun effet cliniquement significatif n'est attendu avec d'autres inducteurs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
• +Suite à la co-administration de dapagliflozine et d'acide méfénamique (un inhibiteur de l'UGT1A9), une augmentation de 55 % de l'exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• -Le profil de sécurité de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,7%), une rhinopharyngite (4,3%) et des céphalées (4,3%).
• +Le profil de sécurité de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles respectives. Les effets secondaires le plus souvent rapportés étaient des infections des voies urinaires (5,7 %), une rhinopharyngite (4,3 %) et des céphalées (4,3 %).
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures1.
• -FréquentsA: infections des voies urinaires2, vulvovaginite, balanite et infections génitales associées3, gastro-entériteD.
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures1
• +FréquentsA: infections des voies urinaires2, vulvovaginite, balanite et infections génitales associées3, gastro-entériteD
• -OccasionnelsB: réactions d'hypersensibilitéC.
• -Rares: réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactiqueC.
• +OccasionnelsB: réactions d'hypersensibilitéC
• +Rares: réactions anaphylactiques incluant choc anaphylactiqueC
• -Très fréquents: hypoglycémieD (lors d'utilisation avec sulfonylurée ou insuline).
• -FréquentsA: dyslipidémie4.
• -OccasionnelsB: soif, déplétion volémique5.
• -Rares: acidocétose diabétiqueC.
• +Très fréquents: hypoglycémieD (lors d'utilisation avec sulfonylurée ou insuline)
• +FréquentsA: dyslipidémie4
• +OccasionnelsB: soif, déplétion volémique5
• +Rares: acidocétose diabétiqueC
• -FréquentsA: céphalées, vertiges.
• +FréquentsA: céphalées, vertiges
• -FréquentsA: douleurs abdominalesC, dyspepsieD, gastriteD, nauséesC, diarrhée, vomissementsD.
• -OccasionnelsB: constipation, pancréatiteC.
• +FréquentsA: douleurs abdominalesC, dyspepsieD, gastriteD, nauséesC, diarrhée, vomissementsD
• +OccasionnelsB: constipation, pancréatiteC
• -Fréquents: éruption cutanée6.
• -OccasionnelsB: hyperhidrose, dermatiteC, pruritC, urticaireC.
• -Rares: angio-Å“dèmeC.
• +Fréquents: éruption cutanée6
• +OccasionnelsB: hyperhidrose, dermatiteC, pruritC, urticaireC
• +Rares: angio-Å“dèmeC
• -FréquentsA: arthralgie, douleurs dorsales, myalgieD.
• +FréquentsA: arthralgie, douleurs dorsales, myalgieD
• -FréquentsA: dysurie, polyurie D,7.
• -OccasionnelsB: nycturie, trouble de la fonction rénaleF.
• +FréquentsA: dysurie, polyurie D,7
• +OccasionnelsB: nycturie, trouble de la fonction rénaleF
• -OccasionnelsB: dysfonction érectile, prurit vulvovaginal.
• +OccasionnelsB: dysfonction érectile, prurit vulvovaginal
• -FréquentsA: fatigueD, Å“dèmes périphériquesD.
• +FréquentsA: fatigueD, Å“dèmes périphériquesD
• -FréquentsA: augmentation de l'hématocriteE.
• -OccasionnelsB: élévation de la créatininémieF, élévation de l'urémie.
• -A Effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients traités par l'association saxagliptine + dapagliflozine dans l'analyse des données groupées ou, s'ils ont été rapportés chez <2% des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
• +FréquentsA: augmentation de l'hématocriteE
• +OccasionnelsB: élévation de la créatininémieF, élévation de l'urémie
• +A Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients traités par l'association saxagliptine + dapagliflozine dans l'analyse des données groupées ou, s'ils ont été rapportés chez < 2 % des patients, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles.
• -C La fréquence est basée sur le taux annuel observé dans une vaste étude des résultats cardiovasculaires (CV) avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2.D Effets indésirables rapportés chez ≥2% des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de l'association et chez ≥1% par rapport au placebo mais pas dans l'analyse des données groupées.
• -E Des valeurs de l'hématocrite >55% ont été rapportées chez 1,3% des patients traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4% des patients sous placebo.
• -F Voir les soussections correspondantes ci-dessous pour les événements du programme dapagliflozine.
• +C La fréquence est basée sur le taux annuel observé dans une vaste étude des résultats cardiovasculaires (CV) avec la dapagliflozine chez des patients atteints de diabète de type 2.D Effets indésirables rapportés chez ≥2 % des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de l'association et chez ≥1 % par rapport au placebo mais pas dans l'analyse des données groupées.
• +E Des valeurs de l'hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des patients traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des patients sous placebo.
• +F Voir les sous-sections correspondantes ci-dessous pour les événements du programme dapagliflozine.
• -Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• +Très rare: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée)
• -Fréquence inconnue: occurrence de pemphigoïde bulleuse.
