• -DARZALEX est indiqué en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• +DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• -Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
• -Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de six semaines) pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches
• -La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1:
• -Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; schéma posologique avec cycles de traitement de six semaines)
• +Schéma posologique en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines) et en monothérapie
• +La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
• +Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association avec le lénalidomide (traitement par cycles de 4 semaines)
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 8 Hebdomadaire (8 doses au total)
• +Semaines 9 à 24a Toutes les 2 semaines (8 doses au total)
• +À partir de la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les 4 semaines
• +
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
• +Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX, (voir «Études cliniques») et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
• +Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de six semaines)
• +La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 2 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4).
• +Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; schéma posologique avec cycles de traitement de six semaines)
• -Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX, voir «Études cliniques».
• -Myélome multiple récidivant/réfractaire
• -Monothérapie et traitement combiné avec le lénalidomide (schéma posologique avec cycles de traitement de quatre semaines)
• -La dose recommandée est de 16 mg/kg de poids corporel de DARZALEX, administrés en perfusion intraveineuse (voir ci-après «Administration») selon le schéma posologique suivant:
• -Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association avec le lénalidomide avec cycles de traitement de quatre semaines
• -Semaines Schéma posologique
• -Semaines 1 à 8 Hebdomadaire (8 doses au total)
• -Semaines 9 à 24a Toutes les deux semaines (8 doses au total)
• -De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les 4 semaines
• -
• -a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
• -b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
• -Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Études cliniques» et les informations professionnelles respectives.
• +Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivantes. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX, (voir «Études cliniques»).
• -La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 3:
• +La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 3 (les débits de perfusion sont représentés dans le tableau 4):
• -Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Études cliniques» et les informations professionnelles respectives.
• +Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, (voir «Études cliniques») et les informations professionnelles respectives.
• -·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX (voir «Études cliniques»).Avant la première perfusion de DARZALEX, la dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
• -·antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale),
• +·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des perfusions de DARZALEX (voir «Études cliniques»).La dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse avant la première perfusion de DARZALEX. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
• +·antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale).
• -Semaine 1 - jour 1 (16 mg/kg) 1000 ml 50 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• +Semaine 1 – jour 1 (16 mg/kg) 1000 ml 50 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• -Semaine 1 - jour 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• +Semaine 1 – jour 1 (8 mg/kg) 500 ml 50 ml/heure 50 ml/heure toutes les heures 200 ml/heure
• -Des études cliniques portant sur la pharmacocinétique du pomalidomide, de la thalidomide (non autorisée en Suisse) et du bortézomib n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse de signification clinique entre DARZALEX et ces traitements combinés.
• +Des études cliniques portant sur la pharmacocinétique du daratumumab associé au lénalidomide, pomalidomide, thalidomide (non autorisée en Suisse), bortézomib et à la dexaméthasone, n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse de signification clinique entre le daratumumab et ces médicaments de bas poids moléculaire.
• -Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 1166 patients atteints de myélome multiple, y compris 872 patients provenant de trois études de phase 3 contrôlées contre substance active, dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX en association avec soit le lénalidomide et la dexaméthasone (DRd, n = 283; étude MMY3003), soit le bortézomib et la dexaméthasone (DVd, n = 243; étude MMY3004), soit le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n = 346, étude MMY3007). Dans cinq autres études cliniques ouvertes, les patients ont reçu DARZALEX soit en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (DPd, n = 103; étude MMY1001) ou en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (n = 35), soit en monothérapie (n = 156).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, nausées, diarrhée, spasmes musculaires, pyrexie, toux, neutropénie, thrombopénie, anémie, neuropathie sensorielle périphérique et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, œdème pulmonaire, grippe, pyrexie, diarrhée et fibrillation auriculaire.
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 2066 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients recevant DARZALEX en association avec un traitement de fond et 156 patients recevant DARZALEX en monothérapie.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, nausées, diarrhée, constipation, pyrexie, dyspnée, toux, neutropénie, thrombopénie, anémie, œdèmes périphériques, asthénie, neuropathie sensorielle périphérique et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, œdème pulmonaire, grippe, pyrexie, déshydratation, diarrhée et fibrillation auriculaire.
• -Très fréquents: pneumonie (16%, grade 3-4: 11%), infections des voies respiratoires supérieures (50%, grade 3-4: 5%).
• -Fréquents: grippe.
