• +DARZALEX est indiqué en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• -Monothérapie et traitement combiné avec le lénalidomide (schéma posologique avec cycles de traitement de quatre semaines)
• +Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
• +Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de six semaines) pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
• +La dose recommandée de DARZALEX est de 16 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 1:
• +Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; schéma posologique avec cycles de traitement de six semaines)
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 6 Hebdomadaire (6 doses au total)
• +Semaines 7 à 54a Toutes les trois semaines (16 doses au total)
• +De la semaine 55 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les quatre semaines
• +
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 7.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 55.
• +Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles de traitement de six semaines suivants. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX, voir «Études cliniques».
• +Myélome multiple récidivant/réfractaire
• +Monothérapie et traitement combiné avec le lénalidomide (schéma posologique avec cycles de traitement de quatre semaines)
• -Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association au lénalidomide avec cycles de traitement de quatre semaines
• +Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association avec le lénalidomide avec cycles de traitement de quatre semaines
• -La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 2.
• -Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX avec cycles de traitement de trois semaines
• +La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX avec cycles de traitement de trois semaines
• -·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone avant chaque perfusion de DARZALEX (voir «Études cliniques»).Avant la première perfusion de DARZALEX, la dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures.
• +·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone (ou équivalent) avant chaque perfusion de DARZALEX (voir «Études cliniques»).Avant la première perfusion de DARZALEX, la dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures. Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours des perfusions de DARZALEX lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone en prémédication.
• -Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone) est administré dans le cadre du traitement, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Études cliniques»).
• +Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Études cliniques»).
• -Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Aucune différence importante concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• +Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Dans l'étude de phase 3 MMY3007, qui a comparé le traitement par D-VMP au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches, le taux d'événements indésirables importants, graves ou d'issue fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été faite dans des proportions identiques dans les deux bras de traitement, de sorte qu'aucune différence cliniquement significative concernant les événements indésirables liés à l'âge n'a été observée entre les patients sous D-VMP et les patients sous VMP.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après des analyses PK de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après des analyses PC de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
• -Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 3 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion comme défini dans le tableau 3 peut être envisagée en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion et si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée.
• -Tableau 3: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX
• +Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 4 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion comme défini dans le tableau 4 peut être envisagée en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion et si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée.
• +Tableau 4: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX
• -·Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 3).
• -·Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 3). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
• +·Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 4).
• +·Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 4). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
• +Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.
• +
• -Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»). Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 820 patients atteints de myélome multiple, y compris 526 patients provenant de deux études de phase 3 contrôlées contre substance active, dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX en association avec soit le lénalidomide (DRd, n = 283; étude MMY3003) soit le bortézomib (DVd, n = 243; étude MMY3004) ainsi que de cinq études cliniques ouvertes, dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX soit en association avec le pomalidomide (DPd, n = 103; étude MMY1001) ou en association avec le lénalidomide (n = 35), soit en monothérapie (n = 156).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, nausées, diarrhée, spasmes musculaires, pyrexie, toux, dyspnée, neutropénie, thrombopénie, infection des voies respiratoires supérieures. En outre, des œdèmes périphériques et une neuropathie sensorielle périphérique ont été fréquemment rapportés lors de traitement combiné avec le bortézomib. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, pyrexie, diarrhée et fibrillation auriculaire.
• -Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX au cours des études cliniques ou après la commercialisation sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 1166 patients atteints de myélome multiple, y compris 872 patients provenant de trois études de phase 3 contrôlées contre substance active, dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX en association avec soit le lénalidomide et la dexaméthasone (DRd, n = 283; étude MMY3003), soit le bortézomib et la dexaméthasone (DVd, n = 243; étude MMY3004), soit le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n = 346, étude MMY3007). Dans cinq autres études cliniques ouvertes, les patients ont reçu DARZALEX soit en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (DPd, n = 103; étude MMY1001) ou en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (n = 35), soit en monothérapie (n = 156).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, nausées, diarrhée, spasmes musculaires, pyrexie, toux, neutropénie, thrombopénie, anémie, neuropathie sensorielle périphérique et infection des voies respiratoires supérieures. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, œdème pulmonaire, grippe, pyrexie, diarrhée et fibrillation auriculaire.
• +Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX au cours des études cliniques ou après la commercialisation sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10 000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
• -Très fréquents: pneumonie (16%), infections des voies respiratoires supérieures (52%).
• +Très fréquents: pneumonie (16%, grade 3-4: 11%), infections des voies respiratoires supérieures (50%, grade 3-4: 5%).
• -Très fréquents: neutropénie (44%), lymphopénie (10%), thrombopénie (37%), anémie (31%).
