• -DARZALEX est indiqué pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieur, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• +DARZALEX est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant >1 inhibiteur du protéasome (IP) et >1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à >1 IP et IMiD.
• +DARZALEX est indiqué en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
• +Monothérapie et traitement combiné avec le lénalidomide (schéma posologique avec cycles de traitement de quatre semaines)
• +
• -Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX
• -Schéma posologique Semaines
• -Hebdomadaire Semaines 1 à 8
• -Toutes les 2 semaines Semaines 9 à 24
• -Toutes les 4 semaines De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladie
• +Tableau 1: Schéma posologique de DARZALEX en monothérapie et en association au lénalidomide avec cycles de traitement de quatre semaines
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 8 Hebdomadaire (8 doses au total)
• +Semaines 9 à 24a Toutes les deux semaines (8 doses au total)
• +De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les 4 semaines
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
• +Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Études cliniques» et les informations professionnelles respectives.
• +Traitement combiné avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de trois semaines)
• +La dose recommandée de DARZALEX, correspondant à 16 mg/kg de poids corporel, est administrée sous forme de perfusion intraveineuse selon le schéma posologique figurant dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX avec cycles de traitement de trois semaines
• +Semaines Schéma posologique
• +Semaines 1 à 9 Hebdomadaire (9 doses au total)
• +Semaines 10 à 24a Toutes les trois semaines (5 doses au total)
• +De la semaine 25 jusqu'à la progression de la maladieb Toutes les quatre semaines
• +
• +a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 10.
• +b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
• +Pour les instructions de posologie concernant les médicaments administrés conjointement avec DARZALEX, voir «Études cliniques» et les informations professionnelles respectives.
• +Ajustements posologiques
• +Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX, consulter leurs informations professionnelles respectives.
• -Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients environ 1 heure avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:
• -·corticostéroïde par voie intraveineuse (100 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée), plus
• -·antipyrétique par voie orale (650 à 1000 mg de paracétamol/acétaminophène), plus
• -·antihistaminique par voie orale ou intraveineuse (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent).
• -Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie i.v.) selon l'appréciation du médecin.
• +Afin de réduire le risque de RLP, une prémédication doit être administrée à tous les patients, 1 à 3 heures avant chaque perfusion de DARZALEX, comme suit:
• +·corticostéroïdes (à durée d'action intermédiaire ou prolongée),monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent, administrés par voie intraveineuse.Après la deuxième perfusion, la dose de corticostéroïde peut être réduite (60 mg de méthylprednisolone par voie orale ou intraveineuse).Traitement combiné:Administration de 20 mg de dexaméthasone avant chaque perfusion de DARZALEX (voir «Études cliniques»).Avant la première perfusion de DARZALEX, la dexaméthasone est administrée par voie intraveineuse. Une administration orale peut être envisagée avant les perfusions ultérieures.
• +·antipyrétique (500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale),
• +·antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent, par voie orale ou intraveineuse).
• -Afin de prévenir des RLP retardées, un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque perfusion.
• -En complément, l'administration de médicaments post-perfusion comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs. Si après les quatre premières perfusions, le patient n'a pas présenté de RLP majeure, ces médicaments post-perfusion peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médicin.
• +Afin de prévenir des RLP retardées, la médication post-perfusion suivante devrait être administrée après la perfusion:
• +Monothérapie:
• +Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque perfusion de DARZALEX (à partir du jour suivant la perfusion).
• +Traitement combiné:
• +L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant la perfusion de DARZALEX.
• +Cependant, si le lendemain de la perfusion de DARZALEX un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone) est administré dans le cadre du traitement, l'administration supplémentaire de médicaments post-perfusion n'est pas forcément nécessaire (voir «Études cliniques»).
• +En complément, l'administration de médicaments post-perfusion comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit ��galement ��tre envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières perfusions le patient n'a pas présenté de RLP majeure, ces médicaments post-perfusion inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.
• -Les études cliniques réalisées avec le daratumumab en monothérapie ont inclus 96 patients âgés d'au moins 65 ans (45% ≥65 ans). Aucune différence importante concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• +Parmi les patients traités en monothérapie par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 96 patients étaient âgés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 45% ≥65 ans).
