• -DARZALEX doit être administré par un professionnel de la santé disposant d'une infrastructure médicale appropriée pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP) qui pourraient survenir. La perfusion doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-perfusion (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).
• +DARZALEX doit être administré par un professionnel de la santé disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (RLP) qui pourraient survenir. La perfusion doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-perfusion (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +
• -Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Aucune différence importante concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• +Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Aucune différence importante concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• -b Un volume de dilution de 500 ml ne doit être utilisé qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion de grade 1 (léger) ou supérieur au cours des 3 premières heures de la première perfusion. Dans le cas contraire, poursuivre en utilisant un volume de dilution de 1000 ml et en respectant les instructions relatives à la première perfusion.
• -c Lors des perfusions suivantes (c.-à-d. à partir de la troisième perfusion), ne modifier le débit de perfusion initial qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion de grade 1 (léger) ou supérieur lors de l'utilisation d'un débit de perfusion final ≥100 ml/heure au cours des deux premières perfusions. Dans le cas contraire, procéder selon les instructions relatives à la deuxième perfusion.
• +b Un volume de dilution de 500 ml ne doit être utilisé qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion au cours des 3 premières heures de la première perfusion. Dans le cas contraire, poursuivre en utilisant un volume de dilution de 1000 ml et en respectant les instructions relatives à la première perfusion.
• +c Lors des perfusions suivantes (c.-à-d. à partir de la troisième perfusion), ne modifier le débit de perfusion initial qu'en l'absence de réactions liées à la perfusion lors de l'utilisation d'un débit de perfusion final ≥100 ml/heure au cours des deux premières perfusions. Dans le cas contraire, procéder selon les instructions relatives à la deuxième perfusion.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX. Ces patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après la perfusion.
• -La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé et œdème pulmonaire sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit et hypotension (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue. Un traitement médicamenteux des RLP et des mesures de soutien doivent être instaurés selon les besoins. Le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le traitement par DARZALEX doit être définitivement arrêté en cas de RLP engageant le pronostic vital.
• +DARZALEX peut provoquer de graves réactions liées à la perfusion, y compris des réactions anaphylactiques. Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée de la perfusion ainsi qu'après la perfusion.
• +Au cours des études cliniques, des RLP ont été rapportées chez environ la moitié des patients traités par DARZALEX.
• +La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion et étaient de grade 1 à 2. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé et œdème pulmonaire sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit et hypotension (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue et un traitement médicamenteux/des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire. Chez les patients présentant des réactions de grade 1, 2 ou 3, le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une RLP engageant le pronostic vital (grade 4), l'administration de DARZALEX doit être définitivement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être réalisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ.
• +Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir «Interactions»).
• -Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante, il convient d'envisager d'autres méthodes pour évaluer le degré de la réponse.
• +Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Études cliniques»).
• -Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
• +Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX au cours des études cliniques ou après la commercialisation sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réaction anaphylactique (rapportée après la commercialisation)
• +
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,5 heure (intervalle: de 0,02 à 9,3 heures). Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,6 et 3,4 heures.
• +Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,4 heure (intervalle: de 0,02 à 72,8 heures). La fréquence des interruptions de la perfusion en raison de réactions était de 42%. Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,3 et 3,5 heures.
• -Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux patients (0,7%) sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• +Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné (n = 299) ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux patients (0,7%) sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• -Les données de toxicologie après administration répétée sont issues d'études effectuées avec le daratumumab chez des chimpanzés et d'études effectuées avec un anticorps anti-CD38 de substitution chez des singes cynomolgus. Les principaux effets toxiques observés chez les chimpanzés ont été des RLP survenues pendant la première perfusion de daratumumab, mais pas au cours des perfusions de daratumumab suivantes, ainsi qu'une thrombopénie. Une anémie a été observée chez les singes cynomolgus. L'affinité de liaison du daratumumab pour les plaquettes humaines est au moins 15 fois plus faible que celle pour les plaquettes du chimpanzé. De la même manière, l'anticorps anti-CD38 de substitution se lie fortement aux globules rouges des singes cynomolgus, tandis que le daratumumab ne présente qu'une faible liaison aux cellules sanguines humaines. C'est pourquoi la thrombopénie et l'anémie pourraient avoir une importance moindre chez l'être humain par rapport au modèle animal. L'effet sur les plaquettes et les globules rouges était réversible dans le modèle animal. Aucun test de toxicité chronique n'a été réalisé.
• -Septembre 2017.
• +Avril 2018.