• +Fréquence inconnue: occurrence de pemphigoïde bulleuse
• -Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.
• +Fréquence inconnue: rhabdomyolyse
• -Dans l'analyse des données groupées, l'incidence de l'hypoglycémie (tous les événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun mesurée par le laboratoire central ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) a été de 2,0% dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,6% dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 2,3% dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure (défini comme une hypoglycémie symptomatique avec une valeur de glycémie <3,0 mmol/l [54 mg/dl], le patient nécessitant une prise en charge) n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Avec l'association plus metformine, les taux d'incidence d'hypoglycémie étaient plus faibles en comparaison avec l'insuline ou les sulfonylurées (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique». Dans une étude de 24 semaines, les taux d'incidence globale des hypoglycémies étaient de 12,7% pour l'association plus metformine contre 33,1% pour l'insuline plus metformine sans sulfonylurée. Les taux d'incidence globale des hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant l'association plus metformine au glimépiride (sulfonylurée) étaient les suivants: pour la première étude: 4,2% pour l'association plus metformine versus 27,9% pour le glimépiride plus metformine versus 2,9% pour la dapagliflozine plus metformine23; pour la deuxième étude: 18,5% pour l'association plus metformine versus 43,1% pour le glimépiride plus metformine.
• +Dans l'analyse des données groupées, l'incidence de l'hypoglycémie (tous les événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun mesurée par le laboratoire central ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) a été de 2,0 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et de 2,3 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure (défini comme une hypoglycémie symptomatique avec une valeur de glycémie < 3,0 mmol/l [54 mg/dl], le patient nécessitant une prise en charge) n'a été rapporté et aucun patient n'a arrêté le traitement à l'étude en raison d'une hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Avec l'association plus metformine, les taux d'incidence d'hypoglycémie étaient plus faibles en comparaison avec l'insuline ou les sulfonylurées (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique». Dans une étude de 24 semaines, les taux d'incidence globale des hypoglycémies étaient de 12,7 % pour l'association plus metformine contre 33,1 % pour l'insuline plus metformine sans sulfonylurée. Les taux d'incidence globale des hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant l'association plus metformine au glimépiride (sulfonylurée) étaient les suivants: pour la première étude: 4,2 % pour l'association plus metformine versus 27,9 % pour le glimépiride plus metformine versus 2,9 % pour la dapagliflozine plus metformine23; pour la deuxième étude: 18,5 % pour l'association plus metformine versus 43,1 % pour le glimépiride plus metformine.
• -Déplétion volémique
• -Dans l'analyse des données groupées, les événements liés à une déplétion volémique (hypotension, déshydratation et hypovolémie) reflètent les événements indésirables observés avec la dapagliflozine et ont été rapportés chez deux patients (0,4%) dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (une syncope et une diminution de la diurèse) et chez 3 patients (0,9%) dans le groupe dapagliflozine plus metformine (deux syncopes et une hypotension).
• -Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0% chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8% chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6% chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l'inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
• +Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, de 1,8 % chez les patients du groupe saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine. Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du TFGe à l'inclusion plus basses: 61,8 ml/min/1,73 m2 contre 93,6 ml/min/1,73 m2 dans la population générale.
• -Sécurité cardiovasculaire
• -Des événements cardiovasculaires ont été rapportés au total chez 1,0% des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6% dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9% dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
• -Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7% dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4% dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6% dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81% des patients avec une IVU); elles étaient d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• +Dans l'analyse des données groupées, l'incidence des infections des voies urinaires dans les 3 groupes de traitement était la suivante: 5,7 % dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine a développé une pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU); elles étaient d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• -Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez 3,0% des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9% des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9% des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84% des patients avec une infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• -Tumeurs malignes
• -Association saxagliptine/dapagliflozine
• -Des tumeurs malignes ou non spécifiées ont été rapportées chez 3 patients. Il s'agissait d'un cancer gastrique, d'un cancer du pancréas avec des métastases hépatiques et d'un carcinome canalaire invasif du sein dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine. Compte tenu du délai court entre la première exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale avec les médicaments utilisés lors des études est considérée comme peu probable.
• -Dapagliflozine
• -Lors des essais cliniques, la proportion globale de patients présentant des tumeurs malignes ou de malignité non spécifiée était similaire entre les patients traités par dapagliflozine (1,50%) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50%). Les données de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques») n'ont pas révélé d'indice de carcinogénicité ou de mutagénicité. En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d'organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et inférieur à 1 pour d'autres (p.ex. sang et système lymphatique, ovaires, voies urinaires supérieures). Il n'est apparu aucune augmentation globale du risque de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n'était statistiquement significatif dans aucun système d'organes. Compte tenu de l'absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre l'exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Comme le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec prudence, il continuera de faire l'objet d'investigations dans les études post-commercialisation.
• -
• +Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez 3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,9 % des patients du groupe saxagliptine plus metformine et chez 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine. La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients ont poursuivi le traitement.
