• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ezetimib.
• -Hilfsstoffe
• -Lactose-Monohydrat 63 mg, Croscarmellose-Natrium (E 468), Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E 487), Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
• -1 Tablette Ezetimib-Mepha 10 mg enthält bis zu 1.32 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ézétimibe
• +Excipients
• +Lactose monohydraté 63 mg, croscarmellose sodique (E 468), hypromellose, laurilsulfate de sodium (E 487), crospovidone, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
• +1 comprimé d'Ezetimib-Mepha 10 mg contient 1,32 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Primäre Hypercholesterinämie
• -Ezetimib-Mepha in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) oder alleine senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeriden und nicht-HDL-Cholesterin und erhöht HDL-Cholesterin bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie.
• -Ezetimib-Mepha in Kombination mit Fenofibrat senkt begleitend zu einer Diät erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -Ezetimib-Mepha, mit einem Statin angewendet, senkt erhöhte Werte von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.
• -Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
• -Ezetimib-Mepha senkt erhöhte Werte von Sitosterin und Campesterin bei Patienten mit homozygoter Sitosterinämie
• -Eine positive Wirkung von Ezetimib-Mepha auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die auch während der Therapie mit Ezetimib-Mepha fortgesetzt werden sollte.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die für Ezetimib-Mepha empfohlene Dosierung beträgt 10 mg Ezetimib einmal täglich, entweder alleine oder mit einem Statin oder mit Fenofibrat angewendet. Ezetimib-Mepha kann zu einem beliebigen Zeitpunkt unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib-Mepha mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten. Eine Kombination von Ezetimib mit einem Statin und Fenofibrat ist nicht zulässig.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit Ezetimib nicht empfohlen (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe aber auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder und Jugendliche ab 10 Jahre: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder unter 10 Jahren: Die Behandlung mit Ezetimib wird nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib-Mepha mit einem Statin oder mit Fenofibrat ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• -In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit Ezetimib-Mepha zusammen mit einem Statin kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist Ezetimib-Mepha zusammen mit einem Statin kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wenn Ezetimib mit einem Statin oder mit Fenofibrat verordnet werden soll, informieren Sie sich bitte in der Fachinformation des betreffenden Arzneimittels.
• -Leberenzyme
• -In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimib mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN]) beobachtet. Wenn Ezetimib-Mepha zusammen mit einem Statin verabreicht wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäss den Anweisungen der Fachinformation des betreffenden Statins überprüft werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3 x obere Normbereichsgrenze) unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
• -Leberinsuffizienz
• -Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Ezetimib-Mepha für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Muskelskelettsystem
• -In Postmarketing Berichten mit Ezetimib wurde über Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse ungeachtet der Kausalität berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, waren vor Beginn der Behandlung mit Ezetimib bereits auf einer Statintherapie. Es gibt sehr seltene Berichte über Rhabdomyolyse unter Monotherapie mit Ezetimib und sehr selten Berichte über Fälle bei denen Ezetimib zusätzlich zu Arzneimitteln, die ein bekannter Risikofaktor für Rhabdomyolyse sind, gegeben wurde. Alle Patienten sollten zu Beginn der Behandlung mit Ezetimib-Mepha auf das Myopathierisiko hingewiesen werden. Sie sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche zu berichten. Ezetimib-Mepha und ein gleichzeitig eingenommenes Statin sollten sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert wird oder ein solcher Verdacht besteht. Hinweis auf eine Myopathie ist das Vorhandensein der genannten Symptome und ein Kreatininphosphokinase (CPK)-Wert >10xULN.
• -In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg täglich (n = 4650) oder Placebo (n = 4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Ezetimib in Kombination mit Simvastatin bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
• -Fibrate
• -Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Fibraten ausser Fenofibrat wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Ezetimib-Mepha mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Fenofibrate
• -Wird bei einem Patienten, der Ezetimib-Mepha und Fenofibrat erhält, eine Cholelithiasis vermutet, sind entsprechende Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und eine alternative lipid-senkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und die Packungsbeilage von Fenofibrat).
• -Eine Kombination von Ezetimib mit einem Statin und Fenofibrat wird nicht empfohlen, so lange bis diese Anwendung nicht untersucht wurde.
• -Ciclosporin
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Ciclosporin ist Vorsicht geboten. Bei Patienten die gleichzeitig Ezetimib-Mepha und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporinkonzentrationen monitoriert werden. (siehe «Interaktionen»).
• -Antikoagulantien
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Hilfsstoffe
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. In pharmakokinetischen klinischen Studien beeinflusste Ezetimib weder die metabolische Aktivität von Cytochrom-P450-1A2, -2D6, -2C8/9 und -3A4 noch die Aktivität der N-Acetyltransferase.
• -Ezetimib hatte bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid oder Midazolam I.V. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
• -Antazida
• -Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber die Bioverfügbarkeit von Ezetimib nicht. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Colestyramin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die Fläche unter der Plasmakonzentration vs. Zeit Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronisiertes Ezetimib) um ca. 55%. Die Einnahme von Ezetimib-Mepha sollte mindestens 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Colestyramin erfolgen.
• -Ciclosporin
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin und Ezetimib wurden bei nierentransplantierten Patienten sowohl erhöhte Ezetimib-Spiegel (im Durchschnitt 3,4-fach, bei einem Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis 12-fach) als auch erhöhte Ciclosporinspiegel bei gesunden Probanden (+15%, nach Mehrfachdosis mit 20 mg Ezetimib) beobachtet.
• -Fibrate
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat wurden in einer klinischen Studie untersucht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften / Wirkungen»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht. Die Kombination von Ezetimib mit anderen Fibraten (ausser Fenofibrat) wird nicht empfohlen.
• -Fenofibrat
• -In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,5-fache.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypercholestérolémie primaire
• +Ezetimib-Mepha en association avec un inhibiteur de l'HMG-CoA-Réductase (statine) ou en monothérapie diminue, en accompagnement d'un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale).
• +Ezetimib-Mepha en association avec du fénofibrate diminue, à côté d'un régime, les valeurs élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
• +Hypercholestérolémie familiale homozygote
• +Ezetimib-Mepha, en association avec une statine, diminue les valeurs trop élevées de cholestérol total et de cholestérol LDL chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Les patients peuvent bénéficier d'autres traitements concomitants (comme une aphérèse LDL).
• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Ezetimib-Mepha diminue les valeurs trop élevées de sitostérol et de campestérol chez les patients atteints de sitostérolémie homozygote.