• +Très fréquents: neutropénie (46%, grade 3-4: 38%), lymphopénie (10%, grade 3-4: 8%), thrombopénie (40%, grade 3-4: 27%), anémie (30%, grade 3-4: 16%).
• -Rares: réaction anaphylactique (rapportée après la commercialisation)
• +Rares: réaction anaphylactique (rapportée après la commercialisation).
• -Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (20%), céphalées (13%).
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (22%, grade 3-4: 2%), céphalées (11%, grade 3: <1%).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (10%, grade 3-4: 5%).
• -Très fréquents: toux (pas de grade 4, 31%), dyspnée (pas de grade 4, 22%).
• +Très fréquents: toux (27%, grade 3: <1%), dyspnée (19%, grade 3-4: 3%).
• +Fréquents: œdème pulmonaire.
• +
• -Très fréquents: diarrhée (34%), nausées (22%), constipation (15%), vomissements (15%).
• +Très fréquents: diarrhée (31%, grade 3-4: 3%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (15%, grade 3-4: 1%).
• -Très fréquents: spasmes musculaires (18%).
• +Très fréquents: spasmes musculaires (13%, grade 3: <1%).
• -Très fréquents: fatigue (34%), pyrexie (20%), frissons (10%), œdème périphérique (19%).
• +Très fréquents: fatigue (28%, grade 3-4: 5%), pyrexie (21%, grade 3: 1%), œdème périphérique (19%, grade 3: 1%).
• -Très fréquents: réactions liées à la perfusion (48%) y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
• +Très fréquents: réactions liées à la perfusion (42%, grade 3: 5%), y compris les termes définis par les investigateurs comme reliés à la perfusion (voir ci-dessous).
• -Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 820), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'élevait à 46% pour la première perfusion de DARZALEX, à 2% pour la deuxième perfusion et à 3% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la deuxième perfusion ou d'une perfusion ultérieure.
• -Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,4 heure (intervalle: de 0,02 à 72,8 heures). La fréquence des interruptions de la perfusion en raison de réactions était de 42%. Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,3 et 3,5 heures.
• -Les réactions liées à la perfusion sévères (grade 3) comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion (tous degrés de sévérité confondus, ≥5%) ont été: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées.
• +Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 1166), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'élevait à 40% pour la première perfusion de DARZALEX, à 2% pour la deuxième perfusion et à 4% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la deuxième perfusion ou d'une perfusion ultérieure. Des réactions liées à la perfusion de grade 4 ont été rapportées chez 2 patients sur 1166 (0,2%).
• +Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,4 heure (intervalle: de 0 à 72,8 heures). La fréquence des modifications de la perfusion en raison de réactions était de 37%. Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,2 et 3,4 heures.
• +Les réactions sévères liées à la perfusion comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion incluaient: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées.
• -Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%, DPd: 28%). L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études était la pneumonie. Des interruptions du traitement ont été rapportées chez 2 à 5% des patients. Des infections fatales, principalement des pneumonies et des septicémies, ont été rapportées chez 0,8 à 2% des patients.
• +Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études était la pneumonie. Des interruptions du traitement dues à des infections ont été rapportées chez 1 à 5% des patients. Des infections fatales se sont généralement produites dans des proportions identiques (<2%) dans les bras contenant DARZALEX et dans les bras témoins avec substance active dans le cadre des études contrôlées et ont été causées principalement par des pneumonies et des septicémies.
• -Il existe un risque théorique d'hémolyse. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• +Dans l'étude de phase 3 MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grade 1-2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
• -Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné (n = 299) ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux patients (0,7%) sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• -
• +Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné (n = 412) ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux des 412 patients sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• +Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
• +Traitement combiné avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) chez des patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches
• +L'étude de phase 3 MMY3007, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a comparé le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré sous forme d'injection sous-cutanée (s.c.) à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine, aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de six semaines (cycle 1; 8 doses); puis, durant les huit cycles de six semaines suivants, il a été injecté une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à un dosage de 9 mg/m2 et la prednisone à raison de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de six semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à une progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Au total, 706 patients ont été randomisés; 350 ont été assignés au bras sous D-VMP et 356 au bras sous VMP. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle: de 40 à 93 ans); 30% des patients étaient âgés de ≥75 ans. Les patients étaient majoritairement blancs (85%); 54% étaient des femmes, 25% présentaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 50% un score ECOG de 1 et 25% un score ECOG de 2. 64% des cas présentaient un myélome à IgG, 22% un myélome à IgA et 10% un myélome à chaîne légère; 19% des patients se trouvaient au stade ISS I, 42% au stade ISS II et 38% au stade ISS III. L'efficacité a été évaluée en utilisant la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) d'après les critères du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, IMWG).