• +Très fréquents: pneumonie (16%, grade 3-4: 10%), bronchite (17%, grade 3-4: 2%) infections des voies respiratoires supérieures (41%, grade 3-4: 3%).
• +Fréquents: infections des voies urinaires, grippe.
• -Très fréquents: neutropénie (46%, grade 3-4: 38%), lymphopénie (10%, grade 3-4: 8%), thrombopénie (40%, grade 3-4: 27%), anémie (30%, grade 3-4: 16%).
• +Très fréquents: neutropénie (45%, grade 3-4: 39%), lymphopénie (14%, grade 3-4: 11%), thrombopénie (31%, grade 3-4: 19%), anémie (27%, grade 3-4: 12%), leucopénie (14%, grade 3-4, 11%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: perte d'appétit (12%, grade 3-4: 1%).
• +Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.
• +
• -Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (22%, grade 3-4: 2%), céphalées (11%, grade 3: <1%).
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (32%, grade 3-4: 3%), paresthésie (11%, grade 3-4: <1%), céphalées (12%, grade 3: <1%).
• -Très fréquents: toux (27%, grade 3: <1%), dyspnée (19%, grade 3-4: 3%).
• +Très fréquents: toux (25%, grade 3: <1%), dyspnée (21%, grade 3-4: 3%).
• -Très fréquents: diarrhée (31%, grade 3-4: 3%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (15%, grade 3-4: 1%).
• +Très fréquents: diarrhée (32%, grade 3-4: 4%), nausées (26%, grade 3: 2%), vomissements (16%, grade 3-4: 1%), constipation (33%, grade 3-4: 1%).
• -Très fréquents: spasmes musculaires (13%, grade 3: <1%).
• +Très fréquents: spasmes musculaires (14%, grade 3: <1%).
• -Très fréquents: fatigue (28%, grade 3-4: 5%), pyrexie (21%, grade 3: 1%), œdème périphérique (19%, grade 3: 1%).
• +Très fréquents: œdème périphérique (26%, grade 3-4: 1%), pyrexie (23%, grade 3-4: 2%), fatigue (26%, grade 3-4: 4%), asthénie (21%, grade 3-4: 2%), dorsalgie (19%, grade 3-4: 2%).
• +Fréquents: frissons.
• +
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion (42%, grade 3: 5%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion (40%, grade 3: 4%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
• -Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 1166), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 40% pour la première perfusion de DARZALEX (16 mg/kg, semaine 1), à 2% pour la perfusion de la semaine 2 et à 4% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients a présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la perfusion de la semaine 2 ou d'une perfusion ultérieure. Des réactions liées à la perfusion de grade 4 ont été rapportées chez 2 patients sur 1166 (0,2%).
• -Le délai médian d'apparition d'une réaction a été de 1,4 heure (intervalle: de 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de la perfusion en raison de réactions a été de 37%. Les durées médianes des perfusions de 16 mg/kg de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes ont été respectivement de 7,0, 4,2 et 3,4 heures.
• +Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 2066), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 37% pour la première perfusion de DARZALEX (16 mg/kg, semaine 1), à 2% pour la perfusion de la semaine 2 et cumulativement à 6% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients a présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3/4 lors de la perfusion de la semaine 2 ou d'une perfusion ultérieure.
• +Le délai médian d'apparition d'une réaction a été de 1,5 heure (intervalle: de 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de la perfusion en raison de réactions a été de 36%. Les durées médianes des perfusions de 16 mg/kg de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes ont été respectivement de 7, 4 et 3 heures environ.
• -Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études était la pneumonie. Des interruptions du traitement dues à des infections ont été rapportées chez 1 à 5% des patients. Des infections fatales se sont généralement produites dans des proportions identiques (<2%) dans les bras contenant DARZALEX et dans les bras témoins avec substance active dans le cadre des études contrôlées et ont été causées principalement par des pneumonies et des septicémies.
• +Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées comme suit:
• +Études menées chez les patients en rechute/réfractaires: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%.
• +Études menées chez les patients n'ayant pas encore été traités: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%.
• +L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études était la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, les interruptions de traitement dues aux infections étaient de 1-4%; les infections fatales étaient généralement rares et réparties dans des proportions identiques dans les bras contenant DARZALEX et dans les bras témoins avec substance active. Les infections fatales ont été causées principalement par des pneumonies et des septicémies.