• +Aucun effet bénéfique d'Ezetimib-Mepha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le patient devrait suivre un régime hypolipémiant approprié, qu'il devra maintenir pendant le traitement par Ezetimib-Mepha.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée d'Ezetimib-Mepha est de 10 mg d'ézétimibe une fois par jour, utilisé soit seul soit en association avec une statine ou du fénofibrate. Ezetimib-Mepha peut être pris à tout moment, indépendamment des repas. Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetimib-Mepha et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question. L'association d'ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n'est pas permise.
• +Recommandations posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement à l'ézétimibe n'est pas recommandé (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire (voir également sous «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Enfants et adolescents à partir de 10 ans: aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Enfants de moins de 10 ans: un traitement à l'ézétimibe n'est pas recommandé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients.
• +Lors de l'utilisation simultanée d'Ezetimib-Mepha et d'une statine ou de fénofibrate, il convient de prendre en compte l'information professionnelle du médicament en question.
• +Le traitement par Ezetimib-Mepha en association avec une statine est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.
• +Ezetimib-Mepha en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.
• +Mises en garde et précautions
• +Si l'ézétimibe doit être utilisé en même temps qu'une statine ou du fénofibrate, veuillez vous référer à l'information professionnelle du médicament en question.
• +Enzymes hépatiques
• +Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d'études contrôlées sur l'association de l'ézétimibe et d'une statine. Lorsque Ezetimib-Mepha est administré en même temps qu'une statine, la fonction hépatique devrait être vérifiée au début du traitement ainsi que selon les instructions de l'information professionnelle de la statine en question (voir sous «Effets indésirables»).
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ézetimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650,) soit un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3 x la LSN) a été de 0,7% sous l'association ézetimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• +Insuffisance hépatique
• +En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition plus intense à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezetimib-Mepha n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Système musculaire squelettique
• +Des rapports de post-marketing sur l'ézetimibe ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à l'ézetimibe. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à l'ézetimibe, et très rarement sur des cas dans lesquels l'ézetimibe a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezetimib-Mepha, il faut signaler à tous les patients qu'il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L'emploi d'Ezetimib-Mepha et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10x LSN.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit ézetimibe 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association ézetimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +Fibrates
• +L'administration simultanée avec d'autres fibrates, à l'exception du fénofibrate, n'a pas été examinée. C'est pourquoi l'administration d'Ezetimib-Mepha avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée (voir sous «Interactions»).
• +Fénofibrate
• +Lorsque l'on suspecte une cholélithiase chez un patient qui prend Ezetimib-Mepha et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués, et un autre traitement hypolipémiant doit être envisagé (voir sous «Effets indésirables» et la notice d'emballage du fénofibrate).
• +L'association d'ézétimibe avec une statine et le fénofibrate n'est pas recommandée aussi longtemps que son emploi n'a pas été étudié.
• +Ciclosporine
• +La prudence est de mise lors de l'emploi simultané d'ézétimibe et de ciclosporine. La concentration de ciclosporine doit être surveillée chez les patients prenant en même temps Ezetimib-Mepha et de la ciclosporine (voir sous «Interactions»).
• +Anticoagulants
• +Lors d'un traitement simultané à la warfarine ou à un autre antagoniste de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l'INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir sous «Interactions»).
• +Excipients
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du métabolisme contrôlé par le cytochrome P450. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l'ézétimibe n'a influencé ni l'activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l'activité de la N-acétyltransférase.
• +L'ézétimibe utilisé en même temps que la dapsone, le dextrométhorphane, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), le glipizide ou le midazolam IV n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique de ces derniers. La cimétidine utilisée en même temps que l'ézétimibe n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité de ce dernier.
• +Antacides
• +L'utilisation simultanée d'antacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe, sans toutefois modifier la biodisponibilité de ce dernier. Aucune signification clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption.
• +Cholestyramine
• +L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. La prise d'Ezetimib-Mepha devrait se faire au moins 2 heures avant ou 4 heures après l'utilisation de cholestyramine.
• +Ciclosporine
• +Lors d'un traitement simultané à la ciclosporine et à l'ézétimibe, des augmentations des taux d'ézétimibe (en moyenne d'un facteur 3,4, chez un patient atteint d'insuffisance rénale sévère d'un facteur 12) ont été observées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, et des élévations des taux de ciclosporine ont été observées chez des volontaires sains (+15%, après des doses répétées de 20 mg d'ézétimibe).
• +Fibrates
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée d'ézétimibe en association avec du fénofibrate a été examinée dans le cadre d'une étude clinique (voir sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates n'a pas été examinée. L'association d'ézétimibe et d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'est pas recommandée.
• +Fénofibrate
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique, l'utilisation simultanée d'ézétimibe en association avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l'ézétimibe total de près de 1,5 fois.
• -In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib in Kombination mit Gemfibrozil die Konzentration von Gesamt-Ezetimib um das ca. 1,7-fache.
• -Statine
• -Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
• -Warfarin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg täglich) hatte in einer Studie mit 12 männlichen Probanden keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Hingegen gab es postmarketing Berichte bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, sollten die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung erkennen (siehe «Präklinische Daten»). Jedoch ist Vorsicht angebracht, wenn Ezetimib schwangeren Frauen verordnet wird.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• -Wenn Ezetimib mit einem Statin verordnet werden soll, beachten Sie bitte die entsprechenden Ausführungen in der Fachinformation des betreffenden Statins.
• -Stillzeit
• -Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übertritt. Daher wird die Anwendung von Ezetimib für stillende Frauen nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Vorteil überwiegt das potentielle Risiko für das Kind.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien von bis zu 112 Wochen Dauer, in denen 10 mg Ezetimib alleine (N=2396) oder in Kombination mit einem Statin (N = 11'308) oder mit Fenofibrat (N = 185) verabreicht wurde, konnte gezeigt werden: Ezetimib wurde im Allgemeinen gut vertragen; bei 1691 Patienten, die in den Monotherapiestudien behandelt wurden, war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Effekten von Ezetimib vs. Placebo 13,9% bzw. 15,5% und die Therapieabbruchrate aufgrund von medikamentenbedingten unerwünschten Wirkungen war 2,3% für Ezetimib bzw. 2,1% für Placebo.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib (N = 2396) und mit grösserer Inzidenz als Placebo (n = 1159), oder unter Kombinationstherapie mit einem Statin (N = 11'308) und mit grösserer Inzidenz als Statin alleine (N = 9361) berichtet:
• -Monotherapie mit Ezetimib
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Allergien (1,7% Ezetimib vs. 0,8% unter Placebo) wurden in klinischen Studien beobachtet.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Appetitmangel.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hitzewallung, Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Dyspesie, gastroösophagaler Refluxkrankheit, Nausea.
