• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Dutasteridum.
• -Hilfsstoffe: Antiox.: E 321, Excip. pro caps.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Weichgelatinekapseln zu 0,5 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dutasterid Spirig HC ist als Monotherapie oder in Kombination mit dem Alpha-Blocker Tamsulosin indiziert zur Behandlung und Vorbeugung der Progression einer benignen Prostatahyperplasie (BPH). Dutasterid Spirig HC reduziert die Grösse der Prostata, verbessert den Harnfluss, senkt das Risiko einer akuten Harnretention (acute urinary retention, AUR) und vermindert die Notwendigkeit von BPH-bedingten Operationen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dutasterid Spirig HC kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Die Weichgelatinekapseln sollten ganz geschluckt und nicht zerkaut oder anderweitig geöffnet werden, da der Kapselinhalt zu einer Reizung der Mund- und Rachenschleimhaut führen kann.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 1 Weichgelatinekapsel (0,5 mg).Obwohl eine Besserung bereits frühzeitig auftreten kann, ist eine mindestens 6-monatige Behandlung erforderlich, um einschätzen zu können, ob der Patient zufriedenstellend auf die Behandlung anspricht.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Dutasterid Spirig HC ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht anzuwenden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kombination von Dutasterid und Tamsulosin
• -Bei der Kombinationstherapie ist keine Dosisanpassung von Dutasterid erforderlich (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Es ist jedoch zu beachten, dass Tamsulosin bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Dutasterid Spirig HC ist bei Kindern und Jugendlichen nicht indiziert.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Dutasterid, anderen Inhaltsstoffen des Präparats oder anderen 5α-Reduktase-Hemmern.
• -·Frauen, Kindern und Jugendlichen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit grossem Restharnvolumen und/oder schwerwiegend eingeschränktem Harnfluss sollten sorgfältig auf akute oder chronische Harnverhaltung überwacht werden.
• -Vor der Einleitung einer Dutasterid Spirig HC Therapie sollten eine rektal-digitale Untersuchung sowie andere Untersuchungen zum Ausschluss eines Prostatakarzinoms durchgeführt werden. Diese Untersuchungen sollten während der Therapie in regelmässigen Abständen wiederholt werden.
• -Prostatakarzinom:
• -Daten zweier klinischer Langzeit-Studien (REDUCE-Studie mit Dutasterid und PCPT-Studie mit Finasterid) an Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom zeigten eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 bei mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelten Männern im Vergleich zu Placebo (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Der Zusammenhang zwischen 5α-Reduktasehemmern und höhergradigen Prostatakarzinomen ist bisher unklar. Patienten, die Dutasterid Spirig HC einnehmen, sollten regelmässig auf die mögliche Manifestation eines Prostatakarzinoms untersucht werden, einschliesslich Bestimmung des PSA-Wertes.
• -Veränderungen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA):
• -Der PSA-Serumspiegel stellt einen wichtigen Parameter zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms dar. Eine Behandlung mit Dutasterid führt nach 6 Monaten zu einer durchschnittlichen Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50% (mit grossen inter-individuellen Schwankungen, Standardabweichung 30%). Daher schliessen PSA-Spiegel im Normbereich bei Patienten, welche Dutasterid einnehmen, ein Prostatakarzinom nicht aus.
• -Nach sechsmonatiger Behandlung mit Dutasterid muss daher eine erneute PSA-Bestimmung erfolgen und der Befund dieser Messung für zukünftige Bestimmungen als Baselinewert verwendet werden. Jeder bestätigte Anstieg des PSA gegenüber dem niedrigsten unter der Behandlung mit Dutasterid bestimmten PSA-Wert kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms oder auf mangelhafte Compliance hinweisen und muss daher sorgfältig beurteilt werden, auch wenn die Werte noch innerhalb des Normbereichs für nicht mit 5α-Reduktase-Hemmern behandelte Männer liegen. Der Vergleich mit früheren PSA-Werten sollte herangezogen werden, um den aktuellen PSA-Wert bei Patienten unter Dutasterid zu beurteilen.
• -Nach Absetzen der Behandlung steigen die PSA-Spiegel innerhalb von sechs Monaten auf die Ausgangswerte an.
• -Das Verhältnis zwischen freiem und Gesamt-PSA bleibt unter Dutasterid unverändert. Verwendet der Arzt den Prozentsatz an freiem PSA als Marker für die Erkennung von Prostatakarzinomen, ist unter einer Dutasterid-Therapie keine Anpassung des Messwertes erforderlich.
• -Mammakarzinom:
• -Mammakarzinome bei Männern sind in der Allgemeinbevölkerung sehr selten. Bei Männern, die mit Dutasterid behandelt wurden, liegen sowohl aus klinischen Studien als auch aus der Marktüberwachung Berichte über seltene Fälle von Brustkrebs vor. Zwei epidemiologische Studien fanden hingegen bei Patienten, welche mit 5α-Reduktasehemmern (Dutasterid oder Finasterid) behandelt wurden, kein erhöhtes Risiko für ein Mammakarzinom. Bisher ist nicht definitiv bekannt, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Langzeitanwendung eines 5α-Reduktasehemmers und dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann bestehen könnte.
• -Der verschreibende Arzt sollte den Patienten jedoch anweisen, jegliche Veränderungen des Brustgewebes (wie z.B. Knoten) oder einen Flüssigkeitsaustritt aus der Brustwarze umgehend zu melden.
