• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 4 mg bzw. 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).
• -Kisplyx 4 mg: gelblich-rote Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 4 mg».
• -Kisplyx 10 mg: gelblich-rote/gelbe Kapsel beschriftet mit «Є» und «LENV 10 mg».
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kisplyx ist indiziert in Kombination mit Everolimus zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) nach einer vorhergehenden, gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Behandlung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Kisplyx sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt, initiiert und überwacht werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosis für Kisplyx beträgt einmal täglich 18 mg (eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg) kombiniert mit 5 mg Everolimus. Die Tagesdosis von Kisplyx und allenfalls von Everolimus ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen.
• -Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen besteht.
• -Ãœbelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhoe sollte vor einer vorübergehenden Absetzung oder Dosisreduktion von Lenvatinib optimal medizinisch behandelt werden. Gastrointestinale Toxizitäten müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktionsstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierungsanpassungen
• -Unerwünschte Wirkungen können eine Therapieunterbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Kombinationstherapie erforderlich machen.
• -Leichte oder mittelschwere unerwünschte Wirkungen (Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz optimaler Behandlung nicht erträglich. Schwere (Grad 3) oder unerträgliche unerwünschte Wirkungen erfordern eine Unterbrechung der Behandlung mit Kisplyx bis zur Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Arzneimittelwirkung. Bei Toxizitäten, die vermutliche im Zusammenhang mit Lenvatinib stehen, sollte die Behandlung nach Rückbildung oder Besserung der unerwünschten Wirkung mit einer reduzierten Dosis gemäss den Empfehlungen in folgender Tabelle fortgesetzt werden. Bei Toxizitäten, die vermutlich im Zusammenhang mit Everolimus stehen, sollte Everolimus unterbrochen oder nur jeden zweiten Tag verabreicht werden (siehe Fachinformation von Everolimus). Im Falle von vermuteten Toxizitäten von Lenvatinib und Everolimus sollte die Dosis von Lenvatinib vor der von Everolimus reduziert werden.
• -Die Behandlung sollte beim Auftreten von lebensbedrohlichen Toxizitäten (Grad 4) mit Ausnahme von abweichenden Laborwerten, welche nicht als lebensbedrohlich eingestuft werden und als schwere unerwünschte Wirkungen (Grad 3) behandelt werden, abgesetzt werden. Die Behandlung soll beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms und bei arteriellen throboembolischen Reaktionen abgesetzt werden.
• -Anpassungen der Kisplyx-Tagesdosis*:
• -Dosierungsstufe Tagesdosis Anzahl der Kapseln
• -Empfohlene Tagesdosis 18 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg plus zwei Kapseln zu 4 mg
• -Erste Dosisreduktion 14 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg plus eine Kapsel zu 4 mg
• -Zweite Dosisreduktion 10 mg einmal täglich Eine Kapsel zu 10 mg
• -Dritte Dosisreduktion 8 mg einmal täglich Zwei Kapseln zu 4 mg
• +Composition
• +Principe actif: Lenvatinibum ut Lenvatinibi Mesilas.
• +Excipients: Excipiens pro capsula.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Capsules à 4 mg et 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).
• +Kisplyx 4 mg: capsule rouge-jaunâtre marquée «Є» et «LENV 4 mg».
• +Kisplyx 10 mg: capsule rouge-jaunâtre/jaune marquée «Є» et «LENV 10 mg».
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kisplyx est indiqué en association avec l'évérolimus dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales (CCR) avancé ayant reçu un traitement antérieur contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Kisplyx doit être instauré et supervisé par un médecin qualifié, ayant l'expérience de l'administration des agents anticancéreux.
• +Posologie recommandée
• +La dose recommandée de Kisplyx est de 18 mg une fois par jour (une capsule de 10 mg plus deux capsules de 4 mg) associée à 5 mg d'évérolimus. La dose quotidienne de Kisplyx, et éventuellement celle de l'évérolimus, doit être ajustée selon les besoins, en fonction de la tolérance.
• +Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique existe pour le patient.
• +Une prise en charge médicale optimale des nausées, des vomissements et/ou de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement ou réduction de la dose du lenvatinib. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée activement afin de réduire le risque de développement d'une atteinte ou d'une insuffisance rénale (voir «Mise en garde et précautions»).
• +Adaptations posologiques
• +Des effets indésirables peuvent nécessiter une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt de Kisplyx. Les effets indésirables légers ou modérés (de grade 1 ou 2) ne requièrent en général aucune interruption du traitement par Kisplyx, à moins qu'ils soient intolérables pour le patient malgré un traitement optimal. Les effets indésirables graves (grade 3) ou insupportables imposent une interruption de l'administration de Kisplyx, jusqu'à leur résolution ou leur amélioration. En cas de toxicité vraisemblablement imputable au lenvatinib, le traitement doit être poursuivi après résolution ou amélioration des effets indésirables, à une posologie réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau suivant. En cas de toxicité vraisemblablement imputable à l'évérolimus, l'administration de ce dernier doit être interrompue ou réduite à une administration un jour sur deux (voir l'information professionnelle de l'évérolimus). En cas de toxicité supposée du lenvatinib et de l'évérolimus, la dose de lenvatinib doit être réduite avant celle de l'évérolimus.
• +En cas de toxicité menaçant le pronostic vital (grade 4) à l'exception d'anomalies des paramètres biologiques jugées comme n'engageant pas le pronostic vital qui dans ce cas doivent être traités comme des effets indésirables sévères (grade 3), le traitement doit être interrompu. Le traitement doit être également arrêté en cas de survenue d'un syndrome néphrotique et d'événement thromboembolique artériel.
• +Modifications de la dose quotidienne de Kisplyx*:
• +Palier de dose Dose quotidienne Nombre de capsules
• +Dose quotidienne recommandée 18 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg plus deux capsules de 4 mg
• +Première réduction posologique 14 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg plus une capsule de 4 mg
• +Deuxième réduction posologique 10 mg une fois par jour Une capsule de 10 mg
• +Troisième réduction posologique 8 mg une fois par jour Deux capsules de 4 mg
• -* es liegen nur begrenzte Daten für Dosen unter 8 mg vor.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Für die meisten speziellen Populationen wurden keine Daten mit der Kombinationstherapie erhoben. Die folgenden Informationen stammen aus der klinischen Erfahrung mit Lenvatinib als Monotherapie bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom (siehe auch Fachinformation von Lenvima®).
• -Patienten mit Hypertonie
• -Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Kisplyx gut eingestellt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der empfohlenen Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx in Kombination mit der Dosis wie für Everolimus empfohlen (siehe Fachinformation Everolimus). Weitere Dosisanpassungen können nach individueller Verträglichkeit notwendig sein. Die Kombination soll bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Kisplyx und 5 mg Everolimus einmal täglich. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Kisplyx bei diesen Patienten nicht empfohlen wird.
• -Ältere Patienten
• -Es sind keine Anpassungen der Anfangsdosis erforderlich. Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Kisplyx sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisplyx bei Kindern und Jugendlichen ist nicht belegt.
• -Art der Anwendung
• -Kisplyx sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Kapseln sind unzerkaut mit Wasser einzunehmen.