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• -Gelegentlich: Arthralgie, Muskelspasmen, Nackenschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit.
• -Gelegentlich: Brustschmerzen, Schmerzen.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: erhöhte ALT- und/oder AST-, Blut-CK-, GGT- Werte oder Leberfunktionstests.
• -Zusätzlich bei Kombinationstherapie von Ezetimib mit einem Statin
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, Gastritis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Myalgie.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Asthenie, peripheres Oedem.
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhte ALT- und/oder AST-Werte.
• -Kombinationstherapie von Ezetimib mit Fenofibrat
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, klinischen Studie bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie wurden 625 Patienten bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Häufigkeit (95% Konfidenzintervall) von klinisch wichtigen Erhöhungen (>3x ULN, aufeinanderfolgend) der Serum-Transaminasen war 4,5% (1,9, 8,8) für Fenofibrat Monotherapie und 2,7% (1,2, 5,4) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat, angepasst an die Behandlungsdauer. Entsprechende Häufigkeiten für Cholezystektomie waren 0,6% (0,0, 3,1) für Fenofibrat Monotherapie und 1,7% (0,6, 4,0) für Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Laborwerte
• -In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter Ezetimib (0,5%) und Placebo (0,3%) ähnlich. In kontrollierten klinischen Kombinations-Studien betrug diese Inzidenz 1,3% bei Patienten, die Ezetimib gleichzeitig mit einem Statin erhielten, und 0,4% bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinisch bedeutende Erhöhungen der CPK (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) waren bei Patienten unter Monotherapie mit Ezetimib oder unter Kombinationstherapie mit Ezetimib und einem Statin ähnlich den Erhöhungen, die unter Placebo oder unter Monotherapie mit einem Statin beobachtet wurden.
• -Postmarketing Erfahrungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen stammen aus postmarketing Berichten. Da diese unerwünschten Wirkungen aus Spontanmeldungen stammen, sind die Häufigkeiten unbekannt und können nicht geschätzt werden.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nicht bekannt: Thrombozytopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, und Urtikaria.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Nicht bekannt: Schwindel, vor allem in Kombination mit einem Statin, Parästhesie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Nicht bekannt: Pankreatitis, Konstipation.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Hepatitis, Ikterus, Cholelithiasis , Cholezystitis. Arzneimittel-induzierte Leberschäden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Nicht bekannt: Schwere kutane Nebenwirkungen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit eosinophilen und systemischen Symptomen (DRESS) und Erythema multiforme.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Myalgie, Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nicht bekannt: Astenie.
• -Untersuchungen
• -Nicht bekannt: Transaminasenerhöhung, erhöhte CPK-Werte.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurde die Anwendung von 50 mg/Tag Ezetimib bei 15 Probanden bis zu 14 Tage lang, 40 mg/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage und 40 mg/Tag bei 27 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie über 26 Wochen im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral verabreichten Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen sowie von 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• -Es wurde über wenige Fälle von Ãœberdosierung mit Ezetimib berichtet, die meisten wurden nicht in den Zusammenhang mit einer unerwünschten Wirkung gebracht. Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Ãœberdosierung sollten symptomatische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib-Mepha mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique, l'utilisation simultanée d'ézétimibe en association avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l'ézétimibe total de près de 1,7 fois.
• +Statines
• +Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et d'atorvastatine, de simvastatine, de pravastatine, de lovastatine, de fluvastatine ou de rosuvastatine.
• +Warfarine
• +L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris de l'ézetimibe en plus d'un traitement à la warfarine, c'est pourquoi l'INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de donnée clinique concernant l'utilisation en cas de grossesse. Les études de monothérapie avec l'ézétimibe menées sur des animaux n'ont pas mis en évidence, directement ou indirectement, d'effet nocif sur la grossesse, le développement embryonnaire/fÅ“tal, la naissance ou le développement post-natal (voir sous «Données précliniques»). Toutefois, la prudence est de rigueur en cas de prescription d'ézétimibe à des femmes enceintes.
• +L'utilisation simultanée d'ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d'atorvastatine dans le cadre d'études sur le développement embryonnaire/fÅ“tal chez des rates gravides n'a pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d'ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins.
• +Si l'ézétimibe doit être administré en même temps qu'une statine, veuillez vous référer aux instructions s'y rapportant dans l'information professionnelle de la statine en question.
• +Allaitement
• +Des études chez des rates ont montré que l'ézétimibe passe dans le lait maternel. On ignore si l'ézétimibe passe également dans le lait maternel humain. C'est pourquoi l'utilisation d'ézétimibe chez des femmes qui allaitent n'est pas recommandée, sauf si l'avantage attendu justifie le risque potentiel pour l'enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des études concernant les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Des études cliniques d'une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré: ézetimibe était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l'incidence totale des effets indésirables de l'ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% par rapport à 15,5% et le taux d'abandons thérapeutiques en raison d'effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +« très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Les effets indésirables ci-après ont été rapportés chez les patients traités par l'ézétimibe (N=2396) en monothérapie, et avec une plus grande incidence qu'avec le placebo (N=1159) ou chez les patients traités par l'ézétimibe co-administré avec une statine (N=11'308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (N=9361):
• +Monothérapie à l'ézétimibe
• +Affections du système immunitaire
• +Des allergies (1,7% sous ézétimibe par rapport à 0,8% sous placebo) ont été observées lors des études cliniques.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: perte de l'appétit
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: bouffées vasomotrices, hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: toux
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, flatulence
• +Occasionnels: dyspepsie, reflux gastro-Å“sophagien, nausées
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: arthralgie, crampes musculaires, douleurs cervicales
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue
• +Occasionnels: douleur à la poitrine, douleurs
• +Investigations
• +Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques
• +Autres effets sous traitement associant l'ézétimibe et une statine
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: maux de tête
• +Occasionnels: paresthésie
• +Affections gastro-intestinales
• +Occasionnels: sécheresse buccale, gastrite
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Occasionnels: prurit, rash, urticaire
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: myalgie
• +Occasionnels: douleur dorsale, faiblesse musculaire, douleurs des extrémités
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: asthénie, Å“dème périphérique
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT
• +Traitement associant l'ézétimibe et le fénofibrate:
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d'augmentations cliniquement significatives (>3x LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l'ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Valeurs de laboratoire
• +Lors des études cliniques contrôlées sur la monothérapie, l'incidence des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (augmentations d'ALAT et/ou ASAT ≥ trois fois la limite supérieure de la norme) était similaire sous ézétimibe (0,5%) et sous placebo (0,3%). Lors des études cliniques contrôlées sur des associations, cette incidence était de 1,3% chez les patients qui recevaient l'ézétimibe en même temps qu'une statine et de 0,4% chez les patients traités par une statine seule. Ces augmentations étaient en général asymptomatiques, n'étaient pas en rapport avec une cholestase et revenaient aux valeurs d'avant traitement soit à la fin du traitement, soit au cours de celui-ci (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Les augmentations cliniquement significatives de CPK (≥ dix fois la limite supérieure de la norme) chez les patients sous ézétimibe en monothérapie ou sous traitement associant l'ézétimibe et une statine étaient similaires aux augmentations observées sous placebo ou sous monothérapie avec une statine.