• -Fertilität:
• -In einer Fertilitätsstudie an 50 Probanden fand sich – bei hoher inter-individueller Variabilität – eine Reduktion der Spermiengesamtzahl, des Spermiengesamtvolumens und der Spermienmotilität, wobei die Mittelwerte aber innerhalb des Normbereichs blieben. Spermienkonzentration und Morphologie waren unauffällig. Bei zwei Probanden zeigte sich eine 90%ige Reduktion der Spermienzahlen nach 52 Wochen, welche sich bei der Nachkontrolle 24 Wochen später teilweise erholt hatten. Die klinische Relevanz der Effekte von Dutasterid auf die Sameneigenschaften für die Fertilität des individuellen Patienten ist unbekannt (siehe auch «Präklinische Daten»).
• -Leberinsuffizienz:
• -Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da Dutasterid einem umfangreichen Metabolismus unterliegt und eine Halbwertszeit von 3 bis 5 Wochen besitzt, sollte Dutasterid bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Absetzen von Dutasterid Spirig HC:
• -Beim Absetzen von Dutasterid Spirig HC kann die Prostata wieder die Grösse vor der Behandlung annehmen. Deshalb sollten die Patienten entsprechend auf das Wiederauftreten einer symptomatischen BPH überwacht werden.
• -Hautkontakt mit dem Kapselinhalt:
• -Da der Wirkstoff Dutasterid durch die Haut aufgenommen wird, sollte der Kontakt mit undichten Weichgelatinekapseln vermieden werden. Bei einem Kontakt mit undichten Weichgelatinekapseln sollte der betroffene Bereich sofort gründlich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Frauen sollten keine zerdrückten oder zerbrochenen Dutasterid Weichgelatinekapseln handhaben, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden könnten, wegen der möglichen Absorption von Dutasterid und des möglichen Risikos für einen männlichen Feten (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Besondere Warnhinweise zur Kombinationstherapie von Dutasterid mit einem Alphablocker
• -Kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen:
• -In zwei Studien mit jeweils vierjähriger Dauer wurden Fälle einer (akuten oder chronischen) Herzinsuffizienz unter der Kombination von Dutasterid mit einem Alphablocker (hauptsächlich Tamsulosin) häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Dutasterid oder einem Alphablocker (Inzidenz unter Dutasterid 0,1%, unter einem Alphablocker 0,2%, unter der Kombination 0,6%). Für die Gesamtheit unerwünschter Wirkungen im Herz-Kreislauf-System ergab sich hingegen kein Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen. Für einen Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und der Manifestation einer Herzinsuffizienz gibt es bisher keinen Anhalt, zumal die Mehrzahl der betroffenen Patienten prädisponierende Vorerkrankungen wie arterielle Hypertonie oder koronare Herzerkrankung aufwies. Teilweise traten die Symptome der Herzinsuffizienz erst nach mehr als einjähriger Therapiedauer auf.
• -In einer Meta-Analyse der Daten von insgesamt n=18'802 Patienten aus 12 randomisierten, Placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Studien fand sich keine konsistente, statistisch signifikante Risikoerhöhung für Herzinsuffizienz (RR 1,05; 95%-KI 0,71–1,57), akute Myokardinfarkte (RR 1,00; 95%-KI 0,77–1,30) oder zerebrovaskuläre Ereignisse (RR 1,20; 95%-KI 0,88–1,64).
• -Unerwünschte Wirkungen im Reproduktionssystem:
• -Bei der kombinierten Gabe von Dutasterid und Tamsulosin kam es im Vergleich zu einer Dutasterid- oder Tamsulosin-Monotherapie vor allem zu Therapiebeginn (d.h. während der ersten 6-12 Monate) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen im Organsystem «Reproduktionssystem und Brust». In der vierjährigen CombAT-Studie waren die entsprechenden Inzidenzen wie folgt: Impotenz (Kombination: 6%, Dutasterid: 5%, Tamsulosin: 3%), veränderte (verringerte) Libido (Kombination: 5%, Dutasterid: 4%, Tamsulosin: 2%), Ejakulationsstörungen (Kombination: 9%, Dutasterid: 1%, Tamsulosin: 3%).
• -Interaktionen
• -Dutasterid wird durch CYP3A4 metabolisiert. Eine Abnahme der Clearance durch die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-Hemmern wird aufgrund des breiten Sicherheitsbereichs als klinisch nicht relevant angesehen, daher ist auch keine Dosisanpassung empfohlen. In vitro erfolgt kein Metabolismus durch CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6. Dutasterid besitzt in vitro keine hemmende Wirkung auf Cytochrom P450-Enzyme und bewirkte in Tierstudien bei Ratten und Hunden keine Induktion von Cytochrom P450-Enzymen.
• -Dutasterid verdrängte in vitro Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon, Diazepam oder Phenytoin nicht aus der Plasmaproteinbindung und wurde von diesen seinerseits nicht verdrängt.
• -In den klinischen Interaktionsstudien wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Dutasterid und Tamsulosin, Terazosin, Warfarin, Digoxin und Cholestyramin beobachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Dutasterid Spirig HC ist bei Frauen kontraindiziert.
• -Schwangerschaft
• -5α-Reduktase-Hemmer können die Entwicklung der äusseren Genitalien männlicher Feten hemmen.
• -Da Dutasterid über die Haut resorbiert wird, sollte während der Schwangerschaft der Kontakt (insbesondere mit undichten Weichgelatinekapseln) vermieden werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob ein männlicher Fetus geschädigt werden kann, wenn seine Mutter mit dem Samen eines mit Dutasterid behandelten Mannes in Kontakt kommt.