• -Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné (n = 412) ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux des 412 patients sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• +Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné (n = 750) ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux des 750 patients sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• +Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches autologues
• +L'étude de phase 3 MMY3008, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) au traitement par lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et qui n'étaient pas éligibles à une ASCT. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, du jour 1 au jour 21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] <18,5). Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication avant la perfusion. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les indications des informations professionnelles correspondantes. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle: 45 à 90 ans) et 44% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92%), des hommes (52%); 34% des patients avaient un score de performance ECOG de 0; 50% avaient un score ECOG de 1, et 17% avaient un score ECOG ≥2. 27% des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 43% de stade ISS II, 29% de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) d'après les critères IMWG (International Myeloma Working Group).
• +L'étude MMY3008 a montré une amélioration de la survie sans progression (SSP) dans le bras DRd en comparaison au bras Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et a été de 31,9 mois dans lebras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56; IC à 95%: 0,43 - 0,73; p <0,0001), représentant 44% de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.
• +En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3008 (sur la base de la population en intention de traiter [ITT]): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été de 92,9% chez les patients dans le bras sous D-Rd et de 81,3% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous D-Rd, 30,4% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 12,5% des patients du bras sous Rd et dans le bras sous D-Rd, 17,1% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,5% des patients du bras Rd. Dans le bras sous D-Rd, 31,8% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 28,2% des patients du bras sous Rd et 13,6% des patients du bras sous D-Rd ont obtenu une réponse partielle (PR) contre 28,2% du bras sous Rd.
• +Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 24,2% dans le bras sous D-Rd et de 7,3% dans le bras sous Rd. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
• +Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 1,05 mois (intervalle: de 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe sous DRd et à 1,05 mois (intervalle: de 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe sous Rd. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous DRd; elle a été de 34,7 mois (IC à 95%: 30,8, non estimable) dans le groupe sous Rd.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (dont le statut est défini conformément au NCI Organ Dysfunction*), aucune différence statistiquement significative concernant la SSP n'a été observée entre les bras DRd et Rd (HR = 0,97, IC à 95%: 0,46, 2,05). Ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison du faible nombre de sujets souffrant d'une insuffisance hépatique dans la population ITT de l'étude MMY3008 (31 patients sur 368 dans le bras sous DRd et 29 patients sur 369 dans le bras sous Rd).
• +*L'insuffisance hépatique est classée en 4 niveaux selon les critères du NCT Organ Dysfunktion: normale (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT ≤ LSN); légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5xLSN); modérée (1,5xLSN < bilirubine totale <3xLSN et sévère (bilirubine totale >3xLSN). Dans les études, aucun sujet n'a été classé comme «sévère».
• -L'étude de phase 3 MMY3007, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.) à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine, aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de six semaines (cycle 1; 8 doses); puis, durant les huit cycles de six semaines suivantes, il a été injecté une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à un dosage de 9 mg/m2 et la prednisone à raison de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de six semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous D-VMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été évaluée en utilisant la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) d'après les critères du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, IMWG).
• -L'étude MMY3007 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous D-VMP par rapport au bras sous VMP; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous D-VMP et a été de 18,1 mois dans le bras sous VMP (hazard ratio [HR]: 0,5; IC à 95%: 0,38-0,65; p<0,0001).
• +L'étude de phase 3 MMY3007, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.) à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine, aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de six semaines (cycle 1; 8 doses); puis, durant les huit cycles de six semaines suivantes, il a été injecté une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à un dosage de 9 mg/m2 et la prednisone à raison de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de six semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• +Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous D-VMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été évaluée en utilisant la SSP d'après les critères de l'IMWG.
• +L'étude MMY3007 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous D-VMP par rapport au bras sous VMP; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous D-VMP et a été de 18,1 mois dans le bras sous VMP (HR: 0,5; IC à 95%: 0,38-0,65; p<0,0001).