• +Parmi les patients traités en traitement combiné par le daratumumab dans le cadre des études cliniques, 328 patients ��taient ��gés d'au moins 65 ans (c.-à-d. 49% ≥65 ans). Aucune différence importante concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après une analyse pharmacocinétique (PK) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PK) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après une analyse PK de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale [BT] comprise entre 1,0 et 1,5× la limite supérieure de la normale [LSN] ou taux d'aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN). Le daratumumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (BT >1,5× LSN, quel que soit le taux d'ASAT) (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être faite pour ces patients.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après des analyses PK de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
• -Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 2 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion ne doit être envisagée que si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée, comme défini dans le tableau 2.
• -Tableau 2: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX
• +Après la dilution, la perfusion de DARZALEX doit être administrée par voie intraveineuse à un débit de perfusion adéquat, comme présenté dans le tableau 3 ci-dessous. Une augmentation progressive du débit de perfusion comme défini dans le tableau 3 peut être envisagée en l'absence de survenue de réactions liées à la perfusion et si la perfusion précédente de daratumumab a été bien tolérée.
• +Tableau 3: Débits de perfusion pour l'administration de DARZALEX
• -·Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 2).
• -·Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 2). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
• +·Grade 1-2 (léger à modéré): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la perfusion doit être poursuivie, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas de nouveaux symptômes de RLP, le débit de perfusion doit être de nouveau augmenté jusqu'à 200 ml/heure au maximum en respectant les paliers et intervalles cliniquement appropriés (tableau 3).
• +·Grade 3 (sévère): dès que les symptômes des réactions ont disparu, la reprise de la perfusion doit être envisagée, mais à un débit de perfusion ne dépassant pas la moitié du débit auquel la RLP est survenue. Si le patient ne présente pas d'autres symptômes, le débit de perfusion doit être à nouveau augmenté en respectant les paliers et intervalles appropriés (tableau 3). La procédure ci-dessus doit être répétée en cas de réapparition de symptômes de grade 3. DARZALEX doit être définitivement arrêté lors de la troisième apparition d'une réaction liée à la perfusion d'un grade supérieur ou égal à 3.
• -La majorité (91%) des RLP sont survenues lors de la première perfusion. 7% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions liées à la perfusion peuvent également survenir lors des perfusions ultérieures. Les symptômes incluaient principalement (≥5%) une congestion nasale, des frissons, une toux, une rhinite allergique, une irritation de la gorge, une dyspnée et des nausées, et étaient de sévérité légère à modérée. Des RLP sévères (4%) incluant bronchospasme (1,3%), hypertension (1,3%) et hypoxie (0,6%) ont également été rapportées (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue.
• -Un traitement médicamenteux des RLP et des mesures de soutien doivent être instaurés selon les besoins. Le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Afin de prévenir des RLP retardées, des corticostéroïdes doivent être administrés par voie orale à tous les patients le lendemain et le surlendemain de chaque perfusion. L'utilisation post-perfusion de médicaments supplémentaires (p.ex. corticostéroïdes inhalés, bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action) doit être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs afin de contrôler les complications respiratoires qui pourraient survenir (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -
• +La majorité des RLP sont survenues lors de la première perfusion. 4% des patients ont eu une RLP au cours de plus d'une perfusion. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, œdème laryngé et œdème pulmonaire sont survenues. Les symptômes les plus fréquents ont été une congestion nasale, une toux, une irritation de la gorge ainsi que des frissons, des vomissements et une nausée. Les symptômes moins fréquents ont été les suivants: respiration haletante, rhinite allergique, pyrexie, inconfort thoracique, prurit et hypotension (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être prémédiqués avec des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes afin de réduire le risque de RLP déjà avant le traitement par DARZALEX. En cas de survenue de RLP quel qu'en soit le grade, la perfusion de DARZALEX doit être interrompue. Un traitement médicamenteux des RLP et des mesures de soutien doivent être instaurés selon les besoins. Le débit de perfusion doit être réduit lors de la reprise de la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Influence sur les analyses sérologiques
• +Neutropénie/thrombopénie
• +DARZALEX peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir «Effets indésirables»).
• +La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondant aux traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.
• +Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
• -En cas de transfusion sanguine planifiée, informer les centres de transfusion sanguine de cette influence sur les analyses sérologiques.
• +En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir «Interactions»). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.
• +Des études cliniques portant sur la pharmacocinétique du pomalidomide, de la thalidomide (non autorisée en Suisse) et du bortézomib n'ont mis en évidence aucune interaction médicamenteuse de signification clinique entre DARZALEX et ces traitements combinés.