• -Stillzeit
• -Es ist unbekannt, ob Dutasterid beim Menschen in die Muttermilch übertritt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Aufgrund der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Dutasterid sind bei der Behandlung mit Dutasterid Spirig HC keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zur Bedienung von Maschinen zu erwarten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Dutasterid wurde in drei placebokontrollierten Phase III-Studien an insgesamt n=2'167 Patienten untersucht. Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Neoplasmen
• -Nicht bekannt: Mammakarzinom beim Mann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich Rash, Pruritus, Urtikaria, lokalisierten Ödemen und Angioödem).
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Nachlassen der Libido.
• -Sehr selten: Depressive Verstimmung.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Häufig: Impotenz, Ejakulationsstörungen, Gynäkomastie, Druckempfindlichkeit der Brust.
• -Sehr selten: Hodenschmerzen und -schwellungen.
• -Nicht bekannt: anhaltende sexuelle Funktionsstörungen (wie Impotenz, Ejakulationsstörungen und reduzierte Libido) auch nach Absetzen der Therapie.
• -Ãœberdosierung
• -Im Rahmen der Studien erhielten Probanden Tageseinzeldosen von bis zu 40 mg Dutasterid (dies entspricht dem 80-fachen der therapeutischen Dosis) über 7 Tage, ohne dass sich wesentliche Sicherheitsprobleme ergeben hätten. Im Rahmen von klinischen Studien erhielten Probanden über 6 Monate hinweg Tagesdosen von 5 mg, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen im Vergleich mit der empfohlenen Dosis aufgetreten wären. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dutasterid. Bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollte eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04CB02
• -Wirkmechanismus
• -Dutasterid hemmt die 5α-Reduktase-Isoenzyme des Typs 1 und 2, die für die Umwandlung von Testosteron zu 5α-Dihydrotestosteron (DHT) verantwortlich sind, und bewirkt dadurch eine Senkung des DHT-Spiegels im Blutkreislauf und in der Prostata. DHT ist für die Hyperplasie des glandulären Prostatagewebes das hauptverantwortliche Androgen.
• -Dutasterid Spirig HC reduziert die Grösse der Prostata, lindert die Symptome, verbessert den Harnfluss und verringert das Risiko eines akuten Harnverhaltes sowie den Bedarf für einen operativen Eingriff.
• -Wirkungen auf DHT/Testosteron
• -Der maximale Effekt von Dutasterid Spirig HC im Sinne einer Senkung des DHT ist dosisabhängig und tritt innerhalb von 1-2 Wochen ein. Nach 1- bzw. 2-wöchiger Einnahme von Dutasterid Spirig HC (0,5 mg/Tag) waren die mittleren DHT-Konzentrationen im Serum um 85% bzw. 90% gesenkt, nach einem Jahr um 94% und nach zwei Jahren um 93%. Nach dem Absetzen der Behandlung kehren die mit den klinischen Wirkungen korrelierten DHT-Serumkonzentrationen innerhalb von ungefähr 4 Monaten auf die Ausgangswerte zurück.
• -Der mittlere Anstieg des Serum-Testosteronspiegels lag sowohl nach einem als auch nach 2 Jahren bei 19%. Die Testosteronkonzentrationen bewegten sich innerhalb des physiologischen Normbereichs.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Monotherapie mit Dutasterid
• -Die klinische Wirksamkeit von Dutasterid (0,5 mg/Tag) resp. Placebo wurde im Rahmen von drei placebokontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien an 4'325 BPH-Patienten mit einer Prostatagrösse ≥30 cm3 und einem PSA-Wert im Bereich zwischen 1,5 und 10 ng/ml über einen Zeitraum von 2 Jahren untersucht.
• -Die Resultate dieser Studien zeigten für Dutasterid gegenüber Placebo (1) eine Reduktion des Risikos eines akuten Harnverhalts sowie der Notwendigkeit für operative Eingriffe, (2) eine statistisch signifikante Zunahme des maximalen Harnflusses (Qmax), (3) eine ebenfalls statistisch signifikante Besserung der Symptomatik im unteren Harntrakt (lower urinary tract symptoms, LUTS) sowie (4) eine Reduktion des Prostatavolumens.
• -LUTS
• -Eine signifikante Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten unter Dutasterid im Vergleich zu Placebo zeigte sich erstmals nach 6 Monaten (p<0,001). Die Symptomatik besserte sich auch danach fortlaufend bis zum Monat 24.
• -Qmax (maximaler Harnfluss)
• -Qmax stieg über 24 Monate kontinuierlich an; bereits nach einem Monat war ein signifikanter Anstieg des Qmax-Wertes festzustellen. Nach 2 Jahren hatte die Qmax unter Dutasterid im Mittel um 2,4 ml/sec zugenommen (von 10,1 ml/sec Baseline auf 12,5 ml/sec) im Vergleich zu einer mittleren Zunahme um 0,8 ml/sec (von 10,4 ml/sec auf 11,2 ml/sec) in der Placebogruppe.
• -Akuter Harnverhalt und chirurgische Eingriffe
• -Nach zweijähriger Behandlung betrug die Häufigkeit eines akuten Harnverhalts 4,2% in der Placebogruppe gegenüber 1,8% in der Dutasterid-Gruppe. Dies entspricht einer Risiko-Reduktion um 57% (95% CI: 38%-71%) und war statistisch signifikant (p<0,001).