• +Expériences de post-marketing
• +Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants. Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n'est pas connue et ne peut donc pas être estimée.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquence inconnue: Thrombocytopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-Å“dème, éruptions cutanées et urticaire
• +Affections psychiatriques
• +Fréquence inconnue: Dépression
• +Affections du système nerveux
• +Fréquence inconnue: Vertiges, particulièrement en association à une statine, paresthésie
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: Dyspnée
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquence inconnue: Pancréatite, constipation
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquence inconnue: Hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite, lésions hépatiques induites par un médicament
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquence inconnue: Effets indésirables cutanés sévères (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et érythème polymorphe
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: Myalgie, myosite, myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions»)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquence inconnue: Asthénie
• +Investigations
• +Fréquence inconnue: Augmentation des transaminases, augmentation des taux de CPK
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Au cours d'études cliniques, l'utilisation de 50 mg/jour d'ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu'à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire et 40 mg/jour jusqu'à 26 semaines chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n'a été observé lors de l'administration de doses uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d'ézétimibe à des chiens.
• +De rares cas de surdosage à l'ézétimibe ont été rapportés, et la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à un effet indésirable. Les effets indésirables rapportés n'étaient pas sévères. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être prises.
• +Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetimib-Mepha et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ezetimib-Mepha gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Ezetimib die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmt. Ezetimib-Mepha ist nach oraler Einnahme wirksam, wobei seine Wirkungsweise sich von der anderer Klassen von Cholesterin senkenden Stoffen unterscheidet (z.B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Ezetimib bindet an das Steroltransportprotein, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), dass für die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen im Dünndarm verantwortlich ist.
• -In präklinischen Studien lagerte sich Ezetimib am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. So wird weniger Cholesterin in der Leber gespeichert und die Cholesterinclearance aus dem Blut wird erhöht. Ezetimib erhöht weder die Ausscheidung über die Galle (wie Anionenaustauscher), noch hemmt es die Cholesterinsynthese in der Leber (wie Statine).
• -Pharmakodynamik
• -In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte Ezetimib im Vergleich zu Placebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54%. Durch Hemmung der Absorption von intestinalem Cholesterin reduziert Ezetimib die Passage von Cholesterin in die Leber. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Gemeinsam ergänzen sich diese Mechanismen zu einer komplementären Senkung des Cholesterins. In Kombination mit einem Statin senkte Ezetimib nicht nur die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden, sondern erhöhte auch den Wert von HDL-Cholesterin über die jeweilige Monotherapie hinaus. In Kombination mit Fenofibrat verbessert Ezetimib die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, Triglyzeride, HDL-Cholesterin und nicht-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie.
• -Klinische Studien zeigen, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apo-Lipoprotein B, dem Hauptproteinbestandteil von LDL-Cholesterin, die Entwicklung der Atherosklerose beim Menschen fördern. Zusätzlich sind niedrige Werte von HDL-Cholesterin an der Entwicklung einer Atherosklerose beteiligt. Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrate und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Wie LDL-Cholesterin können auch Lipoproteine, die reich an Cholesterin und Triglyzeriden sind, darunter auch VLDL (very low density lipoproteins) und IDL (intermediate density lipoproteins), und Remnants eine Atherosklerose fördern. Daten von klinischen Langzeitstudien, welche die Wirksamkeit von Ezetimib auf die Mortalität oder Morbidität untersuchen, liegen bisher nicht vor.
• -Zur Untersuchung der Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption wurde eine Reihe präklinischer Studien durchgeführt. Ezetimib hemmt die Absorption von [14C-]-Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder die fettlöslichen Vitamine A und D.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Primäre Hypercholesterinämie
• -Monotherapie
• -In zwei multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, zwölfwöchigen Studien wurde Ezetimib an 1719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. Im Vergleich zu Placebo senkte Ezetimib 10 mg dabei signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte den Wert von HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 1). Die Senkung von LDL-Cholesterin war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Ausgangswert für LDL-Cholesterin. Ausserdem hatte Ezetimib weder Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, noch auf die Prothrombin-Zeit, und hemmte die Synthese von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde nicht.
• -Tabelle 1:
• -Mittlere Änderung bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie durch Ezetimib
• - Behandlungs-Gruppe N Gesamt-cholesterin LDL Cholesterin Apo B nicht-HDL Cholesterin Triglyceridea HDL Cholesterin
• -Studie 1 Placebo 205 +1 +1 -1 +1 -1 -1
• -Ezetimib 622 -12 -18 -15 -16 -7 +1
• -Studie 2 Placebo 226 +1 +1 -1 +2 +2 -2
• -Ezetimib 666 -12 -18 -16 -16 -9 +1
• -Gepoolte Daten (Stud.1 & 2) Placebo 431 0 +1 -2 +1 0 -2
• -Ezetimib 1288 -13 -18 -16 -16 -8 +1
• +Mécanisme d'action
• +Ezetimib-Mepha appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l'homme que l'ézetimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezetimib-Mepha est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d'action se différencie de celui d'autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l'acide fibrique et phytostérols). L'ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l'intestin grêle.