• -Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4% et 3,8%), du LDL-C (entre 2,1% et 6,9%) et du HDL-C (entre 2,3% et 5,2%), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l'inclusion des triglycérides (entre -3,0% et -10,8%).
• +Les données des groupes de traitement saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine dans trois études de phase 3 ont montré des tendances à des augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus proche) du cholestérol total (C-total) (entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (entre 2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (entre 2,3 % et 5,2 %), allant de pair avec une diminution moyenne par rapport à l'inclusion des triglycérides (entre -3,0 % et -10,8 %).
• -Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1%) étaient âgés de <65 ans, 162 patients (13,9%) étaient âgés de ≥65 ans et 9 patients (0,8%) étaient âgés de ≥75 ans. D'une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de <65 ans. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Parmi les 1169 patients traités dans les trois études cliniques, 1007 patients (86,1 %) étaient âgés de < 65 ans, 162 patients (13,9 %) étaient âgés de ≥65 ans et 9 patients (0,8 %) étaient âgés de ≥75 ans. D'une manière générale, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients de ≥65 ans ont été similaires à ceux rapportés chez les patients de < 65 ans. L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients âgés de 65 ans et plus et très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
• -Aucune information n'est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés par hémodialyse (23% de la dose en 4 heures). L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• +Aucune information n'est disponible sur le surdosage de Qtern. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de l'état clinique du patient. La saxagliptine et son métabolite principal sont éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures). L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.
• -La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne une excrétion urinaire du glucose (glycosurie).
• -Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation.
• +La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
• +L'inhibition du SGLT2 induite par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose à partir du filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal tout en diminuant la réabsorption de sodium. Il en résulte une hausse de l'excrétion urinaire du glucose et une diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente ainsi l'afflux de sodium vers le tubule distal, ce qui entraîne probablement une amplification du feedback tubulo-glomérulaire et une diminution de la pression intraglomérulaire. Parmi les effets secondaires de l'inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine, on compte également une légère diminution de la pression artérielle, une perte de poids et une augmentation de l'hématocrite.
• -La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. C'est pourquoi le potentiel d'induction d'une hypoglycémie par la dapagliflozine chez des sujets sains présentant une glycémie normale est faible. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.
• -L'inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu'à une natriurèse transitoire.
• -La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est >1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
• +La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. C'est pourquoi le potentiel d'induction d'une hypoglycémie par la dapagliflozine chez des sujets présentant une glycémie normale est faible. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline.
• +Le SGLT2 est exprimé de manière sélective dans les rein. La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
• -Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l'effet de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥8% et ≤12%).
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus un comparateur actif/un placebo a examiné l'effet de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg par rapport soit à la saxagliptine (inhibiteur de la DPP4), soit à la dapagliflozine (inhibiteur du SGLT2) ajoutée à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui n'atteignaient pas de contrôle glycémique adéquat sous metformine seule (HbA1c ≥8 % et ≤12 %).
• -Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée3) (IC 95%) -1,47 (-1,62; -1,31) -0,88 (-1,03; -0,72) -1,20 (-1,35; -1,04)
• -Différence par rapport à la saxagliptine + metformine (moyenne ajustée3) (IC 95%) -0,594 (-0,81; -0,37) - -
• -Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée3) (IC 95%) -0,275 (-0,48; -0,05) - -
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée3) (IC 95 %) -1,47 (-1,62; -1,31) -0,88 (-1,03; -0,72) -1,20 (-1,35; -1,04)
• +Différence par rapport à la saxagliptine + metformine (moyenne ajustée3) (IC 95 %) -0,594 (-0,81; -0,37) - -
• +Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée3) (IC 95 %) -0,275 (-0,48; -0,05) - -
• -4 Valeur p <0,0001.
• +4 Valeur p < 0,0001.
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7%
• -41,4% des patients du groupe traité par l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7% versus 18,3% des patients sous saxagliptine 5 mg et 22,2% des patients sous dapagliflozine 10 mg. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1% avec un IC 95% de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1% avec un IC 95% de [10,1, 28,1].
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
• +41,4 % des patients du groupe traité par l'association de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % versus 18,3 % des patients sous saxagliptine 5 mg et 22,2 % des patients sous dapagliflozine 10 mg. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs saxagliptine était de 23,1 % avec un IC 95 % de [14,7, 31,5]. La différence pour saxagliptine/dapagliflozine vs dapagliflozine était de 19,1 % avec un IC 95 % de [10,1, 28,1].