• -Der Bedarf für einen chirurgischen Eingriff nach zweijähriger Behandlung betrug 4,1% in der Placebogruppe und 2,2% in der Dutasterid-Gruppe. Dies entspricht einer Risiko-Reduktion um 48% (95% CI: 26-63%) und war ebenfalls statistisch signifikant (p<0,001).
• -Prostatavolumen
• -Eine signifikante Verringerung des Prostatavolumens war bereits einen Monat nach Therapiebeginn und auch noch nach 24 Monaten zu erkennen (p<0,001). Dutasterid bewirkte nach 12 Monaten eine mittlere Reduktion des Prostatavolumens um 23,6% (von 54,9 cm3 Baseline auf 42,1 cm3) gegenüber 0,5% in der Placebogruppe (von 54,0 cm3 auf 53,7 cm3). Die Verringerung des Prostatavolumens war von einer zunehmenden Besserung der Symptomatik begleitet.
• -Kombinationstherapie von Dutasterid und Tamsulosin
• -Dutasterid (0,5 mg/Tag), Tamsulosin (0,4 mg/Tag) und die Kombination von Dutasterid 0,5 mg und Tamsulosin 0,4 mg wurden an 4'844 Patienten mit Prostatavergrösserung (≥30 cm3) in einer multizentrischen, doppelblinden Parallelgruppenstudie (pivotale Studie: CombAT) über 4 Jahre untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt nach 4 Jahren war die Zeit bis zum ersten Ereignis eines akuten Harnverhalts oder eines BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffs. Nach 4-jähriger Behandlungsdauer führte die Kombinationstherapie gegenüber der Tamsulosin-Monotherapie zu einer signifikanten Reduktion (um 65,8% [95% CI 54,7%-74,1%]) des Risikos für akuten Harnverhalt oder BPH-assoziierte chirurgische Eingriffe (p<0,001). Gegenüber der Dutasterid-Monotherapie betrug die Risikoreduktion 19,6% (95% CI -10,9% -41,7%), hier war der Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant. Nach 4 Jahren lag die Inzidenz von akutem Harnverhalt oder BPH-assoziierten chirurgischen Eingriffen bei 4,2% für die Kombination, 11,9% für die Tamsulosin-Monotherapie (p<0,001) und 5,2% für die Dutasterid-Monotherapie. Die Befunde für die Sekundärendpunkte (International Prostate Symptom Score, maximaler Harnfluss) waren hierzu konsistent (zu weiteren Einzelheiten siehe Fachinformation des Kombinationspräparates Dutasterid/Tamsulosin).
• -Obwohl die Kombinationstherapie gegenüber der Dutasterid-Monotherapie über die gesamte vierjährige Studiendauer zu einer kontinuierlichen Verbesserung der Symptomatik führte, war der grösste Vorteil der Kombinationstherapie in den ersten 12 Behandlungsmonaten zu verzeichnen, was durch den bekannten raschen Wirkungseintritt von α-Rezeptorenblockern erklärt werden kann.
• -Klinische Sicherheit:
• -Prostatakarzinom (insbesondere high grade-Tumoren)
• -In einem vierjährigen Vergleich zwischen Placebo und Dutasterid (REDUCE-Studie) an 8'231 Männern im Alter von 50 bis 75 Jahren mit vorausgehender negativer Prostatabiopsie und einem PSA-Ausgangswert zwischen 2,5 ng/ml und 10,0 ng/ml (Männer im Alter von 50 bis 60 Jahren) bzw. 3,0 ng/ml und 10,0 ng/ml (>60 Jahre) lagen für 6'706 Studienteilnehmer unter Therapie Daten einer Nadelbiopsie der Prostata für die Bestimmung des Gleason-Scores vor (hauptsächlich durch das Studienprotokoll vorgeschrieben, d.h. nicht aufgrund von Symptomen bzw. klinischem Verdacht durchgeführt). Bei 1'517 Studienteilnehmern wurde im Rahmen der Studie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Mehrzahl der durch die Biopsie nachgewiesenen Prostatakarzinome wurde in beiden Behandlungsgruppen als niedrig gradig (Gleason 5-6, 70%) diagnostiziert.
• -Es bestand eine höhere Inzidenz von Prostatakarzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=29, 0,9%) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n=19, 0,6%) (p=0,15). In den Jahren 1-2 war die Anzahl der Studienteilnehmer mit Karzinomen mit Gleason-Score 8-10 in der Dutasterid-Gruppe (n=17, 0,5%) jener in der Placebo-Gruppe (n=18, 0,5%) vergleichbar. In den Jahren 3-4 wurden in der Dutasterid-Gruppe (n=12, 0,5%) mehr Karzinome mit Gleason-Score 8-10 als in der Placebo-Gruppe (n=1, <0,1%) diagnostiziert (p=0,0035). Für eine längere Anwendungsdauer als 4 Jahre liegen keine Daten vor. Der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, war über beide Studienabschnitte (Jahre 1-2 und Jahre 3-4) in der Dutasterid-Gruppe konstant (0,5% in jedem Studienabschnitt), während in der Placebo-Gruppe in den Jahren 3-4 der prozentuale Anteil an Studienteilnehmern, bei denen Karzinome mit Gleason-Score 8-10 diagnostiziert wurden, niedriger war als in den Jahren 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Für Karzinome mit Gleason-Score 7-10 bestand kein signifikanter Inzidenz-Unterschied zwischen Dutasterid und Placebo.
