• -Principes actifs: Tafluprost / Timolol (sous forme de maléate).
• +Principes actifs: Tafluprost/Timolol (sous forme de maléate).
• -Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire ne répondant pas suffisamment à une monothérapie oculaire par bêtabloquants ou analogues de prostaglandines et chez lesquels :
• +Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire ne répondant pas suffisamment à une monothérapie oculaire par bêtabloquants ou analogues de prostaglandines et chez lesquels:
• -Utilization chez Personnes âgées
• +Utilization chez personnes âgées
• -Comme pour d’autres médicaments à usage ophtalmique appliqués par voie locale, le tafluprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence du composé bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets secondaires que ceux observés avec les bêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. Après une administration locale par voie ophtalmique, l’incidence des effets indésirables systémiques est plus faible qu’en cas d'administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique « Posologie/mode d’emploi ».
• +Comme pour d’autres médicaments à usage ophtalmique appliqués par voie locale, le tafluprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence du composé bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types d'effets cardiovasculaires, pulmonaires et autres effets secondaires que ceux observés avec les bêta-bloquants pris par voie générale peuvent survenir. Après une administration locale par voie ophtalmique, l’incidence des effets indésirables systémiques est plus faible qu’en cas d'administration par voie systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique «Posologie/mode d’emploi».
• +Il est possible que des poils apparaissent sur les zones où la solution de tafluprost est en contact répété avec la peau.
• +
• -Les bêta bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l’arrêt de la clonidine.
• +Les bêtabloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond hypertensif qui peut suivre l’arrêt de la clonidine.
• -Tafluprost :
• -Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du tafluprost chez la femme enceinte. Le tafluprost peut avoir des effets pharmacologiques délétères sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Le risque potentiel n’est pas connu pour l’homme.
• -Timolol :
• -Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour la réduction de l’absorption systémique, voir rubrique « Posologie/mode d’emploi »
• -Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque les bêta bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez des nouveau nés après administration de bêta bloquants jusqu’à l’accouchement. Si Taptiqom est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.
• +Tafluprost:
• +Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du tafluprost chez la femme enceinte. Le tafluprost peut avoir des effets pharmacologiques délétères sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel n’est pas connu pour l’homme.
• +Timolol:
• +Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être administré lors de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour la réduction de l’absorption systémique, voir rubrique «Posologie/mode d’emploi»
• +Les études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérine lorsque les bêtabloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez des nouveau nés après administration de bêta bloquants jusqu’à l’accouchement. Si Taptiqom est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement durant les premiers jours de la vie.
• -Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait pour produire des symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction de l’absorption systémique, voir rubrique « Posologie/mode d’emploi ».
• -L’excrétion de tafluprost et/ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de tafluprost et/ou de ses métabolites dans le lait (pour des informations détaillées, voir rubrique « Données précliniques »). Cependant, aux doses thérapeutiques du tafluprost en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait pour produire des symptômes cliniques chez le nourrisson.
• +Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques du timolol en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait pour produire des symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour la réduction de l’absorption systémique, voir rubrique «Posologie/mode d’emploi».
• +L’excrétion de tafluprost et/ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de tafluprost et/ou de ses métabolites dans le lait (pour des informations détaillées, voir rubrique «Données précliniques»). Cependant, aux doses thérapeutiques du tafluprost en collyre, il est peu probable que des quantités suffisantes soient présentes dans le lait pour produire des symptômes cliniques chez le nourrisson.
• -Dans les études cliniques, plus de 484 patients ont été traités par Taptiqom. L’événement indésirable lié au traitement le plus fréquent a été une hyperhémie oculaire/conjonctivale. Elle a été rapportée chez environ 7 % des patients participant aux études cliniques en Europe, elle était légère dans la majorité des cas et a entraîné l’arrêt du traitement chez 1,2 % des patients.
• +Dans les études cliniques, plus de 484 patients ont été traités par Taptiqom. L’événement indésirable lié au traitement le plus fréquent a été une hyperhémie oculaire/conjonctivale. Elle a été rapportée chez environ 7% des patients participant aux études cliniques en Europe, elle était légère dans la majorité des cas et a entraîné l’arrêt du traitement chez 1,2% des patients.