• -Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX et jusqu'à 3 mois après la fin de celui-ci.
• -Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal portant sur la présence de DARZALEX dans le sperme. On présume que les concentrations d'anticorps monoclonaux dans le sperme représentent moins de 1% des concentrations sériques et que moins de 1% des concentrations dans le sperme est résorbé par la partenaire. L'exposition de la partenaire serait ainsi au moins quatre fois moins élevée que celle du patient masculin. Le risque associé à une exposition à DARZALEX via le sperme est donc considéré comme minime.
• +Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.
• -DARZALEX n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Plus d'un tiers des patients ont signalé une fatigue après la prise de DARZALEX. Ceci doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines d'un patient.
• +DARZALEX n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, une fatigue a été rapportée chez les patients qui ont utilisé le daratumumab. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
• -Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition au DARZALEX dans le cadre de trois études cliniques ouvertes regroupées, menées chez 156 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, ayant été traités par 16 mg/kg de DARZALEX. La durée médiane du traitement par DARZALEX était de 3,3 mois et la durée de traitement la plus longue était de 20 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, pyrexie, toux, nausées, douleurs dorsales, infection des voies respiratoires supérieures, anémie, neutropénie et thrombopénie. 4% des patients ont interrompu le traitement par DARZALEX à cause d'effets indésirables, aucun d'entre eux n'ayant été considéré comme lié au médicament.
• -Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000).
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à DARZALEX (16 mg/kg) chez 820 patients atteints de myélome multiple, y compris 526 patients provenant de deux études de phase 3 contrôlées contre substance active, dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX en association avec soit le lénalidomide (DRd, n = 283; étude MMY3003) soit le bortézomib (DVd, n = 243; étude MMY3004) ainsi que de cinq études cliniques ouvertes, dans lesquelles les patients ont reçu DARZALEX soit en association avec le pomalidomide (DPd, n = 103; étude MMY1001) ou en association avec le lénalidomide (n = 35), soit en monothérapie (n = 156).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) ont été: RLP, fatigue, nausées, diarrhée, spasmes musculaires, pyrexie, toux, dyspnée, neutropénie, thrombopénie, infection des voies respiratoires supérieures. En outre, des œdèmes périphériques et une neuropathie sensorielle périphérique ont été fréquemment rapportés lors de traitement combiné avec le bortézomib. Les effets indésirables graves ont été: pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, grippe, pyrexie, diarrhée et fibrillation auriculaire.
• +Les effets indésirables observés chez les patients traités par DARZALEX sont résumés dans le paragraphe suivant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés selon un degré de sévérité décroissant.
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (20%), rhinopharyngite (15%), pneumonie, dont pneumonie à streptocoques et pneumonie lobaire (11%).
• +Très fréquents: pneumonie (16%), infections des voies respiratoires supérieures (52%).
• +Fréquents: grippe.
• -Très fréquents: anémie (27%), neutropénie (22%), thrombopénie (20%).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (15%).
• +Très fréquents: neutropénie (44%), lymphopénie (10%), thrombopénie (37%), anémie (31%).
• -Très fréquents: céphalées (12%).
• -Affections vasculaires
• -Très fréquents: hypertension (10%).
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (20%), céphalées (13%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: fibrillation auriculaire.
• -Très fréquents: toux (21%), congestion nasale (17%), dyspnée (15%).
• +Très fréquents: toux (pas de grade 4, 31%), dyspnée (pas de grade 4, 22%).
• -Très fréquents: nausées (27%), diarrhée (17%), constipation (15%), vomissements (13%).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquents: douleurs dorsales (23%), arthralgie (17%), douleurs des membres (15%), douleurs thoraciques musculo-squelettiques (12%).
• +Très fréquents: diarrhée (34%), nausées (22%), constipation (15%), vomissements (15%).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: spasmes musculaires (18%).
• -Très fréquents: fatigue (39%), pyrexie (21%), frissons (10%).
• +Très fréquents: fatigue (34%), pyrexie (20%), frissons (10%), œdème périphérique (19%).
• -Les réactions liées à la perfusion correspondaient entre autres les effets indésirables suivants: congestion nasale, toux, frissons, rhinite allergique, irritation de la gorge, dyspnée, nausées (tous ≥5%), bronchospasme (2,6%), hypertension (1,3%) et hypoxie (1,3%). Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,5 heure (intervalle: de 0,02 à 9,3 heures). Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,6 et 3,4 heures.