• -Die Patienten wurden nach Abschluss der REDUCE-Studie über weitere 2 Jahre nachbeobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde dabei in diesem Zeitraum nicht weiter mit einem 5α-Reduktasehemmer behandelt. Bei 216 dieser Patienten wurde aufgrund eines entsprechenden Verdachtes eine Prostatabiopsie durchgeführt. In diesen beiden Jahren lag die Inzidenz eines Prostatakarzinomes in der ehemaligen Dutasterid-Gruppe bei 1.2%, in der ehemaligen Placebogruppe bei 0.7%. Fälle mit Gleason-Score 8-10 wurden in diesem Zeitraum nicht diagnostiziert.
• -In einer vierjährigen BPH-Studie (CombAT), in der das Protokoll keine Biopsien vorschrieb, sondern alle Diagnosen von Prostatakarzinomen auf Verdachtsbiopsien beruhten, waren die Raten von Karzinomen mit einem Gleason-Score von 8-10 für Dutasterid 0,5% (n=8), für Tamsulosin 0,7% (n=11) und für die Kombinationsbehandlung 0,3% (n=5).
• -Ãœber einen möglichen Kausalzusammenhang zwischen Dutasterid und high grade-Karzinomen der Prostata ist bisher keine Aussage möglich, die klinische Bedeutung des gefundenen Ungleichgewichts ist nicht bekannt.
• -Mehrere epidemiologische Studien fanden unter der Anwendung von 5α-Reduktasehemmern keine erhöhte Prostatakarzinom-Mortalität.
• -Mammakarzinom
• -In den zweijährigen klinischen Studien mit Dutasterid-Monotherapie, in denen insgesamt eine Dutasterid-Exposition von 3'374 Patientenjahren erreicht wurde, sowie in der zweijährigen offenen Verlängerungsphase wurden bis zum Zeitpunkt der Registrierung 2 Brustkrebsfälle bei den mit Dutasterid behandelten Patienten sowie 1 Fall in der Placebo-Gruppe gemeldet. Auch aus der Marktüberwachung liegen entsprechende Beobachtungen vor. In den beiden 4-Jahres Studien CombAT und REDUCE (mit einer Gesamtexposition von insgesamt 17'489 Patienten-Jahren unter Dutasterid-Monotherapie sowie 5'027 Patienten-Jahren unter der Dutasterid-Tamsulosin-Kombination) wurde hingegen in keiner der Behandlungsgruppen über Mammakarzinome berichtet.
• -Pharmakokinetik
• +Composition
• +Principe actif: dutasteridum.
• +Excipients: antiox.: E 321, excip. pro caps.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules en gélatine molle contenant 0,5 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Dutastéride Spirig HC est indiqué en monothérapie ou en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine pour le traitement et la prévention de la progression d'une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Dutastéride Spirig HC réduit la taille de la prostate, améliore le débit urinaire, baisse le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et réduit la nécessité d'interventions chirurgicales dues à l'HBP.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Dutastéride Spirig HC peut être administré au cours ou en dehors des repas.
• +Les capsules en gélatine molle doivent être avalées entières, sans être mâchées ni ouvertes d'une autre manière, car le contenu de la capsule peut provoquer des irritations de la muqueuse bucco-pharyngée.
• +La posologie recommandée est d'une capsule en gélatine molle (0,5 mg) 1× par jour.
• +Bien qu'une amélioration soit susceptible d'apparaître déjà rapidement, un traitement de 6 mois au minimum est nécessaire afin de pouvoir évaluer si le patient répond au traitement de manière satisfaisante.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge.
• +Insuffisance rénale:
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Il n'existe encore aucune expérience chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Dutastéride Spirig HC doit être utilisé avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Association de dutastéride et de tamsulosine
• +Aucun ajustement de la dose de dutastéride n'est nécessaire lors du traitement combiné (voir «Propriétés/Effets»). Il faut toutefois considérer que la tamsulosine est contre-indiquée lors d'insuffisance hépatique sévère.
• +Enfants et adolescents
• +Dutastéride Spirig HC n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue au dutastéride, à d'autres composants du médicament ou à d'autres inhibiteurs de la 5αréductase.
• +·Femmes, enfants et adolescents (voir «Grossesse/Allaitement»)
• +Mises en garde et précautions
• +Les patients ayant un volume résiduel d'urine important et/ou un débit urinaire fortement diminué doivent être attentivement surveillés pour dépister une éventuelle rétention urinaire aiguë ou chronique.
• +Avant l'instauration d'un traitement par Dutastéride Spirig HC, il est recommandé de procéder à un examen par toucher rectal et à d'autres examens pour exclure la présence d'un cancer de la prostate. Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.
• +Cancer de la prostate:
• +Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d'hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n'est pas clair à ce jour. Les patients prenant Dutastéride Spirig HC doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.
• +Modifications de l'antigène prostatique spécifique (PSA):
• +Le taux sérique de PSA constitue un paramètre important pour le dépistage précoce du cancer de la prostate. Un traitement par dutastéride entraîne en l'espace de 6 mois une réduction moyenne d'environ 50% des taux sériques de PSA (avec de grandes fluctuations interindividuelles; écart-type de 30%). C'est pourquoi les taux de PSA situés dans la norme n'excluent pas un carcinome de la prostate chez les patients traités par dutastéride.
• +Au bout de six mois de traitement par le dutastéride, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous dutastéride peut être un indice de la présence d'un cancer de la prostate ou d'une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5 α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d'un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.