• -Alternativ können die Kisplyx-Kapseln (nicht geöffnet, nicht zerkleinert oder zerdrückt) mit einem Esslöffel Wasser oder klaren Apfelsaft in ein kleines Glasfläschen oder eine -spritze mit Verschlusskappe gegeben werden, um eine Suspension herzustellen. Lassen Sie die Kapseln für mindestens 10 Minuten in der Flüssigkeit. Schütteln Sie mindestens 3 Minuten um die Kapseln aufzulösen und verabreichen Sie die Mischung. Anschliessend geben Sie nochmals einen Esslöffel Wasser oder klaren Apfelsaft in den Behälter, schütteln mindesten 10 Mal und verabreichen die zusätzliche Flüssigkeit.
• -Wenn ein Patient eine Dosis vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese ausgelassen werden. Die nächste Dosis sollte dann wie geplant eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hypertonie
• -Hypertonie ist eine bekannte Nebenwirkung von Lenvatinib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der RCC-Studie trat diese im Mittel nach 4,9 Wochen auf. Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um ein vorübergehendes Absetzen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib zu vermeiden. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib sowie in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen kontrolliert werden, dann sollte die Kontrolle für die Dauer der Behandlung monatlich erfolgen. Sobald bei einem Patienten Blutdruckwerte von ≥140 mmHg systolisch oder ≥90 mmHg diastolisch auftreten, sollte antihypertensiv behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Empfohlene Hypertonie-Behandlung:
• -Blutdruck (BD) Empfohlene Massnahme
• -Systolischer BD ≥140 bis <160 mm Hg oder diastolischer BD ≥90 bis <100 mm Hg Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt ODER Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe eines zusätzlichen antihypertensiven Medikamentes
• -Systolischer BD ≥160 mm Hg oder diastolischer BD ≥100 mm Hg trotz optimaler antihypertensiver Therapie 1.Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib 2.Wenn der systolische BD ≤150 mmHg, der diastolische BD ≤95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «spezielle Dosierungsanweisungen»)
• -Lebensbedrohliche Folgen (maligne Hypertonie, neurologische Defizite oder hypertensive Krise) Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchführen.
• +* Les données disponibles concernant les doses inférieures à 8 mg sont limitées.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Il n'existe pas de données concernant l'association pour la plupart des populations particulières. Les informations ci-après sont issues de l'expérience clinique du lenvatinib en monothérapie chez les patients présentant un cancer thyroïdien différencié (CTD; voir Information professionnelle de Lenvima®).
• +Patients hypertendus
• +La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée régulièrement durant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients avec insuffisance hépatique
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée de Kisplyx est de 10 mg une fois par jour, en association avec la dose d'évérolimus recommandée (voir Information professionnelle de l'évérolimus). D'autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'association ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque.
• +Patients avec insuffisance rénale
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients avec insuffisance rénale grave, la dose initiale recommandée est de 10 mg de Kisplyx et 5 mg d'évérolimus une fois par jour. Il n'a pas été mené d'études chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale; par conséquent l'utilisation du lenvatinib chez ces patients n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire. Les données sont limitées chez les sujets de plus de 75 ans. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence, ceux-ci ayant montré une tolérance plus faible.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du lenvatinib chez les enfants et les adolescents n'ont pas encore été établies.
• +Mode d'administration
• +Kisplyx doivent être pris à peu près à la même heure chaque jour, indépendamment des repas (voir «Pharmacocinétique»). Avaler les capsules entières sans les mâcher, avec un verre d'eau.
• +La capsule de Kisplyx (sans l'ouvrir, la briser ou l'écraser) peut également être mélangée à une cuillère à soupe d'eau ou de jus de pomme dans un petit flacon en verre ou une seringue dotée d'un bouchon, afin d'obtenir une suspension. Laissez les capsules pendant au moins 10 minutes dans le liquide. Agitez pendant au moins trois 3 minutes pour dissoudre les capsules et administrez le mélange. Ajoutez ensuite à nouveau la même quantité d'eau ou de jus de pomme dans le récipient, agitez au moins 10 fois et administrez le liquide restant.
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, sauf si l'oubli date de moins de 12 heures; le patient doit prendre la dose prescrite suivante comme prévu.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Grossesse et allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Hypertension
• +L'hypertension est un effet indésirable connu du lenvatinib (voir section «Effets indésirables»). Dans l'étude RCC, une hypertension est survenue en moyenne après 4,9 semaines. La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l'hypertension efficace de l'hypertension sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d'interruptions du traitement. La pression artérielle devra être contrôlée une semaine après l'instauration du traitement par lenvatinib et toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois, puis une fois par mois pendant la durée du traitement. Dès qu'un patient présente une pression artérielle systolique de ≥140 mm Hg ou diastolique de ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur devra être instauré (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Traitement anti-hypertensif recommandé:
• +Valeur de pression artérielle (PA) Mesure recommandée
• +PA systolique ≥140 à <160 mm Hg ou PA diastolique ≥90 à <100 mm Hg Poursuivre le traitement par le lenvatinib et instaurer un traitement antihypertenseur, si cela n’est pas déjà fait OU Poursuivre le traitement par le lenvatinib et augmenter la dose du traitement antihypertenseur actuel ou administrer un médicament antihypertenseur supplémentaire
• +PA systolique ≥160 mm Hg ou PA diastolique ≥100 mm Hg malgré un traitement antihypertenseur optimal 1.Interrompre temporairement le traitement par le lenvatinib 2.Si la PA systolique est ≤150 mmHg, la PA diastolique est ≤95 mmHg et que le patient a reçu pendant au moins 48 heures une dose constante d’un traitement antihypertenseur, le traitement par le lenvatinib peut être poursuivi à une dose réduite (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»)
• +Conséquences menaçant le pronostic vital (HTA maligne, déficit neurologique ou crise hypertensive) Une prise en charge urgente est indiquée. Arrêter le lenvatinib et administrer un traitement médical adapté.
• -Proteinurie
• -Proteinurie wurde schon früh im Behandlungsverlauf berichtet. Der Urin sollte regelmässig auf Proteinurie kontrolliert werden. Wenn beim Teststreifen eine Proteinurie von ≥2+ festgestellt wird, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms ist Kisplyx abzusetzen.
• -Nierenversagen und -insuffizienz
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen berichtet. Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen ermittelt. Gastrointestinale Nebenwirkungen müssen aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Herzinsuffizienz
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet. Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von PRES/RPLS berichtet (<1%). PRES/RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES/RPLS wird durch Magnetresonanztomographie gestellt. Es sollten geeignete Massnahmen zur Blutdruckeinstellung getroffen werden. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen eines PRES/RPLS ist eine Unterbrechung der Behandlung bis zum völligen Abklingen der Erkrankung erforderlich. Je nach Schweregrad der persistierenden neurologischen Symptome ist eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.
• -Hepatotoxizität
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin im Blut berichtet. Leberversagen und akute Hepatitis (<1%) wurden gemeldet. Die Fälle von Leberversagen wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen beobachtet. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung, anschliessend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann monatlich während der Behandlung kontrolliert werden. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hämorrhagien
• -Fälle von lebensbedrohlichen intrakranialen Tumorblutungen wurden bei Patienten mit Gehirnmetastasen beobachtet, die Lenvatinib erhielten. Die Unterbrechung, eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Kisplyx ist möglicherweise erforderlich.