• -Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 52 semaines avec une phase d'extension en aveugle d'une durée de 104 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7,5% et ≤10,5%) traités par la metformine seule, a comparé l'administration une fois par jour de l'association plus metformine à l'administration une fois par jour de glimépiride (une sulfonylurée), dont la posologie a été augmentée progressivement de 1 mg à maximal 6 mg, plus placebo et metformine (≥1500 mg par jour). Les patients randomisés dans le groupe glimépiride/placebo ont reçu au départ 1 mg par jour pendant 12 semaines; cette dose a été augmentée progressivement jusqu'au contrôle glycémique optimal (glycémie à jeun (FPG) <6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou jusqu'à la dose maximale tolérée lors des 12 premières semaines. Par la suite, la dose de glimépiride/placebo a été maintenue à un niveau constant, excepté si une réduction de la dose était nécessaire pour éviter une hypoglycémie.
• +Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre un traitement actif, d'une durée de 52 semaines avec une phase d'extension en aveugle d'une durée de 104 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7,5 % et ≤10,5 %) traités par la metformine seule, a comparé l'administration une fois par jour de l'association plus metformine à l'administration une fois par jour de glimépiride (une sulfonylurée), dont la posologie a été augmentée progressivement de 1 mg à maximal 6 mg, plus placebo et metformine (≥1500 mg par jour). Les patients randomisés dans le groupe glimépiride/placebo ont reçu au départ 1 mg par jour pendant 12 semaines; cette dose a été augmentée progressivement jusqu'au contrôle glycémique optimal (glycémie à jeun (FPG) < 6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) ou jusqu'à la dose maximale tolérée lors des 12 premières semaines. Par la suite, la dose de glimépiride/placebo a été maintenue à un niveau constant, excepté si une réduction de la dose était nécessaire pour éviter une hypoglycémie.
• -Dans le groupe qui recevait l'association plus la metformine, une intensification du traitement a été nécessaire dans moins de cas (n = 3 [1,3%]) que dans le groupe qui recevait le glimépiride plus la metformine (n = 19 [8,3%]). Le traitement de secours le plus fréquemment administré était l'insuline (2 participants de l'étude [0,9%] dans le groupe traité par l'association plus metformine et 11 participants de l'étude [5,1%] dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine).
• +Dans le groupe qui recevait l'association plus la metformine, une intensification du traitement a été nécessaire dans moins de cas (n = 3 [1,3 %]) que dans le groupe qui recevait le glimépiride plus la metformine (n = 19 [8,3 %]). Le traitement de secours le plus fréquemment administré était l'insuline (2 participants de l'étude [0,9 %] dans le groupe traité par l'association plus metformine et 11 participants de l'étude [5,1 %] dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine).
• -Paramètre d'efficacité* Saxagliptine 5 mg et dapagliflozine 10 mg + metformine Glimépiride 1 à 6 mg +metformine
• +Paramètre d'efficacité* Saxagliptine 5 mg et dapagliflozine 10 mg + metformine Glimépiride 1 à 6 mg + metformine
• -Différence par rapport au glimépiride + metformine (IC 95%) -0,37§ (-0,57; -0,18)
• +Différence par rapport au glimépiride + metformine (IC 95 %) -0,37§ (-0,57; -0,18)
• -† Nombre de participants de l'étude dans la population évaluable randomisée des patients chez lesquels un relevé des valeurs initiales a été effectué et ayant au moins une valeur mesurée après le relevé des valeurs initiales. À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 8,45% et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 7,8 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• +† Nombre de participants de l'étude dans la population évaluable randomisée des patients chez lesquels un relevé des valeurs initiales a été effectué et ayant au moins une valeur mesurée après le relevé des valeurs initiales. À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 8,45 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 7,8 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• -§ Valeur p <0,001
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7%
• -La proportion de patients ayant atteint à la semaine 52 une valeur de l'HbA1c <7,0% a été dans le groupe traité par l'association plus metformine (44,3%; IC 95% [37,45; 51,32]) plus élevée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine (34,3%; IC 95% [27,87; 41,33]; p = 0,044).
• +§ Valeur p < 0,001
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 %
• +La proportion de patients ayant atteint à la semaine 52 une valeur de l'HbA1c < 7,0 % a été dans le groupe traité par l'association plus metformine (44,3 %; IC 95 % [37,45; 51,32]) plus élevée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine (34,3 %; IC 95 % [27,87; 41,33]; p = 0,044).
• -La diminution de la pression artérielle systolique évaluée à la semaine 52 était plus importante dans le groupe traité par l'association plus metformine que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine avec une différence de la pression artérielle systémique moyenne de -3,6 mmHg (IC 95% [-6,3; -1,0]).
• +La diminution de la pression artérielle systolique évaluée à la semaine 52 était plus importante dans le groupe traité par l'association plus metformine que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine avec une différence de la pression artérielle systémique moyenne de -3,6 mmHg (IC 95 % [-6,3; -1,0]).
• -Le traitement par l'association plus metformine a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec le glimépiride plus metformine avec une différence de poids corporel moyen de -4,06 kg (IC 95% [-4,84; -3,28]).
• +Le traitement par l'association plus metformine a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec le glimépiride plus metformine avec une différence de poids corporel moyen de -4,06 kg (IC 95 % [-4,84; -3,28]).