• -Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés avec Taptiqom pendant les études cliniques (au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence). Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante „ Très fréquent “ (≥1/10), „ Fréquent “ (<1/10, ≥1/100), „ Peu fréquent “ (<1/100, ≥1/1‘000), „ Rare “ (<1/1‘000, ≥1/10‘000), „ Très rare “ (<1/10‘000), „ cas isolés " (Ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés avec Taptiqom pendant les études cliniques (au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence). Ils ont été classés par systèmes d'organes et selon leur fréquence en utilisant la convention suivante „Très fréquent“ (≥1/10), „Fréquent“ (<1/10, ≥1/100), „Peu fréquent“ (<1/100, ≥1/1‘000), „Rare“ (<1/1‘000, ≥1/10‘000), „Très rare“ (<1/10‘000), „cas isolés" (Ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
• -Les autres effets indésirables qui ont été observés avec l’une des substances actives (tafluprost ou timolol) et qui sont susceptibles de survenir également avec Taptiqom sont présentés ci-dessous :
• +Les autres effets indésirables qui ont été observés avec l’une des substances actives (tafluprost ou timolol) et qui sont susceptibles de survenir également avec Taptiqom sont présentés cidessous:
• -Affections oculaires Baisse de l’acuité visuelle, augmentation de la pigmentation de l’iris, pigmentation palpébrale, œdème conjonctival, écoulement oculaire, Tyndall cellulaire de la chambre antérieure, inflammation de la chambre antérieure, conjonctivite allergique, pigmentation conjonctivale, follicules conjonctivaux, accentuation du sillon palpébral, iritis/uvéite.
• +Affections oculaires Baisse de l’acuité visuelle, augmentation de la pigmentation de l’iris, pigmentation palpébrale, œdème conjonctival, écoulement oculaire, Tyndall cellulaire de la chambre antérieure, inflammation de la chambre antérieure, conjonctivite allergique, pigmentation conjonctivale, follicules conjonctivaux, accentuation du sillon palpébral, iritis/uvéite, œdème maculaire/œdème maculaire cystoïde.
• -Affections oculaires Kératite, diminution de la sensibilité cornéenne, troubles visuels incluant des modifications de la réfraction (dues à l’arrêt du traitement myotique dans certains cas), ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique « Mises en garde et precautions »), larmoiement, érosion de la cornée.
• +Affections oculaires Kératite, diminution de la sensibilité cornéenne, troubles visuels incluant des modifications de la réfraction (dues à l’arrêt du traitement myotique dans certains cas), ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique «Mises en garde et precautions»), larmoiement, érosion de la cornée.
• -Des cas de surdosage accidentel de timolol entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques tels que étourdissements, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque ont été rapportés (voir également rubrique « Effets indésirables »)
• +Des cas de surdosage accidentel de timolol entraînant des effets systémiques similaires à ceux observés avec les bêta-bloquants systémiques tels que étourdissements, céphalées, essoufflement, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque ont été rapportés (voir également rubrique «Effets indésirables»)
• -Propriétés/Effets
• -Classe pharmacothérapeutique : Antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants
• -Code ATC : S01ED51
• +Propriétés / Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: Antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants
• +Code ATC: S01ED51
• -Dans une étude de 6 mois (n = 400) menée chez des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire et une PIO moyenne sans traitement de 24 à 26 mmHg, l’effet hypotonisant de Taptiqom (une fois par jour le matin) a été comparé à celui d’un traitement concomitant par le tafluprost 0,0015 % (une fois par le jour le matin) et le timolol 0,5 % (deux fois par jour). L’effet de Taptiqom a été non inférieur à celui d’un traitement associant du tafluprost 0,0015 % et du timolol 0,5 %, à tous les temps d’évaluation et visites, et en utilisant une marge de non infériorité usuelle de 1,5 mmHg. La diminution de la PIO diurne moyenne à 6 mois, aux différents temps d’évaluation pendant les visites, par rapport à la valeur initiale était de 8 mmHg dans les deux groupes (diminutions allant de 7 à 9 mmHg dans chacun des deux groupes).
• +Dans une étude de 6 mois (n = 400) menée chez des patients présentant un glaucome à angle ouvert ou une hypertonie oculaire et une PIO moyenne sans traitement de 24 à 26 mmHg, l’effet hypotonisant de Taptiqom (une fois par jour le matin) a été comparé à celui d’un traitement concomitant par le tafluprost 0,0015% (une fois par le jour le matin) et le timolol 0,5% (deux fois par jour). L’effet de Taptiqom a été non inférieur à celui d’un traitement associant du tafluprost 0,0015% et du timolol 0,5%, à tous les temps d’évaluation et visites, et en utilisant une marge de non infériorité usuelle de 1,5 mmHg. La diminution de la PIO diurne moyenne à 6 mois, aux différents temps d’évaluation pendant les visites, par rapport à la valeur initiale était de 8 mmHg dans les deux groupes (diminutions allant de 7 à 9 mmHg dans chacun des deux groupes).