• +Dans des études cliniques (monothérapie et traitements combinés, n = 820), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'élevait à 46% pour la première perfusion de DARZALEX, à 2% pour la deuxième perfusion et à 3% pour les perfusions suivantes. Moins de 1% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion de grade 3 lors de la deuxième perfusion ou d'une perfusion ultérieure.
• +Le délai médian d'apparition d'une réaction était de 1,5 heure (intervalle: de 0,02 à 9,3 heures). Les durées médianes de la première perfusion, de la deuxième perfusion et des perfusions suivantes étaient respectivement de 7,0, 4,6 et 3,4 heures.
• +Les réactions liées à la perfusion sévères (grade 3) comprenaient: bronchospasme, dyspnée, œdème laryngé, œdème pulmonaire, hypoxie et hypertension. D'autres réactions indésirables liées à la perfusion (tous degrés de sévérité confondus, ≥5%) ont été: congestion nasale, toux, frissons, irritation de la gorge, vomissements et nausées.
• +Infection
• +Chez les patients ayant reçu DARZALEX en traitement combiné, des infections de grade 3 ou 4 ont été rapportées (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%, DPd: 28%). L'infection grave (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans les études était la pneumonie. Des interruptions du traitement ont été rapportées chez 2 à 5% des patients. Des infections fatales, principalement des pneumonies et des septicémies, ont été rapportées chez 0,8 à 2% des patients.
• +
• -Le daratumumab a en outre induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc et a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
• +Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc. En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
• -Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre le nombre initial de cellules NK ou la cinétique de diminution des cellules NK et la réponse clinique.
• -Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Ceci indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
• +Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
• +Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par DARZALEX. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par DARZALEX. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
• -Des patients ayant reçu DARZALEX dans le cadre d'études cliniques ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients.
• +Des patients ayant reçu une monothérapie par le daratumumab (n = 199) ou un traitement combiné ont été examinés plusieurs fois au cours du traitement et jusqu'à 8 semaines après la fin du traitement à la recherche d'anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le daratumumab. Après l'instauration du traitement par DARZALEX, des anticorps anti-daratumumab n'ont été détectés chez aucun des patients ayant reçu une monothérapie et chez deux patients (0,7%) sous traitement combiné; l'un des patients sous traitement combiné a développé des anticorps neutralisants transitoires contre le daratumumab.
• -L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes.
• -Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 49% étaient de sexe masculin et 79% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en valeur médiane 5 lignes de traitement antérieures. 80% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide (99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). Avant le début de l'étude, 97% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un principe actif immunomodulateur (IMiD), 77% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.
• -Le critère d'évaluation principal de l'efficacité, le taux de réponse globale (ORR), a été déterminé chez 31 patients (29,2%; IC à 95%: 20,8, 38,9), sur la base d'une évaluation réalisée par un comité d'examen indépendant. 3 patients (2,8%) ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), 10 patients (9,4%) une très bonne réponse partielle (VGPR) et 18 patients (17,0%) une réponse partielle (PR). Le taux de bénéfice clinique a été de 34,0%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1,0 mois (intervalle de 0,9 à 5,6 mois). La durée médiane de la réponse a été de 7,4 mois (IC à 95% 5,5 - non évaluable).
• +Traitement combiné avec le lénalidomide
• +L'étude de phase 3 MMY3003, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison avec le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Le lénalidomide (25 mg par voie orale, 1 fois par jour, durant les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré conjointement avec une faible dose de dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse, à une dose de 40 mg par semaine (ou une dose réduite de 20 mg par semaine pour les patients de >75 ans ou ayant un indice de masse corporelle [IMC] <18,5 kg/m2). Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion, ainsi que 20 mg le jour suivant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion DARZALEX. Des ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras de traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Au total, 569 patients ont été randomisés; 286 ont été assignés au bras sous DRd et 283 au bras sous Rd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 65 ans (intervalle allant de 34 à 89 ans), 11% étaient âgés de ≥75 ans, 59% étaient des hommes; 69% étaient caucasiens, 18% asiatiques et 3% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure. 63% des patients avaient déjà reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (86%) avaient reçu au préalable un inhibiteur du protéasome (IP), 55% des patients avaient reçu au préalable un principe actif immunomodulateur (IMiD), dont 18% des patients avec un traitement préalable par le lénalidomide, et 44% des patients avaient au préalable reçu à la fois un IP et un IMiD. Avant le début de l'étude, 27% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement. 18% des patients n'étaient réfractaires qu'à un seul IP et 21% étaient réfractaires au bortézomib.