• -Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée contre traitement actif, d'une durée de 24 semaines avec une phase d'extension d'une durée de 28 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥8,0% et ≤12,0%), a comparé l'administration orale une fois par jour de l'association plus metformine (avec ou sans sulfonylurée) avec l'insuline glargine sous-cutanée titrée plus metformine (avec ou sans sulfonylurée).
• +Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, contrôlée contre traitement actif, d'une durée de 24 semaines avec une phase d'extension d'une durée de 28 semaines, menée chez des patients atteints de diabète de type 2 et avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥8,0 % et ≤12,0 %), a comparé l'administration orale une fois par jour de l'association plus metformine (avec ou sans sulfonylurée) avec l'insuline glargine sous-cutanée titrée plus metformine (avec ou sans sulfonylurée).
• -Différence par rapport à l'insuline glargine + metformine avec ou sans sulfonylurée (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,13 (-0,30; 0,03) -
• +Différence par rapport à l'insuline glargine + metformine avec ou sans sulfonylurée (moyenne ajustée‡) (IC 95 %) -0,13 (-0,30; 0,03) -
• -† À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 9,05% et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 9,41 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• +† À une dose stable de metformine d'au moins 1500 mg/jour dans tous les groupes de traitement, les participants de l'étude avaient une valeur intiale moyenne d'HbA1c élevée de 9,05 % et souffraient de diabète de type 2 depuis une durée moyenne de 9,41 ans (caractéristiques des patients difficiles à traiter).
• -Le traitement par l'association plus metformine ± sulfonylurée a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée avec une différence de poids corporel moyen de -3,64 kg (IC 95% [-4,20; -3,09]).
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7% sans hypoglycémie
• -Le taux de réponse thérapeutique (% de patients ayant atteint jusqu'à la semaine 24 une valeur cible de l'HbA1c de <7,0%) sans hypoglycémie sévère a été significativement plus élevé dans le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine ± sulfonylurée (OR [Odds Ratio] 1,8%; IC 95% [1,16; 2,67]).
• +Le traitement par l'association plus metformine ± sulfonylurée a entraîné une réduction du poids corporel significativement plus importante en comparaison avec l'insuline glargine plus metformine ± sulfonylurée avec une différence de poids corporel moyen de -3,64 kg (IC 95 % [-4,20; -3,09]).
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7 % sans hypoglycémie
• +Le taux de réponse thérapeutique (% de patients ayant atteint jusqu'à la semaine 24 une valeur cible de l'HbA1c de < 7,0 %) sans hypoglycémie sévère a été significativement plus élevé dans le groupe traité par l'association plus metformine ± sulfonylurée que dans le groupe traité par le glimépiride plus metformine ± sulfonylurée (OR [Odds Ratio] 1,8 %; IC 95 % [1,16; 2,67]).
• -Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l'ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7% et ≤10,5%). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 1) a comparé l'ajout séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP4) et à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %). 320 patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• -Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7% et ≤10,5%) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• +Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 2), conduite chez des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥7 % et ≤10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine. 153 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de 24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de 28 semaines (52 semaines).
• -Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) (IC 95%) -0,82 (-0,96; 0,69) -0,10 (-0,24; 0,04) -0,51 (-0,63; -0,39) -0,16 (-0,28; -0,04)
• -Comparaison entre Saxa ajoutée à Dapa + Met vs placebo + Saxa + Met: moyenne corrigée‡ (IC 95%) - -0,35 (-0,52; -0,18) Valeur p <0,0001
• -Comparaison entre Dapa ajoutée à Saxa + Met vs placebo + Dapa + Met: moyenne corrigée‡ (IC 95%) -0,72 (-0,91; -0,53) Valeur p <0,0001 -
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée‡) (IC 95 %) -0,82 (-0,96; 0,69) -0,10 (-0,24; 0,04) -0,51 (-0,63; -0,39) -0,16 (-0,28; -0,04)
• +Comparaison entre Saxa ajoutée à Dapa + Met vs placebo + Saxa + Met: moyenne corrigée‡ (IC 95 %) - -0,35 (-0,52; -0,18) Valeur p <0,0001
• +Comparaison entre Dapa ajoutée à Saxa + Met vs placebo + Dapa + Met: moyenne corrigée‡ (IC 95 %) -0,72 (-0,91; -0,53) Valeur p <0,0001 -
• -* LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
• -† N est le nombre de patients randomisés et traités avec une valeur initiale et au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité.
• +*LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
• +† N est le nombre de patients randomisés et traités.