• -Arterielle Thromboembolien
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien berichtet. Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Bei diesen Patienten sollte Lenvatinib mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Behandlungsentscheid sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen.
• -Auftreten einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel
• -Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über gastrointestinale Perforationen oder Fisteln berichtet. In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforationen oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie eine vorhergehende Operation oder Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Verlängerung der QT-Zeit
• -Ãœber eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz, Bradyarrhythmien und Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z.B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmässig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung. Anomalitäten der Elektrolyte sollten monitoriert und vor Therapiebeginn sowie im Therapieverlauf korrigiert werden.
• -Schilddrüsendysfunktion und Störung der Suppression von Thyroidea-stimulierendem Hormon (TSH)
• -Lenvatinib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. Die Schilddrüsenfunktion sollte vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Lenvatinib anhand von T3, T4 und TSH kontrolliert werden. Eine Schilddrüsenunterfunktion sollte entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden, um Euthyreose zu erhalten.
• -Körpergewicht unter 60 kg
• -Patienten mit geringem Körpergewicht (<60 kg) hatten eine höhere Inzidenz für Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie, Stomatitis und andere Infektionen.
• -Ethnische Herkunft
• -Bei asiatischen Patienten war die Inzidenz von peripheren Ödemen, Hypertonie, Müdigkeit, PPE, Proteinurie, Thrombozytopenie und erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut grösser als bei Kaukasiern.
• -Ältere Patienten
• -Für Patienten über 75 Jahre liegen nur wenige Daten vor. Lenvatinib sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, da sie eine geringere Verträglichkeit gezeigt haben.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva verringert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten daher eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.
• -Interaktionen
• -Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib
• -Substrate von CYP3A, P-gp und BCRP
• -Eine Dosisanpassung von Lenvatinib ist bei gleichzeitiger Gabe von Präparaten, die CYP3A und P-Glycoprotein (P-gp) hemmen oder stimulieren oder das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) hemmen, nicht erforderlich.
• -Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens verändern
• -In einer pharmakokinetischen Analyse einer Patientengruppe, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielt, hatten Wirkstoffe, die den pH-Wert des Magens anheben (H2-Blocker, Protonenpumpenhemmer, Antazida) keine signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Lenvatinib.
• -Andere Chemotherapeutika
• -Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser drei Substanzen.
• -Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel
• -Substrate von Cytochrom P450 oder UGT
• -Lenvatinib ist weder ein starker Inhibitor noch ein Induktor von Cytochrom P450 oder Uridin-5'-Diphosphat-Glycosyltransferase (UGT).
• -Substrate von OAT, OCT, OATP, BSEP und Aldehydoxidase
• -Lenvatinib hatte hemmende Wirkungen auf den Organischen Anionen-Transporter (OAT)1, OAT3, den Organischen Kationen-Transporter (OCT)1, OCT2, das Organische Anionen-Transport-Polypeptid (OATP)1B1 und die Gallensalzexportpumpe (BSEP).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Verwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Experimentelle Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Kisplyx nicht verabreicht werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Kisplyx erhalten, sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der gesamten Dauer und mindestens einem Monat nach Ende der Behandlung eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib in die Muttermilch gelangt. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht auszuschliessen ist, ist Kisplyx während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Lenvatinib hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aufgrund von Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basieren auf den Daten von 62 Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei RCC-Patienten ermöglichen. Die in diesem Abschnitt aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus den Studien von 62 RCC-Patienten und 458 Patienten mit Schilddrüsenkarzinom (DTC) (siehe auch Fachinformation von Lenvima).
• -Die am häufigsten in den RCC- und DTC-Studien berichteten Nebenwirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Diarrhoe, Hypertonie, Fatigue, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Erbrechen, Ãœbelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Kopfschmerzen, Dysphonie, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE), periphere Ödeme und Hypercholesterinämie. Hypertonie und Proteinurie traten tendenziell früh in der Behandlung mit Lenvatinib auf.
• -Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörung (11,3%), arterieller Thromboembolie (3,9%)*, Herzversagen (1,6%), zerebrale Blutungen (1,6%), intrakranielle Tumorblutung (0,7%)*, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom [PRES]/reversibles posteriores Leukoencephalopathiesyndrom [RPLS] (0,2%)* und Nierenversagen (0,2%)*. [*: Häufigkeit aus der DTC-Population].
• -In der RCC Studienpopulation führten unerwünschte Wirkungen bei 67,7% der Patienten zu Dosisreduktionen und 29,0% der Patienten brachen die Behandlung ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥5%), die in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduktionen führten, waren Diarrhoe (21,0%), Thrombozytpenie (6,5%) und Erbrechen (6,5%).
• -In den DTC- und RCC-Studien wurden ähnliche unerwünschte Wirkungen beobachtet. Unerwünschte Wirkungen, die in der Kombinationstherapie häufiger auftraten als in der Monotherapie mit Lenvatinib sind Hypothyreoidismus (inkl. erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon), Hypercholesterinämie und schwere Durchfälle.
• -Unerwünschte Wirkungen in den DTC und RCC-Studien:
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig: (≥1/10), Häufig: (≥1/100, <1/10), Gelegentlich: (≥1/1'000, <1/100).
• -Systemorganklasse Häufigkeit unerwünschte Wirkung
• -Infektionen sehr häufig Harnwegsinfekt (10,5%)
• - gelegentlich Perinealabszess
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems sehr häufig Thrombozytopeniea (14. 5%)
• - häufig Lymphopeniea
• - gelegentlich Milzinfarkt
• -Endokrine Erkrankungen sehr häufig Hypothyreose* (24,2%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut* (11,3%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen sehr häufig verminderter Appetit (53,7%)‡, Gewichtsverlust (52,6%)‡, Hypercholesterinämie*,b (35,5%), Hypokalzämie (12,9%), Dehydrierung (12,9%), Hypokaliämie (10.0%),
• - häufig Hypomagnesiämieb
• -Psychiatrische Störungen sehr häufig Schlaflosigkeit (16,1%)
• -Störungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen (35,8%), Dysgeusie (16,8%), Schwindel (16,2%)
• - häufig Zerebrovaskulärer Insult
• - gelegentlich posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Monoparese, transitorische ischämische Attacke
• -Funktionsstörungen des Herzens häufig Myokardinfarkt**,c, Herzinsuffizienz, Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion
• -Funktionsstörungen der Gefässe sehr häufig Hypertoniee (70,1%)‡, Blutungen**,d (40,4%), Hypotonie (11,1%)
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen sehr häufig Dysphonie (35,6%) Husten (37,1%)
• - häufig Lungenembolie**
• -Gastrointestinale Störungen sehr häufig Diarrhoe (80,6%), Erbrechen (48,4%), Ãœbelkeit (45,2%), orale Entzündungeng (43,5%), abdominale Schmerzenf (37,1%), Obstipation (25,6%), Schmerzen im Mundbereichh (24,5%), Mundtrockenheit (16,6%), Dyspepsie (16,1%)
• - häufig Analfistel, Flatulenz
• -Störungen der Leber und Galle häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hypalbuminämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasek, erhöhtes Bilirubin im Blut
• - gelegentlich Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitisi
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes sehr häufig Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (34,1%)‡, Rash (22,6%), Alopezie (13,3%)
• - häufig Hyperkeratose
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen sehr häufig Arthralgie (30,8%), Rückenschmerzen (24,2%), Myalgie (19,7%), Schmerzen in Extremitäten (18,1%), Muskel- und Knochenschmerzen (17,5%)
• -Störungen der Nieren und Harnwege sehr häufig Proteinurie (38,9%)‡
• - häufig Nierenversagen**,j, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut
• -Allgemeine Störungen sehr häufig Müdigkeit (59,7%), periphere Ödeme (33,9%), Asthenie (25,1%),
• - häufig Unwohlsein
• +Protéinurie
• +Une protéinurie a été rapportée déjà en début de traitement. L'urine doit être contrôlé régulièrement pour déterminer une protéinurie. En cas de protéinurie ≥2+ constatée par une bandelette de test urinaire, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par Kysplyx doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.