• -Traitement combiné avec le lénalidomide
• -L'étude de phase 3 MMY3003, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison avec le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Le lénalidomide (25 mg par voie orale, 1 fois par jour, durant les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré conjointement avec une faible dose de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, à une dose de 40 mg par semaine (ou une dose réduite de 20 mg par semaine pour les patients de >75 ans ou ayant un indice de masse corporelle [IMC] <18,5 kg/m2). Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion, ainsi que 20 mg le jour suivant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion DARZALEX. Des ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Traitement combiné avec le lénalidomide et la dexaméthasone
• +L'étude de phase 3 MMY3003, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison avec le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Le lénalidomide (25 mg par voie orale, 1 fois par jour, durant les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré conjointement avec une faible dose de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, à une dose de 40 mg par semaine (ou une dose réduite de 20 mg par semaine pour les patients de >75 ans ou ayant un IMC <18,5 kg/m2). Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion, ainsi que 20 mg le jour suivant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion DARZALEX. Des ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• -L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, IMWG).
• -L'étude MMY3003 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (hazard ratio [HR] = 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p<0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.
• +L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la SSP en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères de l'IMWG.
• +L'étude MMY3003 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (HR = 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p<0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.
• -Traitement combiné avec le bortézomib
• +Traitement combiné avec le bortézomib et la dexaméthasone
• -L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, IMWG).
• -L'étude MMY3004 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (hazard ratio [HR] = 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p<0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
• +L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la SSP en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères de l'IMWG.
• +L'étude MMY3004 a montré une amélioration de la SSP dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (HR = 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p<0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
• -Durant un suivi global médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0-14,9), le hazard ratio était de 0,77 (IC à 95%: 0,74-1,26) pour la survie globale (OS) et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DVd (29/251) que dans le bras sous Vd (36/247). Le taux d'OS à 12 mois était de 82% pour les deux bras, avec un IC à 95% de 71,8 à 89,1 pour les patients du bras sous DVd et un IC à 95% de 74,7 à 87,3 pour le bras sous Vd.
• +Durant un suivi global médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0-14,9), le hazard ratio était de 0,77 (IC à 95%: 0,74-1,26) pour l'OS et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DVd (29/251) que dans le bras sous Vd (36/247). Le taux d'OS à 12 mois était de 82% pour les deux bras, avec un IC à 95% de 71,8 à 89,1 pour les patients du bras sous DVd et un IC à 95% de 74,7 à 87,3 pour le bras sous Vd.
• -Le taux de réponse globale (ORR) dans le cadre de l'étude MMY2002 était similaire, quel que soit le type de traitement antérieur contre le myélome. Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la survie globale (OS) médiane était de 17,5 mois (IC à 95%: 13,7 - non estimable).
• +Le taux de réponse globale (ORR) dans le cadre de l'étude MMY2002 était similaire, quel que soit le type de traitement antérieur contre le myélome. Lors de l'actualisation des données de survie avec une durée médiane de suivi de 14,7 mois, l'OS médiane était de 17,5 mois (IC à 95%: 13,7 - non estimable).
• -Deux analyses PC de population supplémentaires ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (n = 1035). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. La valeur moyenne estimée de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire était d'environ 22 à 23 jours lors de traitement combiné.
• +Trois analyses PC de population supplémentaires ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (n = 1390). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. La valeur moyenne estimée de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire était d'environ 15 à 23 jours lors de traitement combiné.
• -D'après les analyses PC de population chez les patients ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge (intervalle: 31-93 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n = 515) et les patients âgés (âge ≥65 à <75 ans, n = 562; âge ≥75 ans, n = 181).
• +D'après les analyses PC de population chez les patients ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge (intervalle: 31-93 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n = 518) et les patients âgés (âge ≥65 à <75 ans, n = 761; âge ≥75 ans, n = 334).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés. Ces analyses ont inclus 381 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 480 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 376 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 20 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés. Ces analyses ont inclus 441 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 621 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 523 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 27 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• -Des analyses PC de population menées chez des patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés ont inclus 1081 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 159 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN) et 7 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN; n = 6) ou sévère (BT >3,0 × LSN; n = 1). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
• +Des analyses PC de population menées chez des patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés ont inclus 1404 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 189 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN) et 8 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN; n = 7) ou sévère (BT >3,0 × LSN; n = 1). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
• -D'après les analyses PC de population menées chez des patients traités soit par le daratumumab en monothérapie, soit par divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 1046) et non blancs (n = 212).
• +D'après les analyses PC de population menées chez des patients traités soit par le daratumumab en monothérapie, soit par divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 1371) et non blancs (n = 242).
• -Mai 2019.
• +Décembre 2019.