• -Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7%
• -La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7,0% à la semaine 24 dans l'étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0% versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4%. La différence était de 26,5%, avec un IC 95% de [16,7; 34,4]. L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c <7% à la semaine 24 dans l'étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3% versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1%. La différence était de 12,2% (IC 95% [3,4, 21,0]). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
• +Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
• +La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7,0 % à la semaine 24 dans l'étude de la dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine plus saxagliptine plus metformine avec 38,0 % versus le groupe placebo plus saxagliptine plus metformine avec 12,4 %. La différence était de 26,5 %, avec un IC 95 % de [16,7; 34,4]. L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. La proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 % à la semaine 24 dans l'étude de la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine a été plus élevée dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine avec 35,3 % versus le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine avec 23,1 %. La différence était de 12,2 % (IC 95 % [3,4, 21,0]). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
• -Le traitement par Qtern a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -1,3 à -2,2 mmHg après 24 semaines et de la pression artérielle diastolique de -0,5 à -1,2 mmHg. La proportion de patients ayant une PA systolique <130 mmHg ou une PA diastolique <80 mmHg à la semaine 24 était comparable dans tous les groupes de traitement.
• -Événements macrovasculaires
• -Les études cliniques n'ont pas fourni de preuves concernant une diminution du risque macrovasculaire par la saxagliptine ou par la dapagliflozine. Selon une méta-analyse de 21 études cliniques, la dapagliflozine n'est pas associée à une augmentation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires (voir «Effets indésirables»).
• -
• +Le traitement par Qtern a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -1,3 à -2,2 mmHg après 24 semaines et de la pression artérielle diastolique de -0,5 à -1,2 mmHg. La proportion de patients ayant une PA systolique < 130 mmHg ou une PA diastolique < 80 mmHg à la semaine 24 était comparable dans tous les groupes de traitement.
• -Des événements cardiovasculaires ont été rapportés au total chez 1,0% des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6% dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9% dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
• +Dans un pool de données issu de trois études, des événements cardiovasculaires (CV) ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, chez 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et chez 0,9 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine. Aucune étude des résultats cardiovasculaires n'a été spécifiquement réalisée pour l'association de saxagliptine/dapagliflozine.
• -L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16'492 patients présentant une HbA1c ≥6,5% et <12% ont été traités. 12'959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
• +L'étude SAVOR était une étude clinique contrôlée par placebo avec critères d'évaluation cardiovasculaires. 16 492 patients présentant une HbA1c ≥6,5 % et < 12 % ont été traités. 12 959 d'entre eux présentaient un antécédent de maladie cardiovasculaire, 3533 avaient des facteurs de risque multiples pour une maladie cardiovasculaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n=8280) ou un placebo (n=8212), en complément des traitements antidiabétiques en vigueur. 8561 patients étaient âgés de ≥65 ans, 2330 avaient ≥75 ans. 13 916 patients avaient une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale et 2240 patients avaient une altération modérée de la fonction rénale et 336 une altération sévère.
• -Après une durée moyenne de 2 ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• +Après une durée moyenne de 2 ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire (MACE) chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo (HR 1,00; IC 95 %: [0,89; 1,12]; p=0,99 pour la supériorité; p<0,001 pour la non-infériorité).
• -Critère d'évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95%)†
• +Critère d'évaluation Saxagliptine (N=8280) Placebo (N=8212) Hazard Ratio (IC 95 %)†
• -Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) par rapport au groupe placebo (2,8%) (HR = 1,27; [IC 95%: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• +Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %) (HR = 1,27; [IC 95 %: 1,07, 1,51]). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif d'insuffisance cardiaque sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires chez les patients avec antécédents d'insuffisance cardiaque par rapport au placebo.
• -Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le cadre du programme d'études cliniques a été réalisée. Dans le programme d'études cliniques, 34,4% des patients présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (sans hypertension) en début d'étude et 67,9% avaient une hypertension. Les événements cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d'évaluation principal était le délai d'apparition du premier des événements suivants: décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces événements sont survenus à un taux de 1,62% par patient-année chez les patients traités par la dapagliflozine et de 2,06% par patient-année chez les patients ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95%: 0,58; 1,07), indiquant que dans cette analyse la dapagliflozine n'était pas associée à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (IC 95%: 0,54; 1,10).
• +Étude DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)
• +L'effet d'un traitement par dapagliflozine sur les événements cardiovasculaires a été étudié sur une période d'observation médiane de 4,2 ans au cours d'une étude des résultats cardiovasculaires internationale, muticentrique, menée en double aveugle (DECLARE), au cours de laquelle les patients atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de la maladie 11,9 ans) ont été randomisés pour recevoir soit la dapagliflozine (n=8582), soit le placebo (n=8578) en complément du traitement préexistant. La pharmacothérapie du diabète et des éventuelles comorbidités a pu être ajustée pendant l'étude conformément au «Standard of Care (SoC)».
• +Les valeurs moyennes de l'HbA1c et de l'IMC au début de l'étude étaient respectivement de 8,3 % et 32,1 kg/m2. La population de l'étude, avec un âge moyen de 63,9 ans, était constituée de 59,4 % de patients sans maladie CV préexistante présentant les facteurs de risque suivants: âge ≥55 (hommes) et ≥60 ans (femmes) ainsi que dyslipidémie, hypertension ou tabagisme. Les autres 40,6 % des patients présentaient une maladie CV manifeste dès le début de l'étude. Chez 10,0 % des patients, une insuffisance cardiaque étaient établie dans l'anamnèse. Le DFGe moyen était de 85,2 ml/min/1,73 m2 (seulement 7,4 % des patients présentaient un DFGe <60 ml/min/1,73 m2), tandis que 30,3 % des patients présentaient une albuminurie.