• +Insuffisance rénale et défaillance rénale
• +Une insuffisance rénale et une défaillance rénale ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou une hypovolémie dues à la toxicité gastro-intestinale. Les effets indésirables gastro-intestinaux doivent être traités activement afin de réduire le risque de développement d'une défaillance ou d'une insuffisance rénale. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Insuffisance cardiaque
• +Des cas d'insuffisance cardiaque et de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque, car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
• +Des cas de SEPR/SLPR ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (<1%). Le SEPR/SLPR est une affection neurologique qui peut s'accompagner de céphalées, convulsions, léthargie, confusion, altération de l'état mental, cécité ou d'autres troubles visuels ou neurologiques. Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic d'un SEPR/SLPR est établi par imagerie par résonance magnétique. Des mesures appropriées doivent être prises pour équilibrer la pression artérielle. Chez les patients présentant des symptômes ou signes d'un SEPR/SLPR, une interruption du traitement est nécessaire jusqu'à totale disparition de la maladie. En fonction de la gravité des symptômes neurologiques persistants, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement est nécessaire.
• +Hépatotoxicité
• +Les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite aiguë (<1%) ont été rapportés. Les cas d'insuffisance hépatique ont été observés chez des patients présentant des métastases hépatiques en progression. Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de traitement et une fois par mois ensuite. En
• +cas d'hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hémorragies
• +Des cas d'hémorragies intracrâniennes d'issue fatale ont été rapportés chez certains chez des patients traités par le lenvatinib qui présentant des métastases cérébrales. Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement avec Kisplyx peut être nécessaire.
• +Thromboembolies artérielles
• +Des cas de thromboembolie artérielle (accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib. Le lenvatinib n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d'événement thromboembolique artériel au cours des six mois précédents. Chez ces patients, le lenvatinib doit être utilisé avec prudence. La décision de traitement doit être prise sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.
• +Survenue d'une perforation gastro-intestinale ou d'une fistule
• +Des perforations ou fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par le lenvatinib. Dans la majorité des cas, les perforations et fistules gastro-intestinales sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une chirurgie ou une radiothérapie antérieure. En cas de perforation ou fistule gastro-intestinale, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Un allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients traités par le lenvatinib que chez ceux recevant le placebo. Chez les patients présentant un syndrome congénital de QT long, une insuffisance du myocarde, des bradyarythmies et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (par exemple, antiarythmiques de la classe Ia et III), une surveillance périodique par ECG doit être réalisée. Les anomalies du bilan électrolytique comme hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. Les anomalies électrolytiques doivent être surveillées et corrigées avant l'instauration du traitement et pendant celui-ci.
• +Dysfonctionnement thyroïdien et troubles de la suppression de la thyréostimuline (TSH)
• +Le lenvatinib compromet la suppression thyroïdienne exogène. La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le lenvatinib et régulièrement pendant le traitement en vérifiant les taux de T3, T4 et TSH. L'hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique médicale habituelle afin de maintenir l'euthyroïdie.
• +Poids inférieur à 60 kg
• +Une incidence plus élevée d'EPP, de protéinurie, de stomatite et d'autres infections a été observée chez les patients de faible poids (<60 kg).
• +Origine ethnique
• +L'incidence d'Å“dème périphérique, d'hypertension, de fatigue, d'EPP, de protéinurie, de thrombopénie et d'augmentation du taux sanguin de TSH était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients caucasiens.
• +Patients âgés
• +Seules des données limitées sont disponibles pour les patients de plus de 75 ans. Le lenvatinib doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients, car ils ont montré une tolérance plus faible.
• +Contraceptifs oraux
• +On ne sait actuellement pas si le lenvatinib réduit l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes en âge de procréer doivent donc utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
• +Interactions
• +Effet d'autres médicaments sur le lenvatinib
• +Substrats du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP
• +Aucune adaptation de la dose de lenvatinib n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A et de la glycoprotéine P (P-gp) ou d'inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• +Agents modifiant le pH gastrique
• +Dans une analyse pharmacocinétique d'un groupe de patients recevant le lenvatinib à des doses allant jusqu'à 24 mg une fois par jour, les agents qui augmentent le pH gastrique (antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons, antiacides) n'ont pas eu d'effet significatif sur l'exposition au lenvatinib.
• +Autres agents de chimiothérapie
• +L'administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de ces trois substances.
• +Effet du lenvatinib sur d'autres médicaments
• +Substrats du cytochrome P450 ou de l'UGT
• +Le lenvatinib n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur puissant du cytochrome P450 ou de l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT).
• +Substrats des protéines OAT, OCT, OATP, BSEP et de l'aldéhyde oxydase
• +Le lenvatinib a eu des effets inhibiteurs sur les transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, sur les transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, sur le polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1) et sur la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP).
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales ont montré une toxicité pour la reproduction chez l'animal (voir «Données précliniques»). Dans ces conditions, Kisplyx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisplyx doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser une méthode de contraception supplémentaire, non hormonale.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données concernant le passage du lenvatinib dans le lait maternel humain. Chez les rats, le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons n'étant pas exclu, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le lenvatinib a une légère implication sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, étant donné qu'il peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et vertiges. Chez les patients présentant ces symptômes, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité du lenvatinib en association avec l'évérolimus est basé sur les données de 62 patients, permettant seulement la caractérisation des effets indésirables fréquents chez les patients atteints de RCC. Les effets indésirables présentés dans cette section sont basés sur les données de sécurité combinées de 62 patients atteints de RCC et de 458 patients atteints d'un cancer de la thyroïde (DTC) (voir également l'information professionnelle de Lenvima).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études sur les RCC et DTC (survenant chez ≥30% des patients) étaient: diarrhée, hypertension, fatigue, perte d'appétit, perte de poids, vomissements, nausées, protéinurie, stomatite, céphalées, dysphonie, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), Å“dème périphérique et hypercholestérolémie. L'hypertension et la protéinurie ont eu tendance à se manifester à une période précoce du traitement par le lenvatinib.
• +Les principaux effets indésirables graves étaient: insuffisance rénale et troubles de la fonction rénale (11,3%), thromboembolie artérielle (3,9%)*, défaillance cardiaque (1,6%), hémorragies cérébrales (1,6%), hémorragie tumorale intracrânienne (0,7%)*, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible [SEPR]/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible [SLPR] (0,2%)* et insuffisance rénale (0,2%)*. [*: fréquence dans la population de patients souffrant de DTC].