• -Des patients dont la PIO était insuffisamment contrôlée par le tafluprost 0,0015 % (PIO ≥ 20 mmHg sous traitement) ou le timolol 0,5 % (PIO ≥ 22 mmHg sous traitement) ont été randomisés pour recevoir Taptiqom ou continuer le traitement avec leur monothérapie. Lors des visites à la sixième semaine, à 3 mois (critère d’efficacité principal) et à 6 mois, la réduction de la PIO diurne moyenne avec Taptiqom était statistiquement supérieure à celle observée avec le tafluprost administré une fois par jour le matin ou avec le timolol administré deux fois par jour. La diminution moyenne de la PIO diurne par rapport à la valeur initiale obtenue avec Taptiqom à 3 mois était de 9 mmHg versus 7 mmHg avec les deux monothérapies. Les diminutions de la PIO observées avec Taptiqom à différents moments de la journée pendant les visites allaient de 8 à 9 mmHg par rapport au groupe comparateur recevant le tafluprost en monothérapie et de 7 à 9 mmHg par rapport au groupe comparateur recevant le timolol en monothérapie.
• -Les données combinées chez les patients traités par Taptiqom qui avaient une PIO élevée ≥ 26 mmHg lors de l’inclusion (moyenne diurne) dans ces deux études pivots (n = 168) ont montré que la réduction diurne moyenne de la PIO était de 10 mmHg pour le critère principal d'évaluation (3 ou 6 mois) et allait de 9 à 12 mmHg aux différents temps d’évaluation pendant la journée.
• +Des patients dont la PIO était insuffisamment contrôlée par le tafluprost 0,0015% (PIO ≥ 20 mmHg sous traitement) ou le timolol 0,5% (PIO ≥ 22 mmHg sous traitement) ont été randomisés pour recevoir Taptiqom ou continuer le traitement avec leur monothérapie. Lors des visites à la sixième semaine, à 3 mois (critère d’efficacité principal) et à 6 mois, la réduction de la PIO diurne moyenne avec Taptiqom était statistiquement supérieure à celle observée avec le tafluprost administré une fois par jour le matin ou avec le timolol administré deux fois par jour. La diminution moyenne de la PIO diurne par rapport à la valeur initiale obtenue avec Taptiqom à 3 mois était de 9 mmHg versus 7 mmHg avec les deux monothérapies. Les diminutions de la PIO observées avec Taptiqom à différents moments de la journée pendant les visites allaient de 8 à 9 mmHg par rapport au groupe comparateur recevant le tafluprost en monothérapie et de 7 à 9 mmHg par rapport au groupe comparateur recevant le timolol en monothérapie.
• +Les données combinées chez les patients traités par Taptiqom qui avaient une PIO élevée ≥26 mmHg lors de l’inclusion (moyenne diurne) dans ces deux études pivots (n = 168) ont montré que la réduction diurne moyenne de la PIO était de 10 mmHg pour le critère principal d'évaluation (3 ou 6 mois) et allait de 9 à 12 mmHg aux différents temps d’évaluation pendant la journée.
• -Les concentrations plasmatiques d’acide de tafluprost et de timolol après administration oculaire de doses uniques et répétées pendant 8 jours de Taptiqom (une fois par jour), de tafluprost à 0,0015 % (une fois par jour) et de timolol à 0,5 % (deux fois par jour) ont été étudiées chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide de tafluprost ont été atteintes 10 minutes après administration et ont diminué en-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml) dans les 30 minutes suivant l’administration de Taptiqom . L’accumulation d’acide de tafluprost était négligeable et l’ASC0-last moyenne (monothérapie : 4,45 ± 2,57 pg·h/ml ; Taptiqom : 3,60 ± 3,70 pg·h/ml) et la Cmax moyenne de l’acide de tafluprost (monothérapie : 23,9 ± 11,8 pg/ml ; Taptiqom : 18,7 ± 11,9 pg/ml) étaient légèrement inférieures avec Taptiqom par rapport au tafluprost en monothérapie au jour 8. Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de timolol (Tmax) était de 15 et 37,5 minutes après l’administration de Taptiqom aux jours 1 et 8, respectivement. Au jour 8, l’ASC0-last moyenne (monothérapie : 5 750 ± 2 440 pg·h/ml ; Taptiqom : 4 560 ± 2 980 pg·h/ml) et la Cmax moyenne du timolol (monothérapie : 1 100 ± 550 pg/ml ; Taptiqom : 840 ± 520 pg/ml) étaient toutes les deux légèrement inférieures avec Taptiqom par rapport au timolol en monothérapie L’exposition plasmatique au timolol plus faible avec Taptiqom semble être due à l’administration une fois par jour de Taptiqom par rapport à l’administration deux fois par jour du timolol en monothérapie.