• +Dans des études précliniques, l'ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibait l'absorption de cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l'intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L'ézétimibe n'augmente pas l'élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d'anions), ni n'inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
• +Pharmacodynamique
• +Au cours d'une étude clinique d'une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale d'environ 54% en comparaison avec le placebo. L'ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l'ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie. L'ézétimibe en association avec le fénofibrate améliore les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apo-lipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol HDL et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
• +Des études cliniques montrent que des taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apolipoprotéine B, la composante protéinique principale du cholestérol LDL, favorisent le développement de l'athérosclérose chez l'homme. De surcroît, des valeurs basses de cholestérol HDL participent au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'une corrélation directe entre les taux de mortalité et de morbidité cardiovasculaires et les taux de cholestérol total et LDL ainsi qu'une corrélation inverse avec le taux de cholestérol HDL. Tout comme le cholestérol LDL, les lipoprotéines, qui sont riches en cholestérol et en triglycérides, parmi elles également les VLDL (very low density lipoproteins), les IDL (intermediate density lipoproteins) et les remnants, peuvent favoriser une athérosclérose. Il n'existe à ce jour aucune étude clinique à long terme sur l'effet de l'ézétimibe sur la mortalité et la morbidité.
• +La sélectivité de l'ézétimibe pour l'inhibition de l'absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d'études précliniques. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
• +Efficacité clinique
• +Hypercholestérolémie primaire
• +Monothérapie
• +L'ézétimibe a été étudié chez 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire dans le cadre de deux études multicentriques, menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de douze semaines. En comparaison avec le placebo, l'ézétimibe 10 mg a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL (voir le Tableau 1). La diminution du cholestérol LDL était indépendante de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique et du taux initial de cholestérol LDL. De plus, l'ézétimibe n'a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et n'a pas inhibé la synthèse des corticostéroïdes par les glandes surrénales.
• +Tableau 1:
• +Changement moyen sous l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire
• + Groupe de traitement N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• +Étude 1 Placebo 205 +1 +1 -1 +1 -1 -1
• +Ézétimibe 622 -12 -18 -15 -16 -7 +1
• +Étude 2 Placebo 226 +1 +1 -1 +2 +2 -2
• +Ézétimibe 666 -12 -18 -16 -16 -9 +1
• +Données groupées (Ét. 1 & 2) Placebo 431 0 +1 -2 +1 0 -2
• +Ézétimibe 1288 -13 -18 -16 -16 -8 +1
• -a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
• -Kombinationstherapie mit einem Statin
• -Gleichzeitiger Start der Therapie mit Ezetimib und einem Statin
• -In 4 multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten zwölfwöchigen Studien wurden 1187 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Ezetimib 10 mg wurde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Lovastatin in verschiedenen Dosierungen angewendet. Die Senkung des LDL-Cholesterins durch Kombination von Ezetimib mit der jeweilig niedrigsten Dosis (10 mg) aller Statine war ähnlich oder grösser als die Senkung des LDL-Cholesterins durch die jeweilig höchste getestete Dosis des Statins in Monotherapie (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2:
• -Mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert der Plasmakonzentration des berechneten LDL-Cholesterins unter Zugabe von Ezetimib zu Statinen
• - Atorvastatin Studie Simvastatin Studie Pravastatin Studie Lovastatin Studie
• +a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale
• +Traitement combiné avec une statine
• +Instauration du traitement par l'ézétimibe simultanément avec une statine
• +Un total de 1187 patients atteints d'hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de douze semaines. L'ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine à différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l'association de l'ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir Tableau 2).
• +Tableau 2:
• +Changement moyen de la concentration plasmatique du cholestérol LDL, calculé après adjonction d'ézétimibe aux statines, en pour cent par rapport à la valeur initiale
• + Étude atorvastatine Étude simvastatine Étude pravastatine Étude lovastatine
• -Ezetimib -20 -19 -20 -19
• -10 mg Statin -37 -27 -21 -20
• -Ezetimib + 10 mg Statin -53 -46 -34 -34
• -20 mg Statin -42 -36 -23 -26
• -Ezetimib + 20 mg Statin -54 -46 -40 -41
• -40 mg Statin -45 -38 -31 -30
• -Ezetimib + 40 mg Statin -56 -56 -42 -46
• -80 mg Statin -54 -45 - -
• -Ezetimib + 80 mg Statin -61 -58 - -
• -Gepoolte Daten: Alle Statin Dosierungen -44 -36 -25 -25
• -Gepoolte Daten: Alle Ezetimib + Statin Dosierungen -56 -51 -39 -40
• +Ézétimibe -20 -19 -20 -19
• +Statine 10 mg -37 -27 -21 -20
• +Ézétimibe + statine 10 mg -53 -46 -34 -34
• +Statine 20 mg -42 -36 -23 -26
• +Ézétimibe + statine 20 mg -54 -46 -40 -41
• +Statine 40 mg -45 -38 -31 -30
• +Ézétimibe + statine 40 mg -56 -56 -42 -46
• +Statine 80 mg -54 -45 - -
• +Ézétimibe + statine 80 mg -61 -58 - -
• +Données groupées: tous les dosages de statines -44 -36 -25 -25
• +Données groupées: tous les dosages d'ézétimibe + statines -56 -51 -39 -40
• -In einer gepoolten Analyse aller Dosierungen der Ezetimib-Statin-Kombination hatte Ezetimib eine positive Wirkung auf die Werte von Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3:
• -Gepoolte Analyse der mittleren prozentualen Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin, Triglyzeride und HDL-Cholesterin
• - Gesamt-cholesterin Apo B nicht-HDL-Cholesterin Triglyceridea HDL-Cholesterin
• -Ezetimib + Atorvastatin -41 -45 -52 -33 +7
• -Atorvastatin allein -32 -36 -41 -24 +4
• -Ezetimib + Simvastatin -37 -41 -47 -29 +9
• -Simvastatin allein -26 -30 -34 -20 +7
• -Ezetimib + Pravastatin -27 -30 -36 -21 +8
• -Pravastatin allein -17 -20 -23 -14 +7
• -Ezetimib + Lovastatin -29 -33 -38 -25 +9
• -Lovastatin allein -18 -21 -23 -12 +4
• +Dans une analyse groupée de tous les dosages de l'association ézétimibe-statine, l'ézétimibe avait un effet positif sur les taux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL (voir Tableau 3).
• +Tableau 3:
• +Analyse groupée du changement moyen en pour cent par rapport aux taux initiaux de cholestérol total, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL
• + Cholestérol total Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• +Ézétimibe + atorvastatine -41 -45 -52 -33 +7
• +Atorvastatine seule -32 -36 -41 -24 +4
• +Ézétimibe + simvastatine -37 -41 -47 -29 +9
• +Simvastatine seule -26 -30 -34 -20 +7
• +Ézétimibe + pravastatine -27 -30 -36 -21 +8
• +Pravastatine seule -17 -20 -23 -14 +7
• +Ézétimibe + lovastatine -29 -33 -38 -25 +9
• +Lovastatine seule -18 -21 -23 -12 +4
• -a Medianwert prozentuale Veränderung
• -Ezetimib als Zusatztherapie zu einer bereits bestehenden Statin-Therapie
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (100-160 mg/dl je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
• -Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82%), erreichte bei Studienende ein Anteil von 72% den LDL-Cholesterin-Zielwert unter Ezetimib und ein Anteil von 19% unter Placebo.