• +Dans la population de l'étude sur les RCC, des effets indésirables ont entraîné une réduction posologique chez 67,7% des patients et un arrêt du traitement chez 29,0% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) qui ont entraîné une réduction posologique dans le groupe traité par le lenvatinib plus évérolimus étaient: diarrhée (21,0%), thrombopénie (6,5%) et vomissements (6,5%).
• +Dans les études sur les DTC et RCC, des effets indésirables similaires ont été observés. Les effets indésirables qui sont survenus plus fréquemment avec le traitement en association par rapport au lenvatinib en monothérapie sont: hypothyroïdie (y compris augmentation du taux de thyréostimuline), hypercholestérolémie et diarrhées sévères.
• +Effets indésirables dans les études sur les DTC et RCC:
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: (≥1/10), fréquent: (≥1/100, <1/10), occasionnel: (≥1/1'000, <1/100).
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence effet indésirable
• +Infections et infestations très fréquent Infection urinaire (10,5%)
• + occasionnel Abcès périnéal
• +Affections hématologiques et du système lymphatique très fréquent Thrombopéniea (14. 5%)
• + fréquent Lymphopéniea
• + occasionnel Infarctus splénique
• +Affections endocriniennes très fréquent Hypothyroïdie* (24,2%), TSH sanguine augmentée* (11,3%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition très fréquent Diminution de l'appétit (53,7%)‡, perte de poids (52,6%)‡, hypercholestérolémie*,b (35,5%), hypocalcémie (12,9%), déshydratation (12,9%), hypokaliémie (10.0%)
• + fréquent Hypomagnésémieb
• +Affections psychiatriques très fréquent Insomnie (16,1%)
• +Affections du système nerveux très fréquent Céphalées (35,8%), dysgueusie (16,8%), vertiges (16,2%)
• + fréauent Accident vasculaire cérébral
• + occasionnel Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, monoparésie, accident ischémique transitoire
• +Affections cardiaques fréquent Infarctus du myocarde**,c, insuffisance cardiaque, intervalle QT prolongé à l'ECG, fraction d'éjection diminuée
• +Affections vasculaires très fréquent Hypertensione (70,1%)‡, hémorragies**,d (40,4%), hypotension (11,1%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales très fréquent Dysphonie (35,6%), toux (37,1%)
• + fréquent Embolie pulmonaire**
• +Affections gastro-intestinales très fréquent Diarrhée (80,6%), vomissements (48,4%), nausées (45,2%), inflammations buccalesg (43,5%), douleurs abdominales f (37,1%), constipation (25,6%), douleurs buccalesh (24,5%), sécheresse buccale (16,6%), dyspepsie (16,1%)
• + fréquent Fistule anale, flatulence
• +Affections hépatobiliaires fréquent Aspartate aminotransférase augmentée, hypoalbuminémie, alanine-aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, fonction hépatique anormale, gamma-glutamyltransférase augmentée, bilirubinémie augmentée
• + occasionnel Atteinte hépatocellulaire/hépatitei
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané très fréquent Érythrodysesthésie palmo-plantaire (34,1%)‡, rash (22,6%), alopécie (13,3%)
• + fréquent Hyperkératose
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques très fréquent Arthralgie (30,8%), dorsalgie (24,2%), myalgie (19,7%), douleurs des extrémités (18,1%), douleur musculosquelettique (17,5%)
• +Affections du rein et des voies urinaires très fréquent Protéinurie (38,9%)‡
• + fréquent Insuffisance rénale**,j, troubles de la fonction rénale, créatininémie augmentée, urée sanguine augmentée
• +Troubles généraux très fréquent Fatigue (59,7%), Å“dème périphérique (33,9%), asthénie (25,1%),
• + fréquent Malaise
• -*: Diesen Nebenwirkungen wurde aufgrund der Inzidenz unter Kombinationstherapie in der der RCC-Pivotstudie in die Häufigkeitskategorie eingeteilt, die höher waren als unter Monotherapie in der DTC-Pivotstudie.
• -**: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf.
• -‡: Häufigkeit der DTC-Patientenpopulation
• -Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:
• -a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und erniedrigte Thrombozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und verringerte Lymphozytenzahl.
• -b: Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und verringertes Magnesium im Blut. Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und erhöhtes Cholesterin im Blut.
• -c: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
• -d: Blutung umfasst Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Kontusion, Hämatochezie, Zahnfleischbluten, Petechien, pulmonale Blutung, rektale Blutung, Blut im Urin, Hämatom, vaginale Blutung, konjunktivale Blutung, hämorrhoidale Blutung, intrakranielle Tumorblutung, laryngeale Blutung, Ekchymose, verstärkte Hämatomneigung, Blutungen nach chirurgischen Eingriffen, Purpura, Hautblutung, Aneurysmaruptur, arterielle Blutung, Augenblutung, Magenblutung, hämorrhagische Gastroduodenitis, gastrointestinale Blutung, Hämatemese, Blutung, hämorrhagischen Schlaganfall, Meläna, Metrorrhagie, Nagelbettblutung, Hämothorax, postmenopausale Blutung, hämorrhagische Proktitis, Nierenhämatom, Milzblutung, Splitterblutung, Subarachnoidalblutung, tracheale Blutung, Tumorblutung.
• -e: Hypertonie umfasst Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhten diastolischen Blutdruck und erhöhten Blutdruck.
• -f: Gastrointestinale und abdominelle Schmerzen umfassen abdominelle Beschwerden, abdominelle Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.
• -g: Orale Entzündung umfasst aphthöse Stomatitis, Stomatitis, Glossitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündung.
• -h: Orale Schmerzen umfasst orale Schmerzen, Glossodynie sowie oropharyngeale Schmerzen.
• -i: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen arzneimittelinduzierte Leberschäden, hepatische Steatose und cholestatische Leberschäden.
• -j: Die Fälle von Niereninsuffizienz umfassen akute prärenale Insuffizienz, Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz und Nierentubulusnekrose.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen Ãœberdosierungsfälle von Lenvatinib mit einer 6- bis 10-fachen Einnahme der empfohlenen Tagesdosis vor. Diese Fälle gingen mit unerwünschten Wirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen, oder es traten keine unerwünschten Wirkungen auf.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot. Bei Verdacht auf eine Ãœberdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete supportive Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XE29
• -Wirkungsmechanismus
• -Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase(RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des Endothelwachstumsfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, wie beispielsweise die Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und die Rezeptoren PDGFRα, KIT und RET des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), hemmt. Die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zeigte eine stärkere Antiangiogenese und antitumorale Wirkung als jeder Wirkstoff allein, nachgewiesen durch eine Abnahme der Proliferation humaner Endothelzellen, der Gefässbildung und durch einen abgeschwächten VEGF-Signalweg in vitro sowie ein geringeres Tumorvolumen in Maus-Xenograft-Modellen für das humane Nierenzellkarzinom.