• +Au début de l'étude, 82,0 % des patients ont reçu de la metformine afin de diminuer la glycémie; d'autres traitements hypoglycémiants incluaient de l'insuline (40,9 %), des sulfonylurées (42,7 %), des inhibiteurs de DPP4 (16,8 %) et des agonistes du GLP-1 (4,4 %). Pour traiter les comorbidités CV, les patients recevaient des inhibiteurs de l'ECA ou des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (81,3 %), des statines (75,0 %), des antiagrégants plaquettaires (61,1 %), de l'acide acétylsalicylique (55,5 %), des bêtabloquants (52,6 %), des inhibiteurs des canaux calciques (34,9 %), des diurétiques thiazidiques (22,0 %) et des diurétiques de l'anse (10,5 %).
• +Les résultats de l'analyse primaire sont résumés dans le tableau 6.
• +HR [IC à 95%] HR [IC à 95%] HR [IC à 95%] HR [IC à 95%]
• +Patients avec événement n (%) Taux d'événements (pour 1000 patients-années) Patients avec événement n (%) Taux d'événements (pour 1000 patients-années)
• +MACE 756 (8.8) 22.6 803 (9.4) 24.2 0.93 [0.84; 1.03]
• +Mortalité CV 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +Infactus du myocarde 393 (4.6) 11.7 441 (5.1) 13.2 0.89 [0.77; 1.01]
• +AVC 235 (2.7) 6.9 231 (2.7) 6.8 1.01 [0.84; 1.21]
• +Critère composite d'insuffisance cardiaque 417 (4.9) 12.2 496 (5.8) 14.7 0.83 [0.73; 0.95]
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 212 (2.5) 6.2 286 (3.3) 8.5 0.73 [0.61; 0.88]
• +Mortalité CV 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +
• -Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2%. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37% sous dapagliflozine, de -0,03% sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34% (IC 95% -0,53, -0,15).
• -Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo:
• --0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• +Dans une étude contrôlée contre placebo, randomisée, menée en double aveugle, l'efficacité de la dapagliflozine a été examinée sur un total de 321 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un TFGe de ≥45 à <60 ml/min/1,73 m2 (c.-à-d. présentant un trouble modéré de la fonction rénale correspondant à une IRC 3A) ainsi qu'une stabilisation de la glycémie insuffisante sous le traitement actuel. Les patients ont été traités soit par 10 mg de dapagliflozine (n=159) soit par placebo (n=161). L'HbA1c des patients inclus était au début de l'étude en moyenne de 8,2 %. Le critère d'évaluation principal, la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale, montrait une supériorité statistiquement significative à la semaine 24 pour 10 mg de dapagliflozine par rapport au placebo. La variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale était de -0,37 % sous dapagliflozine, de -0,03 % sous placebo, correspondant à une différence thérapeutique de -0,34 % (IC 95 % -0,53, -0,15).
• +Le profil de sécurité de la dapagliflozine correspondait à celui des études antérieures menées dans la population totale de patients atteints de diabète sucré de type 2. Dans le groupe dapagliflozine, le TFGe moyen a diminué au début du traitement (dapagliflozine: -3,39 ml/min/1,73 m2, placebo: -0,90 ml/min/1,73 m2) et est resté stable pendant la phase de traitement ultérieure d'une durée de 24 semaines. Trois semaines après l'arrêt de la dapagliflozine, aucune différence pertinente n'était plus constatée au niveau du TFGe entre le groupe recevant le traitement actif et le groupe placebo.
• -La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez des sujets sains.
• -L'administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50% et allonge la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés pelliculés individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez des sujets sains.
• +L'administration de Qtern avec un repas riche en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 50 % et allonge la valeur Tmax d'environ 1 heure, sans toutefois modifier l'AUC par rapport à la prise à jeun. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• -La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCÏ„ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78%.
• +La dapagliflozine était bien et rapidement absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et AUCÏ„ à l'état d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg ont été respectivement de 158 ng/ml et 628 ng h/ml. La bioéquivalence orale absolue de la dapagliflozine après administration d'une dose de 10 mg est de 78 %.
• -La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
• +La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n'a pas été modifiée par la présence de diverses pathologies (p.ex. insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 l.
• -La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l'urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t½) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t½ pour l'inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• +La saxagliptine est éliminée par voie rénale et par voie hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine respectivement sous forme de saxagliptine, de son métabolite principal et de radioactivité totale. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine (~230 ml/min) a été supérieure au débit moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 ml/min), indiquant un certain degré d'excrétion rénale active. Pour le métabolite principal, les valeurs de clairance rénale ont correspondu au débit de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les selles. Cette fraction reflète le pourcentage de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et/ou non absorbée dans les voies digestives. Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite principal ont été respectivement de 2,5 et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t1/2 pour l'inhibition de la DPP4 plasmatique a été de 26,9 heures.