• +Après l'arrêt du traitement, les taux de PSA augmentent pour atteindre après six mois les valeurs initiales.
• +Le rapport entre le PSA libre et le PSA total demeure inchangé sous dutastéride. Si le médecin utilise le pourcentage de PSA libre en tant que marqueur permettant le dépistage d'un cancer prostatique, aucun ajustement de la valeur mesurée n'est requis sous traitement par dutastéride.
• +Cancer du sein
• +Les cancers du sein chez l'homme sont très rares dans la population générale. Chez les hommes traités par le dutastéride, de rares cas de cancer du sein ont été rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation. À l'inverse, deux études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de risque accru de cancer du sein chez des patients traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride). On ignore actuellement s'il existe un lien de causalité entre l'utilisation prolongée d'un inhibiteur de la 5α-réductase et la survenue d'un cancer du sein chez l'homme.
• +Le médecin prescripteur doit cependant demander au patient de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) ou tout écoulement de liquide au niveau du mamelon.
• +Fertilité:
• +Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée, avec une forte variabilité interindividuelle, dans le cadre d'une étude de fertilité menée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre des spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore quelle est la pertinence clinique des effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient donné (voir «Données précliniques»).
• +Insuffisance hépatique:
• +Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Vu que le dutastéride est soumis à un métabolisme considérable et que sa demi-vie est de 3 à 5 semaines, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation de dutastéride chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Arrêt du traitement par Dutastéride Spirig HC:
• +Après l'arrêt du traitement par Dutastéride Spirig HC, la prostate peut retrouver la taille d'avant le début du traitement. C'est pourquoi il faut maintenir les patients sous une surveillance adéquate visant à dépister toute réapparition d'une HBP symptomatique.
• +Contact de la peau avec le contenu de la capsule:
• +Étant donné que le principe actif dutastéride est absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec des capsules en gélatine molle non étanches. Lors d'un tel contact, la zone concernée doit immédiatement et soigneusement lavée à l'eau et au savon. En raison d'une absorption possible du dutastéride et d'un risque éventuel pour un fÅ“tus mâle, les capsules de gélatine molle de dutastéride écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde particulières concernant l'association de dutastéride et d'un alphabloquant
• +Effets indésirables cardiovasculaires:
• +Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d'un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n'a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Aucun lien de causalité entre le médicament et l'apparition d'une insuffisance cardiaque n'a été mis en évidence à ce jour, d'autant plus que la majorité des patients atteints présentaient des maladies préexistantes prédisposantes telles qu'une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronaire. Les symptômes de l'insuffisance cardiaque ne sont survenus en partie qu'après une durée de traitement supérieure à un an.
• +Dans une méta-analyse des données d'au total n=18 802 patients, provenant de 12 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo ou traitement actif, aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05; IC à 95% 0,71–1,57), d'infarctus du myocarde aigus (RR 1,00; IC à 95% 0,77–1,30) ou d'événements cérébrovasculaires (RR 1,20; IC à 95% 0,88–1,64) n'a été observée.
• +Effets indésirables sur le système de reproduction
• +Des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l'association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par le dutastéride seul et la tamsulosine seule, surtout au début du traitement (c.-à-d. pendant les 6 à 12 premiers mois). Dans l'étude CombAT, d'une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l'éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).
• +Interactions
• +Le dutastéride est métabolisé par la voie du CYP3A4. Une diminution de la clairance observée lors de l'administration concomitante d'un inhibiteur du CYP3A4 n'est pas considérée comme cliniquement significative en raison de la large marge de sécurité. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est recommandé. In vitro, le dutastéride n'est pas métabolisé par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6. Dans des conditions in vitro, le dutastéride ne possède aucune activité inhibitrice sur les enzymes du système cytochrome P450 et n'a entraîné aucune induction des enzymes du cytochrome P450 lors d'expérimentations animales réalisées chez le rat et le chien.
• +Le dutastéride n'a pas évincé in vitro la warfarine, l'acénocoumarol, la phenprocoumone, le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison aux protéines plasmatiques et n'a pas non plus été évincé par ces substances.
• +Dans les études cliniques d'interactions, aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique, cliniquement significative, n'a été observée entre le dutastéride d'une part et la tamsulosine, la térazosine, la warfarine, la digoxine et la cholestyramine d'autre part.
• +Grossesse/Allaitement
• +Dutastéride Spirig HC est contre-indiqué chez la femme.
• +Grossesse
• +Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber le développement des organes génitaux externes chez le fÅ“tus mâle.
• +Le dutastéride étant absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec ce produit (notamment avec des capsules de gélatine molle non étanches) pendant la grossesse.
• +On ignore si un fÅ“tus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d'un homme traité par le dutastéride.
• +Allaitement
• +On ignore si le dutastéride passe dans le lait maternel humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée. En raison des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dutastéride, aucun effet préjudiciable sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'est à attendre lors d'un traitement par Dutastéride Spirig HC.
• +Effets indésirables
• +La sécurité et la tolérance d'Dutastéride Spirig HC ont été examinées dans le cadre de trois études de phase III contrôlées contre placebo menées auprès de n = 2167 patients au total. Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquences, conformément aux observations faites dans les études cliniques et après la commercialisation. Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
• +Fréquence inconnue: cancer du sein chez l'homme (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du système immunitaire
• +Très rares: réactions allergiques (comprenant rash, prurit, urticaire, Å“dèmes localisés et angiÅ“dème).
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents: réduction de la libido.