• -Pharmakodynamik
• -Elektrophysiologie des Herzens
• -Eine Einzeldosis von 32 mg Lenvatinib hat keine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit bewirkt. Dies ist das Ergebnis einer umfassenden QT-Studie mit gesunden Probanden. QT/QTc Intervall-Verlängerungen wurden häufiger bei Patienten unter Lenvatinib als unter Placebo beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Zur Bestimmung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lenvatinib, verabreicht alleine oder in Kombination mit Everolimus, wurde eine multizentrische randomisierte, unverblindete Studie an Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen oder metastasierendem RCC durchgeführt. Die Studie bestand aus einem Dosisfindungsteil der Phase Ib sowie einem Phase-II-Teil. In die Phase Ib Studie erhielten 11 Patienten die Kombinationstherapie aus 18 mg lenvatinib und 5 mg Erverolismus. In die Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem inoperablen, fortgeschrittenen oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC) eingeschlossen, die zuvor eine gezielte VEGF-Therapie erhalten hatten. Bei den Patienten mussten u.a. folgende Kriterien erfüllt sein: histologisch bestätigtes, überwiegend klarzelliges Nierenzellkarzinom, radiographischer Nachweis der Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), eine vorangegangene gezielte VEGF-Therapie sowie einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status (PS) von 0 oder 1.
• -Die Patienten wurden randomisiert und im Verhältnis 1:1:1 einem von 3 Behandlungsarmen zugewiesen: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus. Die Patienten wurden entsprechend der Hämoglobinkonzentration stratifiziert (≤13 g/dl vs. >13 g/dl für Männer und ≤11,5 g/dl vs. >11,5 g/dl für Frauen) und nach dem Serumkalzium korrigiert (≥10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Die mediane durchschnittliche Tagesdosis im Kombinationsarm betrug 13.6 mg Lenvatinib (75.4% der geplanten Dosis von 18 mg) und 4.7 mg Everolimus (93.7% der geplanten Dosis von 5 mg).
• -Primärer Wirksamkeitsparameter, basierend auf dem vom Prüfarzt beurteilten Tumoransprechen, war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) im Lenvatinib+Everolimus-Arm vs. Everolimus-Arm und im Lenvatinib-Arm vs. Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsparameter waren unter anderem das Gesamtüberleben (OS) sowie die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR).
• -Von den 153 randomisierten Patienten waren 73% männlich, das mediane Alter lag bei 61 Jahren, 37% waren älter als 65 Jahre, 7% waren älter als 75 Jahre und 97% waren Kaukasier. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor und 5% hatten eine inoperable fortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG PS von 0 (55%) oder 1 (45%) mit ähnlicher Verteilung in allen 3 Behandlungsarmen auf. Der MSKCC Score (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) m Kombinationsarm war bei 24% der Patienten günstig, bei 37% intermediär und bei 39% ungünstig; im Everolimus-Arm betrug der Anteil Patienten 24%, 38% bzw. 38%.
• -Die Tumorbeurteilung erfolgte gemäss RECIST 1.1. Im Vergleich zum Everolimus-Arm zeigte der Lenvatinib+Everolimus-Arm eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS. Das Gesamtüberleben war länger im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 25 Monate) im Vergleich zum Everolimus Arm (Median 15 Monate); dieser Trend bestand unverändert bis zum Stichtag für die OS-Analysen.
• -Die Wirkung der Kombination auf PFS und ORR wurde ausserdem durch einen retrospektiven, unabhängigen, verblindeten Review der radiologischen Scans bestätigt. Die Verbesserung des PFS im Lenvatinib+Everolimus-Arm (Median 12.8 versus 5.6 Monate) war statistisch signifikant und klinisch relevant (Hazard Ratio [HR] = 0,45, [95% CI: 0,26; 0,79], p = 0,003) im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für die ORR stimmten mit 35,5% im Lenvatinib+Everolimus-Arm mit denen der Prüfarztbeurteilung überein, wobei ein Patient eine komplette und 17 eine partielle Remission zeigten; im Everolimus-Arm zeigte kein Patient ein objektives Ansprechen auf die Behandlung.
• -Pharmakokinetik
• +*: Ces effets indésirables sont mentionnés dans la catégorie de fréquence selon l'incidence du traitement en combinaison dans l'étude pivot sur les RCC, les quels sont plus hauts que dans la monothérapie dans l'étude pivot sur les DTC.
• +**: Inclut les cas d'issue fatale.
• +‡: Fréquence de la population de patients souffrant de DTC
• +Les termes suivants ont été combinés:
• +a: Le terme thrombopénie inclut thrombopénie et plaquettes diminuées. Le terme lymphopénie inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
• +b: Le terme hypomagnésémie inclut hypomagnésémie et magnésémie diminuée. Le terme hypercholestérolémie inclut hypercholestérolémie et cholestérolémie augmentée
• +c: Le terme infarctus du myocarde inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.
• +d: Le terme hémorragie inclut: épistaxis, hémoptysie, hématurie, contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine, hématome, hémorragie vaginale, hémorragie conjonctivale, hémorragie hémorroïdale, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie laryngée, ecchymose, tendance ecchymotique, hémorragie postopératoire, purpura, hémorragie cutanée, rupture d'anévrisme, hémorragie artérielle, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastroduodénite hémorragique, hémorragies gastro-intestinales, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, méléna, métrorragies, saignement du lit de l'ongle, hémothorax, hémorragie post-ménopausique, rectite hémorragique, hématome du rein, hémorragie splénique, hémorragies linéaires sous-unguéales, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie trachéale et hémorragie tumorale.
• +e: Le terme hypertension inclut: hypertension, crise aiguë d'hypertension, pression artérielle diastolique augmentée et pression artérielle augmentée.
• +f: Le terme douleurs gastro-intestinales et abdominales inclut: gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.
• +g: Le terme inflammation buccale inclut: ulcère aphteux, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite.
• +h: Le terme douleur buccale inclut: douleur buccale, glossodynie et douleur oropharyngée.
• +i: Le terme lésions hépatocellulaires et hépatites inclut: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, stéatose hépatique et atteinte du foie cholestatique.
• +j: Le terme insuffisance rénale inclut: défaillance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
• +Surdosage
• +Des cas de surdosage de lenvatinib avec une prise correspondant à 6 et 10 fois la dose quotidienne recommandée ont été rapportés. Ils ont été associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib ou n'ont pas entraîné d'effets indésirables.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XE29
• +Mécanisme d'action
• +Le lenvatinib est un inhibiteur de plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d'autres RTK liés aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT et RET.
• +L'association du lenvatinib et de l'évérolimus a montré une activité anti-angiogénique et antitumorale accrue, mise en évidence par des diminutions de la prolifération des cellules endothéliales humaines, de la formation de tubules, de la signalisation du VEGF in vitro et du volume tumoral dans des modèles murins de xénogreffe de cancer rénal humain supérieures à celles observées avec chaque médicament administré seul.
• +Pharmacodynamique
• +Electrophysiologie cardiaque
• +Une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT/QTc. Ceci est le résultat d'une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains. Les allongements de l'intervalle QT/QTc ont été observés plus fréquemment chez les patients sous lenvatinib que sous placebo.
