• -Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX, voir «Études cliniques» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
• +Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
• -Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX voir «Études cliniques».
• +Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX voir «Efficacité clinique».
• -Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Études cliniques» et les informations professionnelles respectives.
• +Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Efficacité clinique» et les informations professionnelles respectives.
• -·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des perfusions de DARZALEX (voir «Études cliniques»).La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
• +·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des perfusions de DARZALEX (voir «Efficacité clinique»).La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
• -Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Études cliniques»).
• +Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
• -La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion et étaient de grade 1 à 2. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé et œdème pulmonaire sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit et hypotension (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être traités préalablement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et un traitement médicamenteux/des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. Chez les patients présentant des réactions de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une RLP engageant le pronostic vital (grade 4), l'administration de DARZALEX doit être définitivement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être réalisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion et étaient de grade 1 à 2. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé, œdème pulmonaire, infarctus du myocarde et effets indésirables oculaires (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit, hypotension et vision trouble (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être traités préalablement par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et un traitement médicamenteux/des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. Chez les patients présentant des réactions de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une RLP engageant le pronostic vital (grade 4), l'administration de DARZALEX doit être définitivement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être réalisé. En présence de symptômes oculaires, il faut interrompre la perfusion de DARZALEX et demander un examen immédiat par un ophtalmologue, avant d'administrer DARZALEX à nouveau (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Études cliniques»).
• +Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).
• -DARZALEX n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez les patients qui ont utilisé le daratumumab. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée, mais certains patients traités par daratumumab ont rapporté de la fatigue, des nausées et des troubles visuels. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• -Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, septicémie, infection à cytomégalovirus.
• +Fréquents: infections des voies urinaires, grippe, septicémie, infection à cytomégalovirus, COVID-19*.
• -Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion incluaient: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées.
• +Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, infarctus du myocarde, effets oculaires indésirables (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome à angle fermé), hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion incluaient: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Parmi les 2459 patients ayant reçu DARZALEX à la posologie recommandée, 38% étaient âgés de 65 à 75 ans et 15% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes (voir «Études cliniques»). Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1213), la pneumonie (14%) et la septicémie (5%) représentaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues (n = 710), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥75 ans).
• +Parmi les 2459 patients ayant reçu DARZALEX à la posologie recommandée, 38% étaient âgés de 65 à 75 ans et 15% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les patients plus jeunes (voir «Efficacité clinique»). Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1213), la pneumonie (14%) et la septicémie (5%) représentaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues (n = 710), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenant plus fréquemment chez les patients plus âgés (≥75 ans).
• -L01XC24
• +L01FC01
• -Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle: 45 à 90 ans) et 44% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%), des hommes (52%); 34% des patients avaient un score de performance ECOG de 0; 50% avaient un score ECOG de 1, et 17% avaient un score ECOG ≥2. 27% des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43% de stade ISS II, 29% de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) d'après les critères de l'IMWG (International Myeloma Working Group) et sur la base de la survie globale (OS).
• -L'analyse primaire de l'étude MMY3008 effectuée après un suivi médian de 28 mois a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd en comparaison au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd et a été de 31,9 mois dans le bras sous Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC à 95%: 0,43 - 0,73; p <0,0001), correspondant à une diminution de 44% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse actualisée après un suivi médian de 56 mois ont montré une poursuite de l'amélioration de la SSP chez les patients du bras sous DRd en comparaison au bras sous Rd. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd et a été de 34,4 mois dans le bras sous Rd (HR = 0,53; IC à 95%: 0,43 - 0,66; p <0,0001).
• -Après un suivi médian de 56 mois, on a observé, dans le bras sous DRd, un avantage en termes de survie globale (OS) par rapport au bras sous Rd (HR = 0,68; IC à 95%: 0,53 - 0,86; p = 0,0013). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Le taux de survie après 60 mois était de 66% dans le bras sous DRd (IC à 95%: 61 - 71), et de 53% dans le bras sous Rd (IC à 95%: 47 - 59). En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3008 (sur la base de la population en intention de traiter [ITT]): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été atteint chez 92,9% des patients du bras sous DRd et chez 81,3% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 30,4% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd, tandis que dans le bras sous DRd, 17,1% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 31,8% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd, tandis que 13,6% des patients du bras sous DRd ont obtenu une réponse partielle (PR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd.
• +Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle: 45 à 90 ans) et 44% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%), des hommes (52%); 34% des patients avaient un score de performance ECOG de 0; 50% avaient un score ECOG de 1, et 17% avaient un score ECOG ≥2. 27% des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43% de stade ISS II, 29% de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de la survie globale (OS).