• +L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, IMWG).
• +L'étude MMY3003 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DRd par rapport au bras sous Rd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DRd, et dans le bras sous Rd, elle était de 18,4 mois (hazard ratio [HR] = 0,37; IC à 95%: 0,27-0,52; p <0,0001), correspondant à une réduction de 63% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd.
• +La réponse globale dans le bras sous DRd s'élevait à 92,9% et dans le bras sous Rd à 76,4%. Dans le bras sous DRd, 18,1% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 7,2% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 24,9% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 12,0% des patients dans le bras sous Rd. Dans le bras sous DRd, 32,7% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 25,0% des patients dans le bras sous Rd.
• +Durant un suivi global médian de 13,5 mois, le hazard ratio était de 0,64 (IC à 95%: 0,40-1,01) pour la survie globale (OS) et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DRd (30/286) que dans le bras sous Rd (45/283). Le taux de OS à 18 mois était de 86% (IC à 95%: 79,9-90,5) pour les patients du bras sous DRd contre 76% (IC à 95%: 79,9-90,5) pour le bras sous Rd.
• +Traitement combiné avec le bortézomib
• +L'étude de phase 3 MMY3004, randomisée, contrôlée contre substance active et ouverte, a évalué le traitement par 16 mg/kg de DARZALEX en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (DVd), en comparaison avec le traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd). Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse à une dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine pendant deux semaines (aux jours 1, 4, 8 et 11) de cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à une dose de 20 mg aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 durant les 8 cycles de bortézomib (80 mg/semaine pendant deux des trois semaines de chaque cycle de traitement par le bortézomib) ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de >75 ans, ayant un IMC <18,5 kg/m2, un diabète sucré mal contrôlé ou une intolérance préalable au traitement par stéroïdes. Les jours de perfusion de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone ont été administrés en tant que prémédication avant la perfusion. Chez les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la dose totale de 20 mg a été administrée en tant que prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement durant 8 cycles de trois semaines, tandis que DARZALEX a été administré jusqu'à la progression de la maladie. Dans le bras sous DVd, cependant, 20 mg de dexaméthasone étaient encore administrés à titre de prémédication avant la perfusion de DARZALEX. Des ajustements posologiques du bortézomib et de la dexaméthasone ont été effectués conformément à leurs informations professionnelles respectives.
• +Au total, 498 patients ont été randomisés; 251 ont été assignés au bras sous DVd et 247 au bras sous Vd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires entre le bras sous DARZALEX et le bras témoin. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle allant de 30 à 88 ans), 12% étaient âgés de ≥75 ans, 57% étaient des hommes; 87% étaient caucasiens, 5% asiatiques et 4% afro-américains. Les patients avaient reçu en valeur médiane 2 lignes de traitement antérieures, et 61% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). 69% des patients avaient reçu au préalable un IP (66% d'entre eux avaient reçu du bortézomib) et 76% des patients avaient reçu un IMiD (42% d'entre eux avaient reçu du lénalidomide). Avant le début de l'étude, 32% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement, et les pourcentages de patients réfractaires à un traitement spécifique préalable étaient bien équilibrés entre les groupes de traitement. 33% des patients étaient réfractaires à un seul IMiD et 28% étaient réfractaires au lénalidomide.
• +L'efficacité a été évaluée par le médecin investigateur en utilisant la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) en fonction d'un algorithme informatique basé sur les critères du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, IMWG).
• +L'étude MMY3004 a montré une amélioration de la PFS dans le bras sous DVd par rapport au bras sous Vd; la PFS médiane n'a pas été atteinte dans le bras sous DVd, et dans le bras sous Vd, elle était de 7,2 mois (hazard ratio [HR] = 0,39; IC à 95%: 0,28-0,53; p <0,0001), correspondant à une réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport à ceux du bras sous Vd.
• +La réponse globale dans le bras sous DVd s'élevait à 82,9% et dans le bras sous Vd à 63,2%. Dans le bras sous DVd, 4,6% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR) contre 2,1% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 14,6% des patients ont obtenu une réponse complète (CR) contre 6,8% des patients dans le bras sous Vd. Dans le bras sous DVd, 40,0% ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR) contre 20,1% des patients dans le bras sous Vd.