• +Efficacité clinique
• +Une étude multicentrique randomisée, en ouvert a été menée pour déterminer la tolérance et l'efficacité du lenvatinib, administré seul ou en association avec l'évérolimus, chez des patients présentant un RCC inopérable avancé ou métastatique. L'étude comportait une partie de phase Ib de recherche de dose et une partie de phase II. La partie de phase Ib a inclus 11 patients qui recevaient l'association de 18 mg de lenvatinib et de 5 mg d'évérolismus. La partie de phase II a inclus 153 patients présentant un cancer du rein (RCC) non opérable avancé ou métastatique après un traitement ciblé anti-VEGF. Les critères d'inclusion étaient entre autres: confirmation histologique d'un cancer du rein à cellules claires prédominantes, signes radiologiques d'une progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1), traitement ciblé anti-VEGF antérieur et score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des 3 bras de traitement: 18 mg de lenvatinib plus 5 mg d'évérolimus, 24 mg de lenvatinib ou 10 mg d'évérolimus. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux d'hémoglobine (≤13 g/dl vs >13 g/dl pour les hommes et ≤11,5 g/dl vs >11,5 g/dl pour les femmes) et de la calcémie corrigée (≥10 mg/dl vs <10 mg/dl). La médiane de la dose quotidienne moyenne dans le groupe de traitement en association était de 13,6 mg de lenvatinib (75,4% de la dose prévue de 18 mg) et de 4,7 mg d'évérolimus (93,7% de la dose prévue de 5 mg).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité basé sur la réponse tumorale déterminée par le médecin-investigateur, était la survie sans progression (PFS) dans le bras lenvatinib plus évérolimus par rapport au bras évérolimus et dans le bras lenvatinib vs bras évérolimus. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient entre autres, la survie globale (OS) et le taux de réponse objectif déterminé par le médecin-investigateur (ORR).
• +Sur les 153 patients randomisés, 73% étaient des hommes, l'âge médian était de 61 ans, 37% des patients avaient plus de 65 ans, 7% avaient plus de 75 ans et 97% étaient caucasiens. Des métastases étaient présentes chez 95% des patients et 5% présentaient un cancer avancé inopérable. Tous les patients avaient à l'inclusion un score ECOG de 0 (55%) ou de 1 (45%) avec une distribution comparable entre les 3 bras de traitement. Le score MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center Score) dans le bras de traitement en association était favorable chez 24% des patients, intermédiaire chez 37% des patients et défavorable chez 39% des patients; dans le bras évérolimus, les pourcentages de patients étaient respectivement de 24%, 38% et 38%.
• +L'évaluation tumorale était basée sur les critères RECIST 1.1.Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus, en comparaison avec le bras évérolimus, une amélioration statistiquement significative et cliniquement significative de la PFS. La survie globale a été plus longue dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 25 mois) que dans le bras évérolimus (médiane 15 mois); cette tendance est restée inchangée jusqu'à la date prévue pour les analyses OS.
• +L'effet du traitement par l'association sur la PFS et l'ORR a également été corroboré par une revue en aveugle indépendante rétrospective des clichés d'imagerie. Il a été observé dans le bras lenvatinib plus évérolimus (médiane 12,8 versus 5,6 mois) une amélioration statistiquement et cliniquement significative (hazard ratio [HR] = 0,45, [IC 95%: 0,26; 0,79], p = 0,003) par rapport au bras évérolimus. En termes de TRO, les résultats concordaient avec les évaluations du médecin-investigateur: 35,5% dans le bras lenvatinib plus évérolimus, avec une rémission complète et 17 rémissions partielles: aucun patient n'a présenté de réponse objective au traitement dans le bras évérolimus.
• +Pharmacocinétique
• -Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert (tmax 1 bis 4 Stunden). Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmass der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzentrationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Massenbilanz-Untersuchungen geben Hinweise darauf, dass diese 85% beträgt.
• -Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3.2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an. Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf.
• +Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement (tmaxde 1 à 4 heures). Les aliments n'ont pas d'effet sur l'ampleur de l'absorption mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des volontaires sains, les pics de concentration dans le plasma sont retardés de 2 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. Les études de bilan massique indiquent qu'elle est de l'ordre de 85%.
• +Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients présentant des tumeurs solides, l'exposition au lenvatinib (Cmax et ASC) a augmenté de façon directement dose-proportionnelle sur l'éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour. L'accumulation du lenvatinib à l'état d'équilibre est minime.
• -Das mediane Verteilungsvolumen im Steady State ist 43.2 L bis 121 L. Die Proteinbindung von Lenvatinib beträgt 98% bis 99% (Albumin, saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin). Das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib beträgt 0.6.
• -Metabolismus
• -Lenvatinib wird weitgehend verstoffwechselt. Als Hauptstoffwechselwege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorbenzylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschliessender weiterer Biotransformation identifiziert (z.B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschliessender Dimerisierung).
• +Le volume de distribution médian à l'état d'équilibre est compris entre 43.2 l et 121 l. La liaison du lenvatinib aux protéines est comprise entre 98% et 99% (albumine, alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et gammaglobulines).
• +Le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0.6.
• +Métabolisme
• +Le lenvatinib est fortement métabolisé. Les principales voies métaboliques identifiées chez l'homme sont une oxydation par l'aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorobenzyle) et des combinaisons de ces voies suivies d'autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d'une dimérisation).
• -Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 28 Stunden. Die Ausscheidung über die Fäces beträgt etwa zwei Drittel und ein Viertel werden mit dem Urin ausgeschieden. Der M2-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 5% der Dosis), gefolgt von Lenvatinib (ca. 2.5%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter (Child Pugh A), mässiger (Child Pugh B) bzw. schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) betrug die Exposition gegenüber Lenvatinib 119%, 107% bzw. 180% des Normalwerts.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Schätzwerte für die AUC0-inf,ungebunden betrugen für Patienten mit leichter (CrCL 60-89 mL/min), mittelschwerer (CrCL 30-59 mL/min) bzw. schwerer Niereninsuffizienz (CrCL <30 mL/min) 54%, 129% bzw. 184% im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.
• -Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Herkunft
• -Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Herkunft hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung.
• -Präklinische Daten
• -In den Toxizitätsstudien mit mehrfacher Gabe (bis zu 39 Wochen) hat Lenvatinib toxikologische Veränderungen in verschiedenen Organen und Geweben im Zusammenhang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen hervorgerufen. Hierzu zählten Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, Inzisorendysplasie (nur bei Ratten), gastrointestinale Veränderungen, Knochenveränderungen, Veränderungen der Nebennieren (in Ratten und Hunden) und arterielle Veränderungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken. Erhöhte Transaminase-Spiegel mit Anzeichen auf eine Hepatotoxizität wurden ebenfalls in Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.
• -Genotoxizität
• -Lenvatinib zeigte keine Genotoxizität. Lenvatinib war in vitro in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lenvatinib war nicht klastogen im in vitro Mauslymphomtest und im in vivo Mikronukleus-Test in Ratten (bei Dosen bis zu 2000 mg/kg).
• -Karzinogenität
• -Für Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• -Es wurden für Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beurteilung der Auswirkung auf die Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Tieren Veränderungen von Hoden und Ovarien bei einer Exposition vom 11 bis 15-fachen (Ratten) oder 0.6 bis 7-fachen (Affen) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase in allen Tierspezies reversibel.