• +L'analyse primaire de l'étude MMY3008 effectuée après un suivi médian de 28 mois a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd en comparaison au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd et a été de 31,9 mois dans le bras sous Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC à 95%: 0,43 - 0,73; p <0,0001), correspondant à une diminution de 44% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Dans l'analyse finale de la SSP après un suivi médian de 64 mois, la SSP médiane estimée était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,55; IC à 95%: 0,45, 0,67). Après un suivi médian de 56 mois, on a observé, dans le bras sous DRd, un avantage en termes de survie globale (OS) par rapport au bras sous Rd (HR = 0,68; IC à 95%: 0,53 - 0,86; p = 0,0013). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Le taux de survie après 60 mois était de 66% dans le bras sous DRd (IC à 95%: 61 - 71), et de 53% dans le bras sous Rd (IC à 95%: 47 - 59). En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3008 (sur la base de la population en intention de traiter [ITT]): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été atteint chez 92,9% des patients du bras sous DRd et chez 81,3% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 30,4% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd, tandis que dans le bras sous DRd, 17,1% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 31,8% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd, tandis que 13,6% des patients du bras sous DRd ont obtenu une réponse partielle (PR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd.
• -*L'insuffisance hépatique est classée en 4 niveaux selon les critères du NCT Organ Dysfunktion: normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT ≤ LSN); légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5xLSN); modérée (1,5xLSN < bilirubine totale <3xLSN et sévère (bilirubine totale >3xLSN). Dans les études, aucun sujet n'a été classé comme «sévère».
• +*L'insuffisance hépatique est classée en 4 niveaux selon les critères du NCT Organ Dysfunction: normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT ≤ LSN); légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou LSN < bilirubine totale ≤1,5xLSN); modérée (1,5xLSN < bilirubine totale <3xLSN) et sévère (bilirubine totale >3xLSN). Dans les études, aucun sujet n'a été classé comme «sévère».
• -Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous DVMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été principalement évaluée en utilisant la SSP d'après les critères de l'IMWG.
• +Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous DVMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été principalement évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).
• -L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la SSP en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères de l'IMWG.
• +L'efficacité a été évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de la survie globale (OS).
• +Dans l'analyse initiale, après un suivi médian de 13,5 mois, le hazard ratio pour la survie globale (OS) était de 0,64 (IC à 95%: 0,40, 1,01). Dans l'analyse finale de la survie globale, après une durée médiane de suivi de 80 mois, le bras sous DRd présentait un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Rd (HR = 0,73; IC à 95%: 0,58, 0,91; p = 0,0044. L'OS médiane était de 67,6 mois dans le bras sous DRd et de 51,8 mois dans le bras sous Rd.
• -Après un suivi global médian de 13,5 mois, le hazard ratio était de 0,64 (IC à 95%: 0,40-1,01) pour la survie globale (OS) et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DRd (30/286) que dans le bras sous Rd (45/283). Le taux d'OS à 18 mois était de 86% (IC à 95%: 79,9-90,5) pour les patients du bras sous DRd contre 76% (IC à 95%: 79,9-90,5) pour le bras sous Rd.
• -L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la SSP en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères de l'IMWG.
• +L'efficacité a été évaluée sur la base de la survie sans progression (SSP) par le médecin investigateur selon un algorithme informatique d'après les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et sur la base de la survie globale (OS).
• +Dans l'analyse initiale, après un suivi médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0, 14,9), le hazard ratio pour l'OS était de 0,77 (IC à 95%: 0,74, 1,26). Dans l'analyse OS finale, après une durée médiane de suivi de 73 mois, le bras sous DVd présentait un avantage en termes d'OS par rapport au bras sous Vd (HR = 0,74; IC à 95%: 0,59, 0,92; p = 0,0075. L'OS médiane était de 49,6 mois dans le bras sous DVd et de 38,5 mois dans le bras sous Vd.
• -Après un suivi global médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0-14,9), le hazard ratio était de 0,77 (IC à 95%: 0,74-1,26) pour l'OS et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DVd (29/251) que dans le bras sous Vd (36/247). Le taux d'OS à 12 mois était de 82% pour les deux bras, avec un IC à 95% de 71,8 à 89,1 pour les patients du bras sous DVd et un IC à 95% de 74,7 à 87,3 pour le bras sous Vd.
• -Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum avant son utilisation, puis pendant 15 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (15-25 °C) et à lumière ambiante.
• +Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum avant son utilisation, puis pendant 15 heures (incluant le temps de perfusion) à température ambiante (15-25 °C) et à lumière ambiante. En cas de conservation au réfrigérateur, la solution doit retrouver la température ambiante avant d'être utilisée.
• -Septembre 2021.
• +Novembre 2022.