• -Ezetimib senkte als Zugabe zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Placebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte (siehe Tabelle 4). Die Senkung der LDL-Cholesterinwerte war bei allen Statinen vergleichbar.
• -Tabelle 4:
• -Mittlere Änderung durch Ezetimib als Zugabe zu einer laufenden Statin Therapiea bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert)
• -Behandlung (Tagesdosis) N Gesamt-cholesterin LDL-Cholesterin Apo B Nicht-HDL-Cholesterin Triglycerideb HDL-Cholesterin
• -Laufende Statintherapie +Placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• -Laufende Statintherapie +Ezetimib 379 -17 -25 (-36 mg/dlc) -19 -23 -14 +3
• +a Valeur médiane du changement en pour cent
• +L'ézétimibe ajouté à un traitement par statine préexistant
• +Un total de 769 patients atteints d'hypercholestérolémie ont été examinés dans le cadre d'une étude multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de huit semaines. Ces patients étaient déjà traités avec une statine, sans avoir atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL fixée par le National Cholesterol Education Program (NCEP) (100-160 mg/dl selon la situation de départ). Ils ont été randomisés et traités soit par l'ézétimibe 10 mg, soit par le placebo, en plus de leur traitement par statine en cours.
• +Parmi les patients dont le taux initial au moment de l'inclusion n'avait pas atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL sous traitement par statine (environ 82%), une proportion de 72% sous ézétimibe et de 19% sous placebo a atteint le taux cible de cholestérol LDL à la fin de l'étude.
• +L'ézétimibe associé à un traitement par statine en cours a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d'apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL en comparaison avec le placebo (voir Tableau 4). Les diminutions des taux de cholestérol LDL étaient similaires pour toutes les statines.
• +Tableau 4:
• +Changement moyen sous l'ézétimibe associé à un traitement en cours par statinea chez des patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesb Cholestérol HDL
• +Traitement par statine en cours + placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• +Traitement par statine en cours + ézétimibe 379 -17 -25 (-36 mg/dlc) -19 -23 -14 +3
• -a Prozentsatz Patienten pro Statin: 40% Atorvastatin, 31% Simvastatin, 29% andere (Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Lovastatin)
• -b Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert
• -c Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert (138 mg/dl bzw. 139 mg/dl für Statin + Ezetimib bzw. Statin + Placebo).
• -Ezetimib als Zugabe zu einer Statintherapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert von C-reaktiven Proteinen um 10%, Placebo um 0%.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, 14-wöchigen Studie wurden 621 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter einer Therapie von 10 mg Atorvastatin pro Tag einen LDL-Cholesterinwert grösser 130 mg/dl hatten. Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 10 mg Atorvastatin oder 20 mg Atorvastatin. Die Dosierung von Atorvastatin konnte in dem Atorvastatin-Arm bis zu 80 mg, in dem Ezetimib-Kombinations-Arm bis zu 40 mg hoch titriert werden, wenn Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (<100 mg/dl) nicht erreichten. Der mittlere Ausgangswert für LDL-Cholesterin betrug 187 mg/dl; ca. 60% der Patienten litten an heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Zum Studienende war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich des Erreichens des LDL-Cholesterin-Zielwerts signifikant; 22% der Patienten im Ezetimib-Kombinations-Arm erreichten den LDL-Cholesterin-Zielwert im Vergleich zu 7% der Patienten unter Monotherapie mit Atorvastatin. Nach 4 Wochen war der Unterschied zwischen den Studienarmen hinsichtlich der Senkung des LDL-Cholesterinwerts signifikant; bei den Patienten unter Kombinationstherapie (Ezetimib + 10 mg Atorvastatin) wurde er um 24% gesenkt, bei den Patienten unter Monotherapie (20 mg Atorvastatin) dagegen um 9%. In der Subgruppe der Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden ähnliche Ergebnisse bei der Erreichung des LDL-Cholesterin-Zielwertes und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts erzielt.
• -In einer Studie mit ähnlichem Design wurden 100 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht, die unter Monotherapie mit 20 mg Simvastatin den LDL-Cholesterinwert nicht erreichten. Die Zusatztherapie mit 10 mg Ezetimib ergab ähnliche Vorteile gegenüber der Titration der Simvastatindosis allein, wie sie oben für die Atorvastatin-Studie beschrieben sind. So wurden beispielsweise signifikante Unterschiede beim Erreichen des LDL-Cholesterin-Zielwertes (27% für Ezetimib + Simvastatin vs. 3% für Monotherapie mit Simvastatin) und der Senkung des LDL-Cholesterinwerts (24% für Ezetimib + Simvastatin vs. 11% für Monotherapie mit Simvastatin) erzielt.
• -Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten, klinischen Studie wurden 625 Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo, Ezetimib allein, 160 mg Fenofibrat allein, oder Ezetimib in Kombination mit 160 mg Fenofibrat.
• -Ezetimib in Kombination mit Fenofibrat reduzierte die Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apo-Lipoprotein B und nicht-HDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zu Fenofibrat allein. Die prozentuale Senkung der Triglyzeridwerte und die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Werte unter Therapie mit Ezetemib in Kombination mit Fenofibrat waren vergleichbar mit denjenigen Werten unter Therapie mit Fenofibrat allein (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5:
• -Mittlere Änderungen durch Ezetimib in Kombination mit Fenofibrate bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie (mittlerea prozentuale Veränderung vom Ausgangswertb nach 12 Wochen)
• -Behandlung (Tagesdosis) N Gesamt-Cholesterin LDL-Cholesterin Apo B Triglyceridea HDL-Cholesterin Nicht-HDL-Cholesterin
• +a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine, 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine)
• +b Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale
• +c Changement du cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale (138 mg/dl resp. 139 mg/dl pour statine + ézétimibe resp. statine + placebo).
• +L'ézétimibe ajouté à un traitement par statine a diminué le taux médian de protéines C réactives de 10%, et le placebo de 0% par rapport à la valeur initiale.