• -Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.3 mg/kg (ungefähr die 0.14-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Ratten während der Organbildung der Föten dosisabhängig zu einer Reduktion des medianen fötalen Körpergewichts, zu einer Verzögerung der Ossifikation und zu einer dosisabhängigen Zunahme von externen, viszeralen und skelettalen Missbildungen beim Fötus. Bei Dosen von 1.0 mg/kg/Tag (ungefähr die 0.5-fache empfohlene Patientendosis bezogen auf die Körperoberfläche) kam es zu über 80% pränatalen Verlusten.
• -Die tägliche orale Gabe von Lenvatinibdosen über 0.03 mg/kg (ungefähr das 0.03-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) führte bei Kaninchen während der fötalen Organbildung zu äusseren und inneren Missbildungen. Bei einer Dosis von 0.03 mg/kg kam es zu vermehrten Aborten. Bei Dosen von 0.5 mg/kg/Tag (ungefähr das 0.5-fache von 24 mg bei Patienten bezogen auf die Körperoberfläche) kam es bei ungefähr einem Drittel der Kaninchen zu Aborten.
• -Nach Verabreichung von radioaktiv-markiertem Lenvatinib an laktierende Ratten war die Lenvatinib-bezogene Radioaktivität ungefähr 2-mal höher in der Milch im Vergleich zum mütterlichen Plasma.
• -Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien
• -Bei juvenilen Ratten, die nach dem 21. postnatalen Tag (entspricht ungefähr einem kindlichen Alter von 2 Jahren) über 8 Wochen Lenvatinib erhielten, kam es zu Wachstumsverzögerungen, zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung und zur Immaturität der sekundären Fortpflanzungsorgane bei Tagesdosen über 2 mg/kg (entspricht dem 1.2- bis 5-fachen der klinischen Exposition bezogen auf die AUC der empfohlenen Patientendosis). Die verringerte Länge des Femur und der Tibia persistierten über 4 Wochen. Im Allgemeinen war das toxikologische Profil von Lenvatinib bei juvenilen und adulten Ratten vergleichbar, jedoch traten Toxizitäten wie Zahnverletzungen bei allen Dosisstufen und Mortalitäten bei Tagesdosen von 10 mg/kg bei juvenilen Tieren zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung auf.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern im Originalblister aufzubewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlich geltenden Bestimmungen fachgerecht zu entsorgen.
• -Die Kapsel nicht öffnen. Pflegekräfte sollten den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt meiden.
• -Zulassungsnummer
• +La demi-vie terminale moyenne est d'environ 28 heures. L'élimination se monte à deux tiers dans les fèces et un quart dans les urines. Les analytes prédominants dans les excréta étaient le métabolite M2 (environ 5% de la dose), suivi du lenvatinib (environ 2,5%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), modérée (classe B de Child Pugh) ou sévère (classe C de Child Pugh), l'exposition au lenvatinib était respectivement de 119%, 107% et 180% de la valeur normale.
• +Insuffisance rénale
• +Les estimations de l'ASC0-inf, non lié chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (ClCr 60-89 ml/min), modérée (ClCr 30-59 ml/min) et sévère (ClCr <30 ml/min) étaient respectivement de 54%, 129% et 184% par rapport aux volontaires sains. Aucune étude n'a été conduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.
• +Age, sexe, poids, origine ethnique
• +L'âge, le sexe, le poids et l'origine ethnique n'ont pas eu d'effets significatifs sur la clairance du lenvatinib.
• +Données précliniques
• +Dans les études de toxicité à doses répétées (d'une durée allant jusqu'à 39 semaines), le lenvatinib a eu des effets toxiques sur différents organes et tissus, liés à ses effets pharmacologiques attendus et incluant: glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, dysplasie des incisives (chez le rat uniquement), anomalies gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des surrénales (chez le rat et le chien) et lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le chien et le singe cynomolgus. Une élévation des taux de transaminase avec des signes d'hépatotoxicité a été de même observée chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des effets toxiques a été observée à la fin d'une période de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces étudiées.
• +Génotoxicité
• +Le lenvatinib n'a pas été génotoxique. Dans un test de mutagénicité bactérien (test d'Ames), le lenvatinib n'était pas mutagène in vitro. Le lenvatinib n'était pas clastogène dans le test du lymphome de souris in vitro et dans le test des micronoyaux in vivo sur des rats (à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg).
• +Carcinogénicité
• +Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le lenvatinib.
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'animal pour évaluer l'effet du lenvatinib sur la fertilité. Cependant, des anomalies testiculaires et ovariennes ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez l'animal, à une exposition de 11 à 15 fois (rat) ou de 0.6 à 7 fois (singe) celle de l'exposition clinique attendue (sur la base de l'ASC) à la dose maximale recommandée chez l'homme. Ces résultats étaient réversibles à la fin d'une phase de récupération de 4 semaines chez toutes les espèces animales.
• +Chez des rates, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0.3 mg/kg (environ 0.14 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné une réduction dose-dépendante du poids fÅ“tal médian, un retard de l'ossification et une augmentation dose-dépendante des malformations externes, viscérales et squelettiques chez le fÅ“tus. A des doses de 1,0 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose recommandée chez les patients en fonction de la surface corporelle), les pertes prénatales étaient supérieures à 80%.
• +Chez des lapines, la prise orale quotidienne de doses de lenvatinib supérieures à 0,03 mg/kg (environ 0,03 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) pendant l'organogenèse a entraîné des malformations externes et internes. Une hausse des avortements s'est produite avec une dose de 0,03 mg/kg. Des doses de 0,5 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose de 24 mg chez les patients en fonction de la surface corporelle) ont entraîné des avortements chez environ un tiers des lapines.
• +Après l'administration de lenvatinib radiomarqué à des rates en lactation, la radioactivité liée au lenvatinib était environ deux fois plus élevée dans le lait que dans le plasma maternel.
• +Études de toxicité juvénile chez l'animal
• +Chez des rats juvéniles qui ont reçu du lenvatinib après le 21e jour postnatal (ce qui correspond environ à l'âge d'un enfant de deux ans) durant 8 semaines, des retards de croissance, un retard du développement physique et une immaturité des organes sexuels secondaires se sont produits à des doses quotidiennes supérieures à 2 mg/kg (correspondant à 1,2 à 5 fois l'exposition clinique en fonction de l'ASC de la dose recommandée pour les patients). Les longueurs réduites du fémur et du tibia ont persisté durant 4 semaines. Le profil toxicologique du lenvatinib était généralement comparable entre rats juvéniles et adultes, toutefois des toxicités telles que des lésions dentaires à tous les paliers de doses et des mortalités à des doses quotidiennes de 10 mg/kg sont apparues à une période plus précoce du traitement chez les animaux juvéniles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver le flacon à température ambiante (15-25 °C) dans son blister original, hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Ne pas ouvrir la capsule. Le personnel soignant doit éviter tout contact répété avec le contenu de la capsule.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Kisplyx 4 mg: 30 Kapseln [A]
• -Kisplyx 10 mg: 30 Kapseln [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Eisai Pharma AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -August 2017.
• +Présentation
• +Kisplyx 4 mg: 30 capsules [A]
• +Kisplyx 10 mg: 30 capsules [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Eisai Pharma SA, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2017.