• +Très rares: humeur dépressive.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquents: impuissance, troubles de l'éjaculation, gynécomastie, sensibilité douloureuse des seins.
• +Très rares: douleurs et gonflements testiculaires.
• +Fréquence inconnue: troubles sexuels persistants (p.ex. impuissance, troubles de l'éjaculation et diminution de la libido), même après l'arrêt du traitement.
• +Surdosage
• +Dans le cadre des études, des doses journalières uniques allant jusqu'à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours à des volontaires sans que d'importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d'études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois, sans qu'il soit apparu d'autres effets indésirables que ceux observés aux doses recommandées.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d'une suspicion de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: G04CB02
• +Mécanisme d'action:
• +Le dutastéride inhibe les isoenzymes de la 5α-réductase des types 1 et 2, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), entraînant ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l'androgène principalement responsable de l'hypertrophie des tissus prostatiques glandulaires.
• +Dutastéride Spirig HC réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.
• +Effets sur la DHT/la testostérone:
• +L'effet maximal de Dutastéride Spirig HC se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise de Dutastéride Spirig HC pendant 1 ou 2 semaines (0,5 mg/jour), les concentrations sériques moyennes de DHT ont été réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% après un an et de 93% après deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.
• +L'augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19%, aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.
• +Efficacité clinique:
• +Dutastéride en monothérapie
• +L'efficacité clinique de dutastéride (0,5 mg/jour) contre placebo a été examinée sur une période de 2 ans, dans le cadre de trois études multicentriques, contrôlées par placebo et effectuées en double aveugle auprès de 4325 patients souffrant d'une HBP, avec une glande prostatique ≥30 cm3 et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml.
• +Les résultats de ces études ont révélé que, comparé au placebo, dutastéride était associé à (1) une réduction du risque de rétention urinaire aiguë et de la nécessité d'interventions chirurgicales, (2) une augmentation statistiquement significative du débit urinaire maximal (Qmax), (3) une amélioration également statistiquement significative des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) et (4) une réduction du volume prostatique.
• +TUBA
• +Une amélioration significative par rapport aux valeurs initiales (p<0,001) a été constatée sous traitement par dutastéride en comparaison avec le placebo, pour la première fois après 6 mois de traitement. Les symptômes ont diminué continuellement par la suite jusqu'au mois 24.
• +Qmax (débit urinaire maximal)
• +Le Qmax a augmenté continuellement pendant 24 mois et une augmentation significative du Qmax était constatable au bout d'un mois déjà. Après deux ans de traitement, le Qmax sous dutastéride a augmenté de 2,4 ml/sec en moyenne (de 10,1 ml/sec initialement à 12,5 ml/sec) par rapport à une augmentation moyenne de 0,8 ml/sec dans le groupe placebo (de 10,4 ml/sec initialement à 11,2 ml/sec).
• +Rétention urinaire aiguë et interventions chirurgicales
• +Après deux ans de traitement, la fréquence de la rétention urinaire aiguë était de 4,2% dans le groupe placebo contre 1,8% dans le groupe dutastéride. Cela correspond à une réduction du risque de 57% (IC à 95%: 38%-71%) et était statistiquement significatif (p<0,001).
• +Après deux ans de traitement, une intervention chirurgicale s'est avérée nécessaire chez 4,1% des patients du groupe placebo et chez 2,2% de ceux du groupe dutastéride. Cela correspond à une réduction du risque de 48% (IC à 95%: 26%-63%) et était également statistiquement significatif (p<0.001).
• +Volume prostatique
• +Une diminution significative du volume de la prostate a pu être constatée dès le mois suivant le début du traitement et était encore identifiable après 24e mois (p<0,001). Après 12 mois de traitement, dutastéride a permis d'obtenir une réduction moyenne du volume prostatique de 23,6% (de 54,9 cm3 initialement à 42,1 cm3) par rapport à 0,5% dans le groupe placebo (de 54,0 cm3 à 53,7 cm3). La diminution du volume prostatique s'est accompagnée d'une amélioration progressive de la symptomatologie.
• +Association de dutastéride et de tamsulosine
• +Le dutastéride (0,5 mg/jour), la tamsulosine (0,4 mg/jour) et l'association de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm3) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans. Le principal critère d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul. Les observations concernant les critères secondaires (International Prostate Symptom Score, débit urinaire maximal) étaient en accord avec cela (pour des informations plus détaillées, voir l'information professionnelle de la préparation de combinaison dutastéride/tamsulosine).
• +Bien que l'association ait conduit à une amélioration continue de la symptomatologie sur toute la durée de quatre ans de l'étude par rapport au dutastéride en monothérapie, le plus grand bénéfice de l'association est apparu durant les 12 premiers mois de traitement, ce qui peut s'expliquer par le délai d'action rapide connu des récepteurs α-bloquants.
• +Sécurité clinique:
• +Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)
• +Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et dutastéride (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l'étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).
• +L'incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) était comparable à celui dans le groupe placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d'aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant de participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l'incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.
• +Après la fin de l'étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n'ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d'une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l'incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n'a été diagnostiqué pendant cette période.
• +Dans une étude de quatre ans sur l'HBP (étude CombAT), dont le protocole ne prescrivait pas de biopsie (tous les diagnostics de cancers prostatiques reposaient sur des biopsies faites en raison d'une suspicion), les incidences de cancers avec un score Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5% (n = 8) sous dutastéride, de 0,7% (n = 11) sous tamsulosine et de 0,3% (n = 5) sous traitement associé.