• -La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t½) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2% de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 96% ont été retrouvés, 75% dans l'urine et 21% dans les selles. Dans les selles, 15% environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• +La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après une dose unique par voie orale de 10 mg de dapagliflozine par des sujets sains. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés par excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d'une dose de 50 mg de [14C] -dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l'urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme inchangée.
• -Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8% et de 77% en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59% et de 33% par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
• +Chez les patients avec une insuffisance hépatique (classes Child-Pugh A, B et C), la Cmax et l'AUC de la saxagliptine après administration d'une dose unique de 10 mg étaient augmentées respectivement de 8 % et de 77 % en comparaison avec les sujets sains. La Cmax et l'AUC du métabolite principal étaient réduites respectivement de 59 % et de 33 % par rapport aux sujets sains. La signification clinique de ces différences est inconnue.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12% et 36%, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40% et 67%, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 12 % et 36 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et AUC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins appariés sains.
• -Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les volontaires présentant une ClCr >50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n'étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de <45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale.
• +Le degré d'insuffisance rénale n'a pas influencé la Cmax de la saxagliptine ou de son métabolite principal. Chez les volontaires présentant une ClCr > 50 ml/min (correspondant à un TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 selon l'équation du TFGe par MDRD), la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC augmentée de 1,2 et de 1,7 fois respectivement en comparaison avec les sujets dont la fonction rénale était normale. Des augmentations de cet ordre de grandeur n'étant cliniquement pas de significatives, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale avec une ClCr de ≤50 ml/min (correspondant à un TFGe de < 45 ml/min/1,73 m2) ainsi que chez les patients avec une IRT nécessitant une dialyse, la saxagliptine et son métabolite principal avaient une AUC multipliée respectivement par 2,1 et 4,5 en comparaison avec les sujets sans insuffisance rénale.
• -À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32%, 60% et 87%, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• +À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de dapagliflozine pendant 7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire de glucose sur 24 heures à l'état d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi éliminé respectivement 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition à la dapagliflozine n'est pas connu.
• -Les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23% et de 59% respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d'une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de la substance mère, la saxagliptine, chez les patients âgés (65 à 80 ans) ont été supérieures de 23 % et de 59 % respectivement à celles des patients plus jeunes (18 à 40 ans). Pour le métabolite principal, les différences pharmacocinétiques entre patients âgés et patients plus jeunes ont reflété d'une manière générale les différences correspondantes observées pour la substance mère, la saxagliptine. Le comportement pharmacocinétique différent de la saxagliptine et de son métabolite principal chez les patients âgés et les patients plus jeunes a probablement des causes multifactorielles, incluant entre autres la diminution de la fonction rénale et de la capacité métabolique avec l'âge. Dans un modèle d'exposition, l'âge en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• -Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25% chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• +Aucune différence de pharmacocinétique de la saxagliptine n'a été observée chez les hommes et les femmes. Les valeurs d'exposition au métabolite principal ont été supérieures de 25 % chez les femmes par rapport aux hommes mais il est peu probable que cette différence joue un rôle sur le plan clinique. Dans un modèle d'exposition, le sexe en tant que co-variable n'a pas été associé à une influence significative sur la clairance de la saxagliptine ou de son métabolite principal.
• -Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22% environ à celle des hommes (n=634; CI 90%: 117, 124%).
• +Dans un modèle pharmacocinétique de population se basant sur des données issues d'études réalisées avec des sujets sains et des patients diabétiques, l'AUCss moyenne de la dapagliflozine chez les femmes (n=619) est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes (n=634; CI 90 %: 117, 124 %).
• -La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fÅ“tus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé (no observed effect level) était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.
• +La saxagliptine n'a été tératogène à aucune des doses examinées chez le rat ou le lapin. La saxagliptine fortement dosée a provoqué chez le rat un léger ralentissement réversible du développement (ossification du bassin chez le fÅ“tus) à des doses ≥240 mg/kg/jour (≥1560 fois l'exposition humaine avec une dose de 5 mg par jour). Chez le lapin, on a observé de légères anomalies du squelette après administration d'une dose de saxagliptine toxique pour la mère (200 mg/kg/jour, correspondant à 1420 fois l'exposition humaine). La descendance de rats ayant reçu des doses orales de 250 mg/kg/jour présentait un poids corporel réduit. La dose sans effet observé («no observed effect level») était de 100 mg/kg/jour (correspondant à 488 fois l'exposition humaine). La saxagliptine est excrétée dans le lait chez la rate.
• -66040 (Swissmedic).
• +66040 (Swissmedic)
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Mai 2021
• +Octobre 2021