• +L'étude MMY3007 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous D-VMP par rapport au bras sous VMP; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous D-VMP et a été de 18,1 mois dans le bras sous VMP (hazard ratio [HR]: 0,5; IC à 95%: 0,38-0,65; p<0,0001).
• +En outre, les résultats d'efficacité suivants ont été obtenus dans l'étude MMY3007 (sur la base de la population en intention de traiter): le taux de réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été de 90,9% dans le bras sous D-VMP et de 73,9% dans le bras sous VMP. Dans le bras sous D-VMP, 18% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,0% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous D-VMP, 24,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 17,4% des patients du bras sous VMP. Dans le bras sous D-VMP, 28,6% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,3% des patients du bras sous VMP.
• +Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 22,3% dans le bras sous D-VMP et de 6,2% dans le bras sous VMP. La MRD a été évaluée à l'aide d'un test validé reposant sur un séquençage de nouvelle génération permettant l'identification de séquences d'ADN spécifiques aux cellules malignes et l'évaluation de l'absence de cellules résiduelles détectables après le traitement. L'appréciation s'est basée sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
• +Chez les répondeurs, le délai médian de réponse s'est élevé à 0,79 mois (intervalle: de 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe sous D-VMP et à 0,82 mois (intervalle: de 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe sous VMP. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte dans le groupe sous D-VMP; elle a été de 21,3 mois (intervalle: 18,4, non estimable) dans le groupe sous VMP.
• +Myélome multiple récidivant/réfractaire
• +
• -L'étude MMY3003 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (hazard ratio [HR] = 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p <0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.
• +L'étude MMY3003 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (hazard ratio [HR] = 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p<0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.
• -L'étude de phase 3 MMY3004, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd), en comparaison avec le traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd). Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine pendant deux semaines (aux jours 1, 4, 8 et 11) de cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 durant les 8 cycles de bortézomib (80 mg/semaine pendant deux des trois semaines de chaque cycle de traitement par le bortézomib) ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans, ayant un IMC <18,5 kg/m2, un diabète sucré mal contrôlé ou une intolérance préalable au traitement par stéroïdes. Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement durant 8 cycles de trois semaines, tandis que DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie. Dans le bras sous DVd, cependant, 20 mg de dexaméthasone étaient encore administrés à titre de prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Des ajustements posologiques du bortézomib et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives.
• +L'étude de phase 3 MMY3004, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd), en comparaison avec le traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine pendant deux semaines (aux jours 1, 4, 8 et 11) de cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 durant les 8 cycles de bortézomib (80 mg/semaine pendant deux des trois semaines de chaque cycle de traitement par le bortézomib) ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans, ayant un IMC <18,5 kg/m2, un diabète sucré mal contrôlé ou une intolérance préalable au traitement par stéroïdes. Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement durant 8 cycles de trois semaines, tandis que DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie. Dans le bras sous DVd, cependant, 20 mg de dexaméthasone étaient encore administrés à titre de prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Des ajustements posologiques du bortézomib et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives.
• -L'étude MMY3004 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (hazard ratio [HR] = 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p <0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
• +L'étude MMY3004 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (hazard ratio [HR] = 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p<0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
• -Le daratumumab est une grande protéine et a donc une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après l'administration de perfusions de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans le cadre d'une étude ouverte (l'étude GEN501) conduite auprès de 83 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la concentration maximale (Cmax) de daratumumab.
• +Le daratumumab est une grande protéine et a donc une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après l'administration de perfusions de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans le cadre d'une étude ouverte (l'étude GEN501) conduite auprès de 83 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire. Les analyses des modèles PC/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la concentration maximale (Cmax) de daratumumab.
• -La pharmacocinétique (PK) du daratumumab en monothérapie après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PK de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PK du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PK de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
• +La pharmacocinétique (PC) du daratumumab en monothérapie après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PC de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PC du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PC de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
• -La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne estimée (écart-type [ET]) de la demi-vie terminale du daratumumab était de 9 (4,3) jours. D'après l'analyse PK de population, la valeur moyenne (ET) de la demi-vie associée à une élimination linéaire non spécifique était d'approximativement 18 (9) jours; il s'agit de la demi-vie terminale à laquelle on peut s'attendre après la saturation complète de la clairance médiée par la cible et l'administration de doses répétées de daratumumab.