• +Durant un suivi global médian de 7,4 mois (IC à 95%: 0,0-14,9), le hazard ratio était de 0,77 (IC à 95%: 0,74-1,26) pour la survie globale (OS) et le nombre de décès était plus faible dans le bras sous DVd (29/251) que dans le bras sous Vd (36/247). Le taux d'OS à 12 mois était de 82% pour les deux bras, avec un IC à 95% de 71,8 à 89,1 pour les patients du bras sous DVd et un IC à 95% de 74,7 à 87,3 pour le bras sous Vd.
• +Monothérapie
• +L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, dont le traitement préalable avait inclus un inhibiteur du protéasome (IP) et un principe actif immunomodulateur (IMiD), ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes.
• +Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans), 11% des patients étaient âgés de ≥75 ans, 49% étaient de sexe masculin et 79% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu en valeur médiane 5 lignes de traitement antérieures. 80% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT). Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99%), le lénalidomide (99%), le pomalidomide (63%) et le carfilzomib (50%). Avant le début de l'étude, 97% des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue, 95% étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD, 77% étaient réfractaires aux principes actifs alkylants, 63% étaient réfractaires au pomalidomide et 48% étaient réfractaires au carfilzomib.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité, le taux de réponse globale (ORR), a été déterminé chez 31 patients (29,2%; IC à 95%: 20,8, 38,9) sur la base d'une évaluation réalisée par un comité d'examen indépendant. 3 patients (2,8%) ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), 10 patients (9,4%) une très bonne réponse partielle (VGPR) et 18 patients (17,0%) une réponse partielle (PR). Le taux de bénéfice clinique a été de 34,0%. Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 1,0 mois (intervalle de 0,9 à 5,6 mois). La durée médiane de la réponse a été de 7,4 mois (IC à 95% 5,5 - non évaluable).
• -La pharmacocinétique (PK) du daratumumab après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PK de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PK du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PK de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
• -Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après la première dose ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose et le volume de distribution était cohérent avec une distribution initiale dans le compartiment plasmatique. L'AUC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (Cl) a diminué avec l'augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que la protéine CD38 pourrait être saturée à des doses élevées, indiquant que l'influence de la clairance médiée par la cible (élimination par liaison au récepteur cible) diminue et que la clairance du daratumumab se rapproche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance baisse également après l'administration de doses multiples, ce qui pourrait être dû à une diminution de la charge tumorale.
• +La pharmacocinétique (PK) du daratumumab en monothérapie après administration intraveineuse a été évaluée chez des patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, à des doses allant de 0,1 mg/kg à 24 mg/kg. Un modèle PK de population du daratumumab a été développé pour décrire les caractéristiques PK du daratumumab et pour évaluer l'influence des covariables sur la distribution du daratumumab chez les patients atteints de myélome multiple. L'analyse PK de population a inclus 223 patients ayant reçu DARZALEX en monothérapie dans le cadre de deux études cliniques (150 patients ont reçu 16 mg/kg).
• +Dans la cohorte traitée par 1 à 24 mg/kg, les concentrations sériques maximales (Cmax) après la première dose ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose et le volume de distribution était cohérent avec une distribution initiale dans le compartiment plasmatique. L'AUC a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose et la clairance (Cl) a diminué avec l'augmentation de la dose. Ces observations suggèrent que la protéine CD38 pourrait être saturée à des doses élevées, indiquant que l'influence de la clairance médiée par la cible (élimination par liaison au récepteur cible) diminue et que la clairance du daratumumab se rapproche de la clairance linéaire de l'IgG1 endogène. La clairance baisse également après l'administration de doses multiples, ce qui pourrait être dû à une diminution de la charge tumorale.
• -À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose selon le schéma posologique recommandé et à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (ET) de la Cmax sérique était de 915 (410,3) microgrammes/ml; cette valeur est approximativement 2,9 fois plus élevée que celle observée après la première perfusion. À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose, la concentration plasmatique moyenne (ET) de la pré-dose résiduelle était de 573 (331,5) microgrammes/ml.
• +À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose selon le schéma posologique recommandé pour la monothérapie et à la dose de 16 mg/kg, la valeur moyenne (ET) de la Cmax sérique était de 915 (410,3) microgrammes/ml; cette valeur est approximativement 2,9 fois plus élevée que celle observée après la première perfusion. À la fin de la période d'administration hebdomadaire de la dose, la concentration sérique moyenne (ET) de la pré-dose (résiduelle) était de 573 (331,5) microgrammes/ml.