• -Le tafluprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Chez le lapin, la pénétration cornéenne du tafluprost contenu dans Taptiqom était comparable à celle du tafluprost seul après une instillation unique, tandis que la pénétration du timolol contenu dans Taptiqom été légèrement plus faible par rapport au timolol seul. L’ASC4h de l’acide de tafluprost était de 7,5 ng·h/ml après l’administration de Taptiqom et de 7,7 ng·h/ml après l’administration de tafluprost en monocomposant. L’ASC4h du timolol était respectivement de 585 ng·h/ml et 737 ng·h/ml après l’administration de Taptiqom et de timolol seul Le Tmax de l’acide de tafluprost était de 60 minutes avec Taptiqom et le tafluprost seul, tandis que le Tmax du timolol était de 60 minutes avec Taptiqom et de 30 minutes avec le timolol seul.
• +Les concentrations plasmatiques d’acide de tafluprost et de timolol après administration oculaire de doses uniques et répétées pendant 8 jours de Taptiqom (une fois par jour), de tafluprost à 0,0015% (une fois par jour) et de timolol à 0,5% (deux fois par jour) ont été étudiées chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques maximales d’acide de tafluprost ont été atteintes 10 minutes après administration et ont diminué en-dessous de la limite inférieure de détection (10 pg/ml) dans les 30 minutes suivant l’administration de Taptiqom. L’accumulation d’acide de tafluprost était négligeable et l’ASC0-last moyenne (monothérapie: 4,45 ± 2,57 pg•h/ml; Taptiqom: 3,60 ± 3,70 pg•h/ml) et la Cmax moyenne de l’acide de tafluprost (monothérapie: 23,9 ± 11,8 pg/ml; Taptiqom: 18,7 ± 11,9 pg/ml) étaient légèrement inférieures avec Taptiqom par rapport au tafluprost en monothérapie au jour 8. Le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de timolol (Tmax) était de 15 et 37,5 minutes après l’administration de Taptiqom aux jours 1 et 8, respectivement. Au jour 8, l’ASC0-last moyenne (monothérapie: 5750 ± 2440 pg•h/ml; Taptiqom: 4560 ± 2980 pg•h/ml) et la Cmax moyenne du timolol (monothérapie: 1100 ± 550 pg/ml; Taptiqom: 840 ± 520 pg/ml) étaient toutes les deux légèrement inférieures avec Taptiqom par rapport au timolol en monothérapie L’exposition plasmatique au timolol plus faible avec Taptiqom semble être due à l’administration une fois par jour de Taptiqom par rapport à l’administration deux fois par jour du timolol en monothérapie.
• +Le tafluprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Chez le lapin, la pénétration cornéenne du tafluprost contenu dans Taptiqom était comparable à celle du tafluprost seul après une instillation unique, tandis que la pénétration du timolol contenu dans Taptiqom été légèrement plus faible par rapport au timolol seul. L’ASC4h de l’acide de tafluprost était de 7,5 ng•h/ml après l’administration de Taptiqom et de 7,7 ng•h/ml après l’administration de tafluprost en monocomposant. L’ASC4h du timolol était respectivement de 585 ng•h/ml et 737 ng•h/ml après l’administration de Taptiqom et de timolol seul le Tmax de l’acide de tafluprost était de 60 minutes avec Taptiqom et le tafluprost seul, tandis que le Tmax du timolol était de 60 minutes avec Taptiqom et de 30 minutes avec le timolol seul.