• +Il n'est pas possible d'établir un rapport causal entre le dutastéride et la survenue de cancers prostatiques de grade plus élevé jusqu'à présent. La signification clinique de l'inégalité constatée est inconnue.
• +Plusieurs études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la 5α-réductase.
• +Cancer du sein
• +À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition de 17'489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung wird die maximale Serumkonzentration von Dutasterid innerhalb von 1-3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer 2-stündigen intravenösen Infusion beträgt ca. 60%. Die Bioverfügbarkeit von Dutasterid wird durch die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinflusst.
• -Steady State
• -Die Steady State-Serumkonzentration (Css) von ungefähr 40 ng/ml bei einer Dosierung von 0,5 mg Dutasterid täglich wird nach 6 Monaten erreicht. Nach 1 Monat erreichen die Dutasterid-Serumspiegel 65%, nach 3 Monaten ungefähr 90% der Steady State-Konzentration.
• -In der Samenflüssigkeit wird die Steady State-Konzentration ebenfalls nach 6 Monaten erreicht.
• +Après administration orale, la concentration sérique maximale de dutastéride est atteinte au bout de 1 à 3 heures. En comparaison avec une perfusion intraveineuse de 2 heures, la biodisponibilité absolue du dutastéride s'élève à environ 60%. La biodisponibilité ne se trouve pas modifiée par une prise alimentaire simultanée.
• +État d'équilibre
• +À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignent 65% et après 3 mois environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre.
• +La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.
• -Dutasterid besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (300-500 l) und ist in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (>99,5%; an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein).
• -Nach 12-monatiger Einnahme lag die Dutasterid-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Durchschnitt bei 3,4 ng/ml (Bereich 0,4–14 ng/ml), d.h. im Durchschnitt bei 11,5% des Serumspiegels.
• -Metabolismus
• -Dutasterid unterliegt einem intensiven Stoffwechsel. Es wird überwiegend zu inaktiven Metaboliten hydroxyliert und dehydriert. Man findet 4 Hauptmetaboliten und 6 Nebenmetaboliten. Die Hydroxylierung erfolgt in vitro über CYP3A4.
• -Elimination
• -5,4% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Dutasterid mit dem Stuhl ausgeschieden, der Rest in Form von Metaboliten. Im Urin sind nur Spuren der unveränderten Substanz (weniger als 0,1% der Dosis) nachweisbar.
• -Die Dutasterid-Clearance ist gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3-5 Wochen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -In den Altersgruppen >50–65 Jahre und >70 Jahre ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik gegenüber jüngeren Probanden.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht. Da weniger als 0,1% der Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden, ist eine Beeinflussung des Serumspiegels nicht zu erwarten.
• -Leberinsuffizienz
• -Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Dutasterid wurden nicht untersucht (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Die Resultate der Mutagenitätstests deuten darauf hin, dass Dutasterid nicht genotoxisch ist.
• -Bei einer Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde nach einer Exposition, die der 158-fachen klinischen Exposition entspricht, ein vermehrtes Auftreten benigner interstitieller Zelltumoren in den Hoden festgestellt. Dies ist wahrscheinlich auf die pharmakologischen Wirkungen hoher Dutasterid-Dosen zurückzuführen und daher vermutlich klinisch nicht relevant. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurden keine klinisch relevanten Effekte auf das Tumorprofil festgestellt.
• -Es wurden keine präklinischen Studien zur kombinierten Anwendung von Dutasterid mit Tamsulosin durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Dutasterid führt bei BPH-Patienten innerhalb von 6 Monaten zu einer Senkung der PSA-Serumspiegel um ungefähr 50%; dies gilt auch bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms.
• -Haltbarkeit/besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C, in der verschlossenen Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide).
• +Après 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.
• +Métabolisme
• +Le dutastéride est soumis à un métabolisme intense. Il est principalement hydroxylé et déshydraté en métabolites inactifs. On trouve 4 métabolites primaires et 6 métabolites secondaires. L'hydroxylation est effectuée in vitro par le CYP3A4.
• +Élimination
• +5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée du dutastéride dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).
• +La clairance du dutastéride est faible. La demi-vie d'élimination est de 3 à 5 semaines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique du dutastéride n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés (>50 à 65 ans et >70 ans) par rapport aux sujets plus jeunes.
• +Insuffisance rénale
• +Les effets d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués. Étant donné que moins de 0,1% de la dose administrée est éliminé dans les urines, aucune modification du taux sérique n'est à attendre.
• +Insuffisance hépatique
• +Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»)
• +Données précliniques
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Les résultats obtenus à partir de tests de mutagenèse indiquent que le dutastéride n'est pas génotoxique.
• +Dans une étude de carcinogénicité menée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs testiculaires bénignes à cellules interstitielles a été constatée après une exposition 158 fois supérieure à l'exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n'a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogénicité menée chez la souris, il n'a été constaté aucun effet cliniquement significatif sur le profil de tumeurs.
• +Aucune étude préclinique sur l'utilisation du dutastéride en association avec la tamsulosine n'a été effectuée.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Chez les patients atteints d'HBP, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques de PSA d'environ 50% au bout de 6 mois; il en est de même dans le cas d'un cancer de la prostate.
• +Stabilité/Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine fermé, hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Weichgelatinekapseln zu 0,5 mg: 30 und 90 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• -Stand der Information
• -Juni 2017.
• +Présentation
• +Capsules en gélatine molle à 0,5 mg: 30 et 90 (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017.