• -D'après l'analyse PK de population, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative de la clairance du daratumumab. Par conséquent, une posologie basée sur le poids corporel constitue une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
• +D'après l'analyse PK de la population traitée par DARZALEX en monothérapie, le poids corporel a été identifié comme une covariable statistiquement significative de la clairance du daratumumab. Par conséquent, une posologie basée sur le poids corporel constitue une stratégie posologique appropriée pour les patients atteints de myélome multiple.
• +Une analyse PK de population supplémentaire a été effectuée chez des patients atteints de myélome multiple, provenant de quatre études cliniques dans lesquelles ils avaient reçu du daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés (694 patients, dont 684 ont reçu le daratumumab au dosage de 16 mg/kg). Les profils de concentration en fonction du temps pour le daratumumab étaient similaires après la monothérapie et après les traitements combinés. La valeur moyenne estimée (ET) de la demi-vie terminale associée à l'élimination linéaire était d'environ 23 (12) jours lors de traitement combiné.
• +
• -D'après l'analyse PK de population, l'âge (intervalle: 31-84 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n=127) et les patients âgés (≥65 ans, n=96).
• -Le sexe [féminin (n=91), masculin (n=132)] n'a pas eu d'influence sur l'exposition au daratumumab.
• +D'après l'analyse PK de population chez les patients ayant reçu une monothérapie, l'âge (intervalle: 31-84 ans) n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PK du daratumumab et l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients jeunes (<65 ans, n=127) et les patients âgés (≥65 ans, n=96).
• +À l'instar de la monothérapie, aucune influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au daratumumab n'a été observée dans les analyses PK de population chez les patients ayant reçu des traitements combinés.
• +Le sexe n'a eu aucune influence cliniquement pertinente sur l'exposition au daratumumab dans le cadre des deux analyses PK de population.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse PK de population a été effectuée à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par DARZALEX. Cette analyse a inclus 71 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 78 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 68 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 6 patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une analyse PK de population a été effectuée à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients traités par le daratumumab en monothérapie. Cette analyse a inclus 71 patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥90 ml/min), 78 patients avec une insuffisance rénale légère (ClCr <90 et ≥60 ml/min), 68 patients avec une insuffisance rénale modérée (ClCr <60 et ≥30 ml/min) et 6 patients avec une insuffisance rénale sévère ou terminale (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale. Des analyses PK de population supplémentaires chez les patients ayant reçu des traitements combinés n'ont également montré aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab entre les patients ayant une insuffisance rénale (légère, n = 264; modérée, n = 166; sévère, n = 12) et ceux ayant une fonction rénale normale (n = 251).
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une analyse PK de population a été réalisée à partir de données préexistantes sur la fonction hépatique de 223 patients afin d'évaluer l'effet d'une insuffisance hépatique, définie selon les critères de dysfonction hépatique du National Cancer Institute (NCI), sur la clairance du daratumumab. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes d'exposition au daratumumab entre les patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT 1,0 à 1,5× LSN ou ASAT > LSN; n=34) et ceux ayant une fonction hépatique normale (BT et ASAT ≤ LSN; n=189). Le daratumumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT), ou sévère (BT >3× LSN, quel que soit le taux d'ASAT).
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +L'analyse PK de population de patients traités par le daratumumab en monothérapie a inclus 189 patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale [BT] et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ limite supérieure de la normale [LSN]), et 34 patients ayant une insuffisance hépatique légère (BT = 1,0 à 1,5 × LSN, ou ASAT >LSN). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une fonction hépatique normale. Une analyse PK de population supplémentaire chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu divers traitements combinés par le daratumumab, a inclus 598 patients ayant une fonction hépatique normale, 83 patients ayant une insuffisance hépatique légère et 5 patients ayant une insuffisance hépatique modérée (BT >1,5 à 3,0 × LSN) ou sévère (BT >3,0 × LSN). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance hépatique et ceux ayant une fonction hépatique normale.
• +Appartenance ethnique
• +D'après l'analyse PK de la population traitée par le daratumumab en monothérapie, l'exposition au daratumumab était similaire chez les patients blancs (n = 197) et non blancs (n = 26). Dans une analyse PK de population supplémentaire menée chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu le daratumumab dans le cadre de divers traitements combinés, l'exposition au daratumumab était également similaire entre les patients blancs (n = 558) et non blancs (n = 136).
• -Novembre 2016.
• +Septembre 2017.