• -Chez le singe, il n’a pas été observé de distribution spécifique du tafluprost radiomarqué dans l’iris, le corps ciliaire ou la choroïde, y compris dans l’épithélium pigmentaire rétinien, ce qui semble indiquer une affinité faible pour la mélanine. Dans une étude d’autoradiographie du corps entier chez le rat, la concentration la plus élevée de radioactivité a été observée dans la cornée, suivie des paupières, de la sclérotique et de l’iris. En dehors de l’œil, la radioactivité était distribuée dans l’appareil lacrymal, le palais, l’œsophage et le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie, la vésicule biliaire et la vessie. In vitro, la liaison de l’acide de tafluprost à l’albumine sérique humaine était de 99 % à la concentration de 500 ng/ml d’acide de tafluprost.
• +Chez le singe, il n’a pas été observé de distribution spécifique du tafluprost radiomarqué dans l’iris, le corps ciliaire ou la choroïde, y compris dans l’épithélium pigmentaire rétinien, ce qui semble indiquer une affinité faible pour la mélanine. Dans une étude d’autoradiographie du corps entier chez le rat, la concentration la plus élevée de radioactivité a été observée dans la cornée, suivie des paupières, de la sclérotique et de l’iris. En dehors de l’œil, la radioactivité était distribuée dans l’appareil lacrymal, le palais, l’œsophage et le tractus gastro-intestinal, le rein, le foie, la vésicule biliaire et la vessie. In vitro, la liaison de l’acide de tafluprost à l’albumine sérique humaine était de 99% à la concentration de 500 ng/ml d’acide de tafluprost.
• -Après une instillation unique de 3H-timolol radiomarqué (solution à 0,5 % : 20 µl/œil) dans les deux yeux chez le lapin, la concentration maximale de radioactivité liée au timolol dans l’humeur aqueuse était atteinte 30 minutes après l’administration. Le timolol est éliminé beaucoup plus rapidement de l’humeur aqueuse que des tissus pigmentés, l’iris et le corps ciliaire.
• +Après une instillation unique de 3H-timolol radiomarqué (solution à 0,5%: 20 µl/œil) dans les deux yeux chez le lapin, la concentration maximale de radioactivité liée au timolol dans l’humeur aqueuse était atteinte 30 minutes après l’administration. Le timolol est éliminé beaucoup plus rapidement de l’humeur aqueuse que des tissus pigmentés, l’iris et le corps ciliaire.
• -Chez l’homme, la principale voie métabolique du tafluprost, étudiée in vitro, est l’hydrolyse en acide de tafluprost, le métabolite pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé par glucuronidation ou bêta-oxydation. Les produits de la bêta-oxydation, les acides 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor de tafluprost, qui sont pharmacologiquement inactifs, peuvent être glucuroconjugués ou hydroxylés. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n’est pas impliqué dans le métabolisme de l’acide de tafluprost. Selon l’étude réalisée sur du tissu cornéen de lapin avec des enzymes purifiées, la principale estérase responsable de l’hydrolyse de l’ester en acide de tafluprost est une carboxylestérase. La butylcholinestérase, mais pas l’acétylcholinestérase, peut également contribuer à l’hydrolyse.
• +Chez l’homme, la principale voie métabolique du tafluprost, étudiée in vitro, est l’hydrolyse en acide de tafluprost, le métabolite pharmacologiquement actif, qui est ensuite métabolisé par glucuronidation ou bêta-oxydation. Les produits de la bêta-oxydation, les acides 1,2dinor et 1,2,3,4-tétranor de tafluprost, qui sont pharmacologiquement inactifs, peuvent être glucuroconjugués ou hydroxylés. Le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) n’est pas impliqué dans le métabolisme de l’acide de tafluprost. Selon l’étude réalisée sur du tissu cornéen de lapin avec des enzymes purifiées, la principale estérase responsable de l’hydrolyse de l’ester en acide de tafluprost est une carboxylestérase. La butylcholinestérase, mais pas l’acétylcholinestérase, peut également contribuer à l’hydrolyse.
• -Après administration une fois par jour pendant 21 jours de 3H-tafluprost (collyre en solution à 0,005 % ; 5 µl/œil) dans les deux yeux chez le rat, environ 87 % de la dose radioactive totale ont été retrouvés dans les excreta. Environ 27 à 38 % de la dose totale ont été éliminés dans les urines et environ 44 à 58 % dans les fèces.
• +Après administration une fois par jour pendant 21 jours de 3H-tafluprost (collyre en solution à 0,005%; 5 µl/œil) dans les deux yeux chez le rat, environ 87% de la dose radioactive totale ont été retrouvés dans les excreta. Environ 27 à 38% de la dose totale ont été éliminés dans les urines et environ 44 à 58% dans les fèces.