• +Une étude multicentrique, menée en double-aveugle, d'une durée de 14 semaines, a examiné 621 patients atteints d'hypercholestérolémie, présentant un taux de cholestérol LDL supérieur à 130 mg/dl malgré un traitement par l'atorvastatine 10 mg par jour. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit l'ézétimibe 10 mg en association avec soit l'atorvastatine 10 mg, soit l'atorvastatine 20 mg. La posologie de l'atorvastatine pouvait être augmentée jusqu'à 80 mg dans le bras atorvastatine et jusqu'à 40 mg dans le bras avec association à l'ézétimibe dans le cas où les patients n'atteignaient pas la valeur cible de cholestérol LDL (<100 mg/dl). Le taux moyen initial pour le cholestérol LDL était de 187 mg/dl; environ 60% des patients présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. À la fin de l'étude, la différence entre les deux bras de l'étude était significative en ce qui concerne l'obtention de la valeur cible de cholestérol LDL; 22% des patients dans le bras associant l'ézétimibe ont atteint le taux de cholestérol LDL visé en comparaison avec 7% des patients sous monothérapie à l'atorvastatine. La différence entre les deux bras en ce qui concerne la diminution du taux de cholestérol LDL était significative après 4 semaines; chez les patients sous association (ézétimibe + atorvastatine 10 mg), cette valeur avait diminué de 24%, chez les patients sous monothérapie (atorvastatine 20 mg) par contre de 9%. Des résultats similaires du taux de cholestérol LDL visé et de la diminution des taux de cholestérol LDL ont été obtenus dans le sous-groupe des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
• +Dans le cadre d'une étude au design similaire, 100 patients atteints d'hypercholestérolémie qui n'avaient pas atteint la valeur cible en termes de taux de cholestérol LDL sous simvastatine 20 mg ont été examinés. L'adjonction d'ézétimibe 10 mg a apporté des avantages similaires par rapport à la titration de la dose de simvastatine seule, tels qu'ils sont décrits plus haut pour l'atorvastatine. C'est ainsi que des différences significatives ont été obtenues quant à l'obtention de la valeur cible de cholestérol LDL (27% pour l'ézétimibe + simvastatine contre 3% pour la monothérapie avec simvastatine) et à la diminution du taux de cholestérol LDL (24% pour l'ézétimibe + simvastatine par rapport à 11% pour la monothérapie à la simvastatine).
• +L'ézétimibe en association avec un fénofibrate
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 625 patients atteints d'hyperlipidémie mixte ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du placebo, soit de l'ézétimibe seul, soit 160 mg de fénofibrate seul soit de l'ézétimibe en association avec 160 mg de fénofibrate.
• +L'ézétimibe en association avec le fénofibrate a diminué de manière significative les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d'apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL par rapport au fénofibrate seul. La diminution en pour cent des taux de triglycérides et l'augmentation du taux de cholestérol HDL sous le traitement à l'ézétimibe en association avec le fénofibrate était comparable à celle observée sous le traitement au fénofibrate seul (voir le Tableau 5).
• +Tableau 5:
• +Modification moyenne sous l'ézétimibe en association avec le fénofibrate chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte (modification moyennea en pour cent par rapport à la valeur initialeb après 12 semaines)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Triglycéridesa Cholestérol HDL Cholestérol non HDL
• -Ezetimib 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15
• -Fenofibrat 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16
• -Ezetimib + Fenofibrat 160 mg 183 -22 -20 -26 -44 +19 -30
• +Ézétimibe 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15
• +Fénofibrate 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16
• +Ezétimibe + fénofibrate 160 mg 183 -22 -20 -26 -44 +19 -30
• -a Medianwert prozentuale Veränderung vom Ausgangswert für Triglyceride
• -b Ausgangswert – ohne Lipid-senkende Therapie.
• -Die Verbesserungen bezüglich der Lipidwerte nach einem Jahr Behandlung waren mit den 12-Wochen Daten konsistent.
• -Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
• -Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie zu untersuchen, wurde eine doppelblinde, randomisierte, zwölfwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose der homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die mit oder ohne begleitende LDL-Apherese bereits Atorvastatin oder Simvastatin in einer Dosis von 40 mg erhielten. Die Patienten wurden in 3 Behandlungsgruppen randomisiert: Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg), 10 mg Ezetimib mit Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg), 10 mg Ezetimib mit Atorvastatin oder Simvastatin (80 mg). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant im Vergleich zur Dosiserhöhung unter Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
• -Tabelle 6:
• -Mittlere Änderung durch Ezetimib bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• -(Mittlere prozentuale Veränderung zum Ausgangswert)
• -Behandlung (Tagesdosis) N LDL-Cholesterin
• -Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg) 17 -7
• -Ezetimib + Atorvastatin (40, 80 mg) oder Simvastatin (40, 80 mg) 33 -21
• -Subgruppenanalyse: Ezetimib + Atorvastatin (80 mg) oder Simvastatin (80 mg) 17 -27
• +a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale des triglycérides
• +b Valeur initiale - sans traitement hypolipémiant.
• +Les améliorations au niveau des valeurs lipidiques après une année de traitement étaient en accord avec les valeurs après 12 semaines.
• +Hypercholesterolémie familiale homozygote
• +Une étude en double aveugle, randomisée, d'une durée de 12 semaines, a été réalisée pour documenter l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqués cliniquement et/ou génétiquement comme ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, déjà sous traitement à l'atorvastatine ou à la simvastatine 40 mg avec ou sans aphérèse d'accompagnement, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés en trois groupes de traitement: l'atorvastatine ou la simvastatine (80 mg), l'ézétimibe 10 mg avec l'atorvastatine ou la simvastatine (40 mg), l'ézétimibe 10 mg avec l'atorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. L'ézétimibe en association avec l'atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a diminué significativement les taux de cholestérol LDL par comparaison avec une augmentation de la posologie de la monothérapie à la simvastatine ou à l'atorvastatine de 40 mg à 80 mg.
• +Tableau 6:
• +Changement moyen sous l'ézétimibe chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote
• +(changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol LDL
• +Atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg) 17 -7
• +Ézétimibe + atorvastatine (40, 80 mg) ou simvastatine (40, 80 mg) 33 -21
• +Analyse des sous-groupes: Ézétimibe + atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg) 17 -27
• -Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
• -Um die Wirksamkeit von Ezetimib bei der Behandlung der homozygoten Sitosterinämie zu untersuchen, wurde eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, achtwöchige Studie durchgeführt. Es wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Placebo (n = 7). Ezetimib senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21% und Campesterin um 24%. Bei den Patienten unter Placebo dagegen stiegen die Werte im Vergleich zum Ausgangswert an, Sitosterin um 4% und Campesterin um 3%. Die Senkung der Werte der Phytosterine hielt bei den Patienten unter Ezetimib über den ganzen Studienverlauf an.