• +La demi-vie terminale croît avec l'augmentation et la répétition des doses. Après la première dose de 16 mg/kg, la moyenne estimée (écart-type [ET]) de la demi-vie terminale du daratumumab était de 9 (4,3) jours. D'après l'analyse PC de population, la valeur moyenne (ET) de la demi-vie associée à une élimination linéaire non spécifique était d'approximativement 18 (9) jours; il s'agit de la demi-vie terminale à laquelle on peut s'attendre après la saturation complète de la clairance médiée par la cible et l'administration de doses répétées de daratumumab.
• -D'après l'analyse PK de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement 5 mois après le début de la période d'administration de la dose toutes les 4 semaines (à partir de la 21e perfusion) et le rapport moyen (ET) entre la Cmax à l'état d'équilibre et la Cmax après la 1re dose était de 1,6 (0,5). Le volume moyen de distribution dans le compartiment central (ET) est de 56,98 (18,07) ml/kg.
• -D'après l'analyse PK de la population traitée par DARZALEX en monothérapie, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative de la clairance du daratumumab. Par conséquent, une posologie basée sur le poids corporel constitue une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
• -Une analyse PK de population supplémentaire a été effectuée chez des patients atteints de myélome multiple, provenant de quatre études cliniques dans lesquelles ils avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (694 patients, dont 684 ont reçu le daratumumab au dosage de 16 mg/kg). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. La valeur moyenne estimée (ET) de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire était d'environ 23 (12) jours lors de traitement combiné.
• +D'après l'analyse PC de population, l'état d'équilibre du daratumumab est atteint approximativement 5 mois après le début de la période d'administration de la dose toutes les 4 semaines (à partir de la 21e perfusion) et le rapport moyen (ET) entre la Cmax à l'état d'équilibre et la Cmax après la 1re dose était de 1,6 (0,5). Le volume moyen de distribution dans le compartiment central (ET) est de 56,98 (18,07) ml/kg.
• +D'après l'analyse PC de la population traitée par DARZALEX en monothérapie, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative de la clairance du daratumumab. Par conséquent, une posologie basée sur le poids corporel constitue une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
• +Deux analyses PC de population supplémentaires ont été effectuées chez des patients atteints de myélome multiple, qui avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (n = 1035). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. La valeur moyenne estimée de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire était d'environ 22 à 23 jours lors de traitement combiné.
• -D'après l'analyse PK de population chez les patients ayant reçu une monothérapie, l'âge (intervalle: 31-84 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n=127) et les patients âgés (≥65 ans, n=96).
• -À l'instar de la monothérapie, aucune influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au daratumumab n'a été observée dans les analyses PK de population chez les patients ayant reçu des traitements combinés.
• -Le sexe n'a eu aucune influence cliniquement pertinente sur l'exposition au daratumumab dans le cadre des deux analyses PK de population.
• +D'après les analyses PC de population chez les patients ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge (intervalle: 31-93 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n = 515) et les patients âgés (âge ≥65 à <75 ans, n = 562; âge ≥75 ans, n = 181).
• +Le sexe n'a eu aucune influence cliniquement pertinente sur l'exposition au daratumumab dans le cadre des deux analyses PC de population.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse PK de population a été effectuée à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie. Cette analyse a inclus 71 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 78 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 68 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 6 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale. Des analyses PK de population supplémentaires chez les patients ayant reçu des traitements combinés n'ont également montré aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab entre les patients ayant une insuffisance rénale (légère, n = 264; modérée, n = 166; sévère, n = 12) et ceux ayant une fonction rénale normale (n = 251).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés. Ces analyses ont inclus 381 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 480 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 376 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 20 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• -L'analyse PK de population de patients traités par le daratumumab en monothérapie a inclus 189 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), et 34 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une fonction hépatique normale. Une analyse PK de population supplémentaire chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu divers traitements combinés par le daratumumab, a inclus 598 patients ayant une fonction hépatique normale, 83 patients ayant une insuffisance hépatique légère et 5 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN) ou sévère (BT >3,0 × LSN). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
• +Des analyses PC de population menées chez des patients traités par le daratumumab en monothérapie ou par divers traitements combinés ont inclus 1081 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), 159 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN) et 7 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN; n = 6) ou sévère (BT >3,0 × LSN; n = 1). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
• -D'après l'analyse PK de la population traitée par le daratumumab en monothérapie, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 197) et non blancs (n = 26). Dans une analyse PK de population supplémentaire menée chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu le daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était également similaire entre les patients blancs (n = 558) et non blancs (n = 136).
• +D'après les analyses PC de population menées chez des patients traités soit par le daratumumab en monothérapie, soit par divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 1046) et non blancs (n = 212).
• -Avril 2018.
• +Janvier 2019.