• -Chez l’homme, la demi-vie d’élimination plasmatique apparente est d’environ 4 heures. Après administration orale, le timolol est fortement métabolisé dans le foie et les métabolites sont éliminés dans les urines, 20 % de la dose étant éliminés sous forme de timolol inchangé.
• +Chez l’homme, la demi-vie d’élimination plasmatique apparente est d’environ 4 heures. Après administration orale, le timolol est fortement métabolisé dans le foie et les métabolites sont éliminés dans les urines, 20% de la dose étant éliminés sous forme de timolol inchangé.
• -Une augmentation des contractions du tissu utérin chez la femelle rat et chez la femelle lapin a été observée in vitro à des concentrations d’acide de tafluprost représentant 4 à 40 fois respectivement la concentration plasmatique maximale chez l’homme. L’activité utérotonique du tafluprost n’a pas été testée sur des préparations d’utérus humain.
• -Des études de toxicité sur la reproduction après administration intraveineuse ont été effectuées chez le rat et chez le lapin. Chez le rat, aucun effet délétère sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été observé à une exposition systémique représentant plus de 12 000 fois l’exposition clinique maximale en se fondant sur la Cmax ou plus de 2 200 fois l’exposition clinique maximale en se fondant sur l’ASC.
• -Dans les études conventionnelles de développement embryonnaire et fœtal, le tafluprost a induit une diminution du poids des fœtus et une augmentation des pertes postimplantatoires. Le tafluprost a augmenté l’incidence d’anomalies du squelette chez le rat, ainsi que l’incidence de malformations du crâne, du cerveau et de la colonne vertébrale chez le lapin. Dans l’étude chez le lapin, les concentrations plasmatiques du tafluprost et de ses métabolites étaient inférieures au seuil de quantification.
• +Une augmentation des contractions du tissu utérin chez le femelle rat et chez la femelle lapin a été observée in vitro à des concentrations d’acide de tafluprost représentant 4 à 40 fois respectivement la concentration plasmatique maximale chez l’homme. L’activité utérotonique du tafluprost n’a pas été testée sur des préparations d’utérus humain.
• +Des études de toxicité sur la reproduction après administration intraveineuse ont été effectuées chez le rat et chez le lapin. Chez le rat, aucun effet délétère sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce n’a été observé à une exposition systémique représentant plus de 12000 fois l’exposition clinique maximale en se fondant sur la Cmax ou plus de 2200 fois l’exposition clinique maximale en se fondant sur l’ASC.
• +Dans les études conventionnelles de développement embryonnaire et fœtal, le tafluprost a induit une diminution du poids des fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires. Le tafluprost a augmenté l’incidence d’anomalies du squelette chez le rat, ainsi que l’incidence de malformations du crâne, du cerveau et de la colonne vertébrale chez le lapin. Dans l’étude chez le lapin, les concentrations plasmatiques du tafluprost et de ses métabolites étaient inférieures au seuil de quantification.
• -Les études menées avec du tafluprost radiomarqué chez le rat ont montré qu’environ 0,1 % de dose administrée localement dans l’œil passe dans le lait. La demi-vie plasmatique du métabolite actif (acide de tafluprost) étant très courte (substance indétectable après 30 minutes chez l’homme), la majeure partie de la radioactivité correspondait probablement à des métabolites ayant peu ou pas d’activité pharmacologique. Compte tenu du métabolisme du tafluprost et des prostaglandines naturelles, la biodisponibilité orale est probablement très faible.
• +Les études menées avec du tafluprost radiomarqué chez le rat ont montré qu’environ 0,1% de dose administrée localement dans l’œil passe dans le lait. La demi-vie plasmatique du métabolite actif (acide de tafluprost) étant très courte (substance indétectable après 30 minutes chez l’homme), la majeure partie de la radioactivité correspondait probablement à des métabolites ayant peu ou pas d’activité pharmacologique. Compte tenu du métabolisme du tafluprost et des prostaglandines naturelles, la biodisponibilité orale est probablement très faible.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• -Après première ouverture du sachet en aluminium : 28 jours.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Après première ouverture du sachet en aluminium: 28 jours.
• -Après l’ouverture du sachet en aluminium :
• +Après l’ouverture du sachet en aluminium:
• -Juin 2016
• +Août 2017