• -Die Senkungen der Sitosterin- und Campesterinwerte der Patienten unter Ezetimib in Kombination mit Anionenaustauschern (n = 8) glichen denen der Patienten ohne die Zusatztherapie mit Anionenaustauschern (n = 21).
• -Pharmakokinetik
• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Une étude multicentrique, randomisée, d'une durée de huit semaines, réalisée en double aveugle, a été menée afin d'étudier l'efficacité de l'ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l'ézétimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). L'ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s'est maintenue pendant toute la durée de l'étude chez les patients sous l'ézétimibe.
• +Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l'ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n = 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n = 21).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von Ezetimib 10 mg Tabletten angewendet wurde. Ezetimib-Mepha kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
• +Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut pas être déterminée, car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.
• +Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d'ézetimibe 10 mg. Ezetimib-Mepha peut être pris indépendamment des repas.
• -Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20% und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimib an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimib zurückzuführen. Ãœber einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
• -Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12-fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
• -Ältere Patienten
• -Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimib behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Resorption und Metabolismus von Ezetimib sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibs bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
• -Geschlecht
• -Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimib ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimib sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
• -Rasse
• -Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib-Mepha mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.
• -Präklinische Daten
• -Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden. Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3 – 5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten oder Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib zeigte kein genotoxisches Potential in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Untersuchungen. In zweijährigen Studien an Mäusen und Ratten erwies sich Ezetimib nicht als kanzerogen.
• -Die Unbedenklichkeit der Kombination von Ezetimib mit Statinen und von Ezetimib und Fenofibrat wurde an Ratten und Hunden untersucht. Unter der Kombination von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat über 3 Monate entsprachen die toxikologischen Daten denen unter Monotherapie mit Statinen oder Fenofibrat. In einer Reihe von in-vivo- und in-vitro-Assays zeigte Ezetimib in Kombination mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin oder Fenofibrat kein genotoxisches Potential.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet. Diese erhielten Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-fache humantherapeutische Exposition bei 10 mg/Tag basierend auf der AUC0-24h für Gesamt-Ezetimib) mit Lovastatin (2,5 mg/kg und 25 mg/kg), Simvastatin (5 mg/kg und 10 mg/kg), Pravastatin (25 mg/kg und 50 mg/kg) oder Atorvastatin (5 mg/kg, 25 mg/kg und 50 mg/kg). Die Exposition mit der pharmakologisch aktiven Form der Statine bei Dosierungen von 10 mg/Tag (Simvastatin oder Atorvastatin) oder 20 mg/Tag (Lovastatin und Pravastatin) lag, gemessen an der AUC0-24h - beim 1,4- (Atorvastatin) bis zum 547-fachen (Lovastatin) der humantherapeutischen Exposition.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib (1000 mg/kg) und Fenofibrate (150 mg/kg in Ratten oder 100 mg/kg in Kaninchen) war nicht teratogen. Die Gesamtexposition von Ezetimib entsprach der 5-fachen (Ratten) bzw. 91-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen entsprechend der Tagesdosis von 10 mg gemessen an der AUC0-24 h. Die Exposition von Fenofibrat entsprach der 38-fachen (Ratten) bzw. 32-fachen (Kaninchen) Exposition beim Menschen gemessen an der AUC0-24 h.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bei der Entnahme von Ezetimib-Mepha Tabletten aus dem Blister bitte folgende Anweisungen beachten:
• -·Einen einzelnen Blisterhof entlang der Perforationslinie vom Blister abtrennen.
• -·Blisterfolie abziehen und die Tablette entnehmen.
• -·Die Tablette nicht durch die Blisterfolie drücken.
• -Zulassungsnummer
• +Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• +Métabolisme
• +L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuronyl-conjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l'existence d'un cycle entéro-hépatique. Le temps de demie-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'env. 22 heures.
• +Élimination
• +Après administration orale d'une dose marquée radioactivement de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée a été retrouvée dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n = 8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
• +Un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
• +Patients âgés
• +Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevés chez les patients âgés (plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
• +Enfants et adolescents
• +L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux chez l'adulte. Il n'existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l'ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d'aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• +Sexe
• +La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est légèrement plus élevée chez les femmes que chez les hommes (<20%). La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
• +Race
• +La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différence en termes de pharmacocinétique entre les sujets noirs et les Caucasiens.
• +Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetimib-Mepha et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question.
• +Données précliniques
• +L'ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d'études à long terme avec des posologies pouvant aller jusqu'à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu'à 500 mg/kg chez les souris et jusqu'à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n'a été retrouvée. Chez des chiens traités par l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l'administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d'un an à des chiens n'a pas entraîné de lithiase biliaire ni d'autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l'ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l'homme n'est pas connue.
• +L'ézétimibe n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n'a pas eu d'effet tératogène chez les rates ou les lapines et n'a pas influencé le développement pré- ou post-natal. L'ézétimibe n'a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d'études menées in vivo et in vitro. L'ézétimibe ne s'est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
• +L'innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines ainsi que d'ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d'associations d'ézétimibe avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fénofibrate n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +L'administration simultanée d'ézétimibe et de statines n'est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l'ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l'exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l'AUC0-24 h pour l'ézétimibe total) et à la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l'atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L'exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu'à 547 fois (lovastatine) l'exposition thérapeutique humaine sur la base de l'AUC0-24 h.
• +L'administration simultanée d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s'est pas avérée tératogène. L'exposition totale d'ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l'AUC0-24 h. L'exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain mesurée sur la base de l'AUC0-24 h.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Veuillez respecter les instructions suivantes lors du retrait des comprimés d'Ezetimib-Mepha de leur blister:
• +·Séparer un seul comprimé du blister en suivant la ligne de perforation.
• +·Retirer la pellicule du blister et prendre le comprimé.
• +·Ne pas exercer de pression sur le comprimé à travers la pellicule du blister.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 28 und 98 Tabletten zu 10 mg im Blister [B]
• -Packungen mit 100 Tabletten zu 10 mg in der Dose [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballages de 28 et 98 comprimés à 10 mg en blister [B]
• +Emballages de 100 comprimés à 10 mg en flacon [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2024.
• -Interne Versionsnummer: 6.2
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2024.
• +Numéro